opioidy, Lekarski, FARMAKOLOGIA, 3. semestr, 3sem

OPIOIDOWE LEKI P/BÓLOWE

Opiaty - naturalne leki p/bólowe otrzymywane z opium.

Opioidy - syntetyczne leki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych. Ich działanie morfinopodobne jest znoszone przez nalokson.

Narkotyki - pojęcie prawne (nie medyczne!) obejmuje zarówno opioidy, jak i inne substancje (amfetamina, LSD, marihuana, haszysz) prowadzące do uzależnienia psychicznego i fizycznego.

Endorfiny (endogenne morfiny) - są agonistami receptorów układów znoszących doznania bólowe, takich jak receptory opioidowe. Hamują uwalnianie mediatorów wyzwalających impulsy bólowe (np. glutaminian, substancja P), w wyniku tego zmniejszają ilość przewodzonych nocyceptywnych potencjałów czynnościowych. Endorfiny powstają w mózgu, przysadce mózgowej, nadnerczach z prekursorowych polipeptydów. Do endorfin należą:

β-endorfina (31 reszt aa)
dynorfina (17 lub 8 reszt aa)
Met- i Leu-enkefalina (5 reszt aa)

Receptory opioidowe występują w ośrodkowym układzie nerwowym i na obwodzie. Szczególnie duża liczba zlokalizowana jest w układzie limbicznym, wzgórzu, podwzgórzu i prążkowiu, a także w tworze siatkowatym pnia mózgu oraz istocie galaretowatej rdzenia kręgowego. Rodzaje:

δ (delta) = OP1, DOR
κ (kappa) = OP2, KOR
μ (mi) = OP3, MOR

Mechanizm działania receptorowego

zahamowanie cyklazy adenylowej sprzężonej z białkiem G (Gi/o)
presynaptyczne hamowanie uwalniania neuroprzekaźników → zmniejszenie prawdopodobieństwa otwarcia kanałów wapniowych
postsynaptyczna hiperpolaryzacja neuronów → zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanałów potasowych

Receptory opioidowe - porównanie efektów związanych z ich pobudzeniem

Efekt pobudzenia	μ	δ	κ
Analgezja
nadrdzeniowa	+++	-	-
rdzeniowa	++	++	+
obwodowa	++	-	++
Depresja oddechowa	+++	++	-
Euforia	+++	-	-
Dysforia	-	-	+++
Sedacja	++	-	++
Uzależnienie	+++	-	+
Zwężenie źrenicy	++	-	+
Zwolnienie perystaltyki	++	+	+

Powinowactwo

Substancja		μ	δ	κ
Endogenne peptydy	β-endorfina	+++	+++	+++
		Met-enkefalina	++	+++	0
	Agoniści	Morfina	+++	+	+
		Kodeina	+++	+	+
		Petydyna	++	+	+
		Fentanyl	+++	+	0
		Metadon	+++	0	0
Antagoniści	Nalokson	---	-	--
Ago-antagoniści	Pentazocyna	-	+	++
Ago-antagoniści		Buprenorfina	(++)	0	--

Działanie receptorowe

morfina i agoniści receptorów δ i κ (etorfina, dihydroetorfina, bifalina) w stężeniach pmol-nmol/l

wydłużenie potencjału czynnościowego
nasilenie uwalniania mediatora
działanie znoszone przez pmol stężenia antagonistów (nalokson, naltrekson) i toksynę cholery

morfina i agoniści receptorów δ i κ w stężeniach μmol/l

skrócenie potencjału czynnościowego
hamowanie uwalniania mediatora
działanie znoszone przez nmol stężenia antagonistów i toksynę krztuśca

gangliozyd GM-1 umożliwia funkcjonowanie receptora w trybie pobudzającym (G_s) i hamującym (G_i/o)

Opium - wysuszony mleczny sok niedojrzałych torebek nasiennych (makówek) maku lekarskiego (Papaver somniferum), zawiera ponad 20 alkaloidów, których proporcje znacznie się wahają. Do głównych alkaloidów należą:

alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)
alkaloidy benzyloizochinolowe (papaweryna, narkotyna = noskapina, narceina)

Opium najczęściej było stosowane w postaci nalewki opiumowej w celu stłumienia motoryki jelitowej w biegunkach.

Związki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych stosowane w lecznictwie

leki agonistyczne, zwane „czystymi agonistami”

agonista - ligand, który po przyłączeniu do receptora generuje pobudzenie receptora (ligand o aktywności wewnętrznej), α ≥ 1

leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych
leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych - znoszą objawy przedawkowania leków grupy 1
leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami” - znoszą objawy przedawkowania leków grupy 1 i 2

antagonista - ligand pozbawiony aktywności wewnętrznej α = 0, konkuruje z agonistą o wiązanie z receptorem, wobec czego wyblokowuje fizjologiczne lub patofizjologiczne działanie agonisty

Działanie ośrodkowe opioidów

działanie p/bólowe

swoiste - pojawia się już przy stężeniach niewpływających na inne zmysły, zależne od dawki
dotyczy prawie wszystkich rodzajów bólów niezależnie od charakteru i pochodzenia
bóle trzewne hamowane są szczególnie silnie, oporne są bóle w wiądzie rdzenia, wzgórzowe i neuropatyczne
łatwiej ustępują bóle przewlekłe niż ostre

znoszenie emocji (lęku, uczucia zagrożenia, panicznego strachu) - najsilniejsze po podaniu dożylnym
działanie uspokajające

senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej
przy zastosowaniu dużych dawek opioidów występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego
łatwo rozwija się tolerancja
u osób starszych możliwe pobudzenie psychoruchowe

zmiany nastroju

dysforia - po pierwszym podaniu
euforia - zwykle przy wielokrotnym podawaniu, na początku podawania długotrwałego, tylko przy podawaniu pozajelitowym

depresja ośrodka oddechowego

↓ wrażliwości neuronów na pCO₂ → brak odczuwania duszności!
czynność oddechowa zwalnia się oraz spłyca (częsta przyczyna śmierci w ostrych zatruciach)
taki sam potencjał dla wszystkich preparatów

działanie p/kaszlowe (dihydrokodeina, kodeina, hydrokodon)
obniżanie temperatury (hamowanie cyklazy adenylanowej pobudzanej przez PGE2) i przemiany materii
działanie dwufazowe na ośrodek wymiotny: pobudzenie (hamowane przez antagonistów i neuroleptyki) → zahamowanie (trudne do przełamania przez apomorfinę lub odruchowo); podanie bardzo małej dawki może nie wywołać początkowo działania wymiotnego, ale hamować wymioty później
obniżenie progu drgawkowego, hamowanie przewodnictwa GABA- ergicznego → drgawki po dużych dawkach, łatwiej po metabolitach i u osób predysponowanych (np. chorujących na padaczkę)
zwężanie źrenic przez pobudzanie jądra dodatkowego nerwu okoruchowego (tzw. szpilkowe źrenice - brak tolerancji) ALE opioidy o obwodowym działaniu cholinolitycznym (petydyna) rozszerzają źrenice
wpływ na wydzielanie dokrewne osi podwzgórze-przysadka

↑ ADH
↓ FSH, LH, TSH
ACTH: ↓ w stresie, ↑ podczas wymiotów po opioidach

Działanie obwodowe opioidów

zwiększenie napięcia mięśni gładkich (oprócz naczyń krwionośnych i macicy)

słabsze w przypadku związków o działaniu cholinolitycznym
żołądek (osłabienie motoryki, zaleganie treści pokarmowej, ryzyko refluksu żołądkowo-przełykowego) → płukanie żołądka może być celowe nawet po > 1 h od zatrucia i przy podaniu pozajelitowym (przenikanie morfiny do światła żołądka)
jelito cienkie (opóźnienie trawienia, zwiększenie napięcia spoczynkowego - okresowe skurcze, hipertonia → atonia)
jelito grube (zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit, zahamowanie czynności propulsyjnej i wystąpienie zaparć spastycznych)
drogi żółciowe (skurcz zwieracza bańki wątrobowo-trzustkowej - Oddiego, znaczny wzrost ciśnienia w drogach żółciowych, zarzucanie żółci do przewodu trzustkowego, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, kolka żółciowa)
zwieracz pęcherza oraz mięśnie moczowodu → skurcz (utrudnione oddawanie moczu)

uwalnianie histaminy

skurcz oskrzeli, zaczerwienienie (skóry twarzy, szyi, klatki piersiowej), pokrzywka, świąd skóry, pocenie - z wyjątkiem silnych agonistów receptora μ (fentanyl)
rozszerzenie naczyń obwodowych, obniżenie ciśnienia tętniczego (nieznaczne)

hamowanie czynności skurczowej macicy (znaczne wydłużenie porodu)
działanie p/bólowe (?)

Zastosowanie opioidów

bóle nieustępujące po podaniu innych leków
bóle śród- i pooperacyjne
bóle nowotworowe
oparzenia, urazy
terapia w zawale mięśnia sercowego
ostry obrzęk płuc
zwyrodnieniowe zapalenie stawów
reumatoidalne zapalenie stawów
biegunka (loperamid)
kaszel (kodeina - małe dawki, morfina w szczególnych sytuacjach, dekstrometorfan - nie powoduje zaparć)

Opioidy nieskuteczne, niewskazane

bóle neuropatyczne
bóle związane z postępującym wyniszczeniem (zaniki mięśniowe, odleżyny)
bóle głowy (wyjątek: pourazowe bóle głowy)
trzewne zespoły bólowe z zaburzeniami pp (zapalenie jelita grubego, czynnościowe schorzenie jelit)
bóle krótkotrwałe (neuropatie napadowe, neuralgia nerwu trójdzielnego)
zespoły bólowe wynikające z procesów zapalnych (lepsze NLPZ)
stany bólowe o niejasnej genezie

Polskie wskazania do podawania opioidów w przewlekłym bólu pochodzenia nienowotworowego

Silne opioidy można zastosować w sytuacji, gdy:

u pacjenta występuje stały ból
trwa on dłużej niż 3 msce
jest bardzo silny, powyżej 5 pkt w skali VAS
dotychczasowe metody leczenia farmakologicznego są nieskuteczne
przy dotychczasowym leczeniu występują objawy uboczne
leczenie skojarzone nie daje dobrych wyników
nie ma już innych możliwości leczenia, np. chirurgicznego
ból rujnuje życie chorego (utrata pracy, rodziny, możliwość poruszania się)

Skale oceny bólu

skala wzrokowo-analogowa (VAS = Visual Analogue Scale) - oś od 0 do 10
skala słowna (VRS = Verbal Rating Scale) - brak bólu → ból słaby → umiarkowany → silny → nie do zniesienia
skala numeryczna (NRS = Numerical Rating Scale) - od 0 do 10
skala obrazkowa
skala behawioralna
aby pomiar był rzetelny, należy wykorzystać co najmniej 2 skale

LEKI AGONISTYCZNE

podstawowe właściwości wszystkich tych leków są identyczne, związkiem modelowym jest morfina
dominuje działanie ośrodkowe, działają również na narządy obwodowe, zwłaszcza przewód pokarmowy

Alkaloidy fenantrenowe opium

morfina (10 mg)*
dionina (50 mg)
tebaina*
hydromorfon (1,5 mg)*
oksymorfon (1,0-1,5 mg)*
folkodyna [10-15 mg]
metopon (3,5 mg)*
kodeina (120 mg) [10-30 mg]
dihydrokodeina (60 mg) [5-10 mg]
hydrokodon [5-10 mg]
oksykodon 10-15 mg [3-5 mg]*
heroina (3 mg)**

Morfina

wchłanianie z pp powolne, niepełne (15-70%) i zróżnicowane osobniczo (efekt 1. przejścia w jelitach i wątrobie), drogą dyfuzji biernej; lepiej wchłaniają się pochodne morfiny z podstawionymi grupami -OH
dawki doustne większe od pozajelitowych 8-10x (przy podaniu jednokrotnym) lub 2-3x (podawanie przewlekle → kumulacja aktywnego 6-monoglukuronianu morfiny)
najszybsze działanie p/bólowe (po 20-30 min) występuje po podaniu i.v. i utrzymuje się ok. 3-4 h, po podaniu i.m. lub s.c. działanie ujawnia się po 60-90 min i trwa ok. 4-5 h
przewlekle może być stosowana doustnie w różnych dawkach, w preparatach retard co 12 h
podawana w postaci wstrzyknięć podpajęczynówkowych i nadtwardówkowych oraz w okolicę zwojów międzykręgowych (metoda walki z bólem pooperacyjnym ryzykowna, trudna technicznie) → mniejsze dawki, działanie utrzymuje się przez 48/12 h, opóźnione w czasie (36-48 h) nasilenie depresji oddechowej, konieczne może być wdrożenie oddechu kontrolowanego
słabo przenika do OUN (lepiej pochodne lipofilne), dobrze do nerek, płuc, wątroby, śledziony; nie kumuluje się
metabolizm do 3-monoglukuronianu, wydalanie głównie z moczem (drogą przesączania kłębuszkowego), 7-10% z kałem
przy długotrwałym stosowaniu powstaje więcej aktywnego 6-monoglukuronianu → kumulacja)
DN

osłabienie czynności oddechowej
nudności, wymioty → metoklopramid, hydroksyzyna, loperamid, tietylperazyna, haloperidol, prochlorperazyna
zaparcia
dysforia, zawroty głowy, senność, zaburzenia orientacji (osoby starsze, z niewydolnością nerek)
wzrost ciśnienia w dogach moczowych i żółciowych
rzadko objawy alergii

p/wskazania, ostrzeżenia

dzieci i niemowlęta - nie w pełni sprawna bariera krew-mózg
osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma, skrzywienie kręgosłupa, astma, serce płucne)
upośledzenie czynności wątroby, choroba alkoholowa
przerost gruczołu krokowego - może powodować ostry bezmocz
kolka wątrobowa/nerkowa
niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy
chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice - duże ryzyko uzależnienia
chorzy z urazami głowy
w bólach porodowych - hamują poród i łatwo przenikają przez łożysko (oprócz petydyny, pentazocyny)
wcześniejsze okresy uzależnienia od opioidów lub innych leków
choroby psychiczne

interakcje

barbiturany, leki nasenne, p/depresyjne i anksjolityczne → nasilenie działania uspokajającego i depresyjnego na ośrodek oddechowy opioidów
pochodne fenotiazyny i butyrofenonu → nasilenie działania p/bólowego → neuroleptanalgezja
pochodne fenotiazyny → nasilenie działania uspokajającego (nieliczne mogą osłabiać działanie p/bólowe)

Ostre zatrucie morfiną

duże upośledzenie czynności oddechowej ze znaczną sinicą → ↓ RR → wstrząs
nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę
obniżenie temperatury ciała
zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych, osłabienie lub zniesienie odruchów
bardzo silne zwężenie źrenic (tzw. szpilkowa źrenica)
w późniejszym okresie możliwe drgawki, zwłaszcza u dzieci

Strategie postępowania w przypadku wystąpienia DN/zatrucia (w podanej kolejności)

zmniejszenie dawki opioidu podawanego ogólnoustrojowo
leczenie objawowe

usunięcie niewchłoniętego związku przy zatruciach doustnych
opóźnienie wchłaniania przy innych drogach zatrucia
udrożnienie dróg oddechowych, sztuczne oddychanie, zwalczanie wstrząsu
stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie małych dawkach, wystarczających do przywrócenia czynności oddechowej, często konieczne powtarzanie dawki (przeżycie 1-4 h po podaniu antagonisty zwykle rokuje dobrze)

zmiana drogi podawania opioidu
rotacja opioidów

Tolerancja

najpóźniej po 3 tygodniach ciągłego stosowania, różnie w stosunku do składowych działania:

szybko: działanie p/bólowe, euforyzujące, wymiotne, p/kaszlowe
powoli: działanie depresyjne na ośrodek oddechowy,
wcale: działanie spastyczne, miotyczne

rozwój tolerancji hamują antagoniści NMDA

Nadużywanie opioidów → zależność psychiczna i fizyczna

Właściwy problem przy stosowaniu opioidów to nie powstawanie zależności w przypadku leczenia bólu, ale przy ich nadużywaniu jako środków odurzających. Przy kontrolowanym, prawidłowym stosowaniu niebezpieczeństwo wywołania zależności jest niewielkie.

Zespół abstynencyjny → drgawki, drżenia mięśniowe, bolesne skurcze jelit, stany deliryczne, dysforia, katar, zlewne poty, łzawienie, bezsenność, ↑ RR, zapaść

Oksykodon + nalokson (Targin) - dodatek naloksonu p/działa występowaniu zaparć wywołanych przez opioidy.

Kodeina

metylowa pochodna morfiny, 1/10-12 siły działania morfiny, jest agonistą receptora μ
10-15% kodeiny ulega przemianie do morfiny i dopiero ta część podanej dawki kodeiny działa przeciwbólowo
pełne działanie przeciwkaszlowe, stosowana coraz rzadziej w leczeniu bólu
T1/2 = 2-4 h, stosowana doustnie i doodbytniczo w dawkach: 20-60 mg co 4 h/d d. max. 500-800 mg/d
zwykle podawana z paracetamolem
niemal pozbawiona działań niepożądanych (wywołuje nudności, wymioty, zawroty głowy, zaparcia)
w dawkach terapeutycznych nie obserwowano depresji oddechowej
10% ludzi rasy kaukaskiej jest genetycznie niewrażliwych na kodeinę

Pochodne morfinanu

leworfanol - właściwości jak morfina, nieco lepiej wchłania się z pp; dawka równoważna 2 mg (pozajelitowo)
dekstrorfan - brak właściwości p/bólowych, silne działanie p/kaszlowe
dekstrometorfan - pochodna dekstrorfanu, działa p/kaszlowo [15-20 mg], praktycznie nie wywołuje zależności

Pochodne 4-fenylopiperdyny

petydyna (100 mg)
alfaprodyna (40-60 mg)
anileridyna (25-30 mg)
meperydyna
piminodyna (7,5-10 mg)
difenoksylat → difenoksyna
loperamid

Petydyna

działanie ośrodkowe podobne do morfiny, różnice w działaniu obwodowym (właściwości cholinolityczne)

słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie → można podawać w kolce nerkowej/żółciowej
słabsze działanie zapierające
nie hamuje czynności skurczowej macicy w czasie porodu, słabsza depresja oddechowa u noworodków
słabe działanie p/kaszlowe
nie kurczy źrenic (wyjątek - ciężkie przedawkowanie)

działanie p/bólowe pojawia się szybciej (10 min) i trwa krócej, lepiej wchłania się z pp (1/2 dawki pozajelitowej)
niezalecana w bólach nowotworowych ze względu na krótki czas działania (2,5-3 h), toksyczność metabolitu - norpetydyny (drgawki) oraz szybkie uzależnienie
tolerancja rozwija się wolniej niż w przypadku morfiny

Difenoksylat (i jego sole)

słabo rozpuszczalny w wodzie → tylko częściowe wchłanianie z pp, ale podawany wyłącznie doustnie
silne działanie zapierające, stosowany jako lek p/biegunkowy (5-20 mg)
nie wchodzi do krążenia jelitowo-wątrobowego → w dużych dawkach może działać ośrodkowo
zatrucia u dzieci - silna depresja oddechowa; przypadki uzależnienia
stosowany w preparatach złożonych z atropiną → zapobieganie przedawkowywaniu

Loperamid

silne działanie zapierające, stosowany wyłącznie doustnie (4-8 mg)
bardzo słabo rozpuszczalny, słabo się wchłania i prawie nie przenika do OUN
intensywne krążenie wątrobowo-jelitowe, Tmax = 4 h, T1/2 = 11 h, wydalany z kałem
wywołuje bolesne skurcze jelit, tolerancja rozwija się w minimalnym stopniu

Pochodne piperydyny (inne)

fentanyl (0,1 mg)
alfentanyl (0,3-0,4 mg)
lofentanyl (0,005 mg)
remifentanyl (do 2 μg/kg/min)
sufentanyl (0,01-0,05 mg)

Fentanyl

silnie i krótko działający (30-60 min); T1/2 = 3,5 h, ale zachodzi intensywna redystrybucja
fentanyl + droperidol → nasilenie działania p/bólowego bez wpływu na depresję oddechową i inne składowe
dobra rozpuszczalność w tłuszczach, wchłania się przez skórę i powoli przedostaje do krwiobiegu
stosowany w postaci plastrów (Durogesic TTS) w leczeniu bólu ostrego (zawał mięśnia sercowego, ból pooperacyjny), przewlekłego (ból nowotworowy), w anestezjologii w premedykacji
duże dawki → analgezja i utrata świadomości, brak wpływu na układ krążenia (ale nie hamuje odruchów krążeniowych), sztywność mięśni (wpływ na układ nigrostriatalny)
plastry → początek działania po 12 h od przyklejenia, eliminacja po 12 h od odklejenia; nie ciąć plastrów!
nie jest lekiem z wyboru:

przy bólach szybko nasilających się
u chorych w stanie terminalnym
w bólach neuropatycznych
zaburzeniach wchłaniania skórnego
u chorych gorączkujących (nadmierne wchłanianie)

zaparcia i sedacja występują rzadziej niż po doustnym podawaniu morfiny, nie uwalnia histaminy, w dużych dawkach wywołuje śpiączkę oraz sztywność mięśniową, w tym mięśni międzyżebrowych

Alfentanyl

działa bardzo szybko i krótko (kilka/kilkanaście minut) - dystrybucja leku
krótki T1/2, wiązanie z białkami 88-95% zależne od stężenia kwaśnego α-glikoproteidu), niezależne od pH i stężenia leku
mała lipofilność, metabolizm w wątrobie (N-dealkilacja, O-demetylacja), wydalanie nieczynnych metabolitów z moczem
u dzieci krótszy T1/2 i mniejsza V dystrybucji; u starszych dłuższy T1/2 i niski współczynnik oczyszczania
depresja oddychania przez 30-50 min po pojedynczej dawce
praktycznie nie wpływa na układ krążenia (dopiero przy dużych dawkach niewielki ↓ HR i RR oraz ↑ ciśnienia płucnego)
nie zapobiega ↑ RR i OCŻ przy zabiegach chirurgicznych na klp, zapobiega zmianom hormonalnym
↑ GH, ADH, kortyzolu, NA i A

Sufentanyl

silnie lipofilny, ulega gwałtownej dystrybucji, działa szybko i krótko (15-30 min)
może być łączony z anestetykami wziewnymi
w 92% wiązany z białkami (↑ w kwaśnym pH)
metabolizm w wątrobie (N-dealkilacja, O-demetylacja), wydalanie nieczynnych metabolitów z moczem
u małych dzieci krótszy T1/2, mniejsza V dystrybucji, wysoki współczynnik oczyszczania
spory zakres terapeutyczny, ale stosowany długotrwale powoduje zależność
zapobiega ↑ RR podczas zabiegów chirurgicznych na klp
nie uwalnia histaminy, opóźnia opróżnianie żołądka, ↑ ciśnienie w drogach żółciowych, powoduje ↑ napięcia mięśni
zapobiega ↑ GH i ADH; powoduje ↑ NA, A i DA

Lofentanyl

bardzo silne, szybkie (kilkanaście s) i długotrwałe (do 20 h) działanie p/bólowe
silnie lipofilny, powolna redystrybucja

Remifentanyl

bardzo szybkie występowanie i ustępowanie działania p/bólowego → idealny analgetyk śródoperacyjny
ester; szybko hydrolizowany przez niespecyficzne esterazy (ale nie BChE - brak interakcji)
obniża MAC wziewnych leków anestetycznych o połowę

Pochodne cykloheptenu

Tilidyna

silne działanie p/bólowe po podaniu doustnym i pozajelitowym
wywołuje zależność fizyczną - podawana z naloksonem

Pochodne 4,4-difenyloheptanonu

metadon
normetadon
lewometadyl

Metadon

właściwości farmakodynamiczne identyczne z morfiną
aktywny L-metadon działa 8-50x silniej niż izoforma D
silne działanie p/bólowe po podaniu doustnym (2,5-15 mg, 30-60 min) i pozajelitowym (2,5-10 mg, 10-20 min)
dobrze wchłania się z pp, silnie wiąże z białkami, T1/2 = 55h, tendencja do kumulacji
potrójny mechanizm działania:

agonista receptorów opioidowych
antagonista receptorów NMDA
inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT i NA w OUN

zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej (podawany wraz z małą dawką antagonisty - naloksonu nie dopuszcza do euforii, a także do wystąpienia objawów abstynencji)
stosowany w farmakoterapii bólu metadon, może być przyczyną wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG → ryzyko torsade de pointes
metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP3A4 → unikać kojarzenia z inhibitorami tego izoenzymu→ ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca
unikać kojarzenia metadonu z lekami, które powodują bradykardię (leki beta adrenolityczne, werapamil, digoksyna) oraz hipokaliemię (diuretyki, GKS, leki przeczyszczające o działaniu drażniącym)

Normetadon - stosowany głównie jako lek p/kaszlowy, duże ryzyko wystąpienia zależności.

Lewometadyl

zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej
długi T1/2 → podawany raz na 3 dni; powolny początek działania
aktywne metabolity: noracetylometadol, dinoracetylometadol, normetadol

Pochodne difenyloizopentanolu

dekstropropoksyfen

słabe działanie p/bólowe (240 mg), ale wykazuje synergizm supraaddycyjny z paracetamolem i NLPZ
stosowany tylko p.o. - działanie drażniące po podaniu pozajelitowym
niskie ryzyko zależności

lewopropoksyfen - działanie p/kaszlowe (50-100 mg), brak działania p/bólowego

LEKI AGONISTYCZNE ZE SKŁADOWĄ ANTAGONISTYCZNĄ

wykazują w większości efekt pułapowy (mimo stosowania coraz większych dawek działanie pozostaje na poziomie niższym niż osiągamy przy podawaniu dużych dawek czystego agonisty)
zostały zsyntetyzowane w nadziei, że potencjał lekozależności będzie mniejszy niż u większości μ-agonistów i będą w mniejszym stopniu powodowały depresję oddechową
problemy terapeutyczne

wykazują w takim samym stopniu działania niepożądane, niższe ryzyko zależności
powodują ciężkie objawy psychomimetyczne (pentazocyna, nalorfina), nieodwracalne nawet po podaniu antagonisty
w terapii zastępczej przy zastępowaniu czystymi agonistami (i odwrotnie) występują problemy kliniczne (zmniejszenie działania p/bólowego, objawy abstynencji), nie mogą być stosowane u osób uzależnionych

Pochodne benzomorfanu

pentazocyna
cyklazocyna
fenazocyna

Pentazocyna

słabe właściwości agonistyczno-antagonistyczne (3x słabsze od morfiny) po podaniu doustnym
efekt pułapowy
działanie p/bólowe krótkotrwałe (ok.3 h przy podaniu p.o.), dobrze wchłania się z pp, dawka p.o. = 1/3 pozajelitowej
słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie (drogi żółciowe, moczowe)
nie hamuje czynności skurczowej macicy, uwrażliwia ją na oksytocynę
powoduje depresję oddechową (wysycenie przy ok. 60 mg)
słabo przechodzi przez łożysko
sporadycznie wywołuje depresję oddechową u noworodków
wysokie dawki powodują ↑ HR i RR (uwalnianie katecholamin z nadnerczy)
czasem objawy psychomimetyczne: niepokój, myśli natrętne, omamy (zwłaszcza przy dużych dawkach pozajelitowo)
miejscowe działanie drażniące przy podawaniu pozajelitowym
jedynie nalokson znosi objawy przedawkowania
bardzo małe ryzyko wystąpienia zależności

Pochodne fenantrenu - silniejsze właściwości antagonistyczne, wysycenie działania depresyjnego na ośrodek oddechowy przy dawkach = 10 mg morfiny, małe ryzyko zależności fizycznej

buprenorfina (pochodna orypawiny) (0,15-0,3 mg)
butorfanol (2 mg)
dezocyna (30 mg)
meptazinol (100→160 mg; dawka jednorazowa → podawani przewlekłe)
nalbufina (10 mg)
profadol (100 mg)
propiram (100 mg)
tramadol (60-100 mg) (pochodna fenantrenu, ale brak właściwości antagonistycznych)

Buprenorfina

25-50x silniejsze działanie niż morfina, szybkie i długotrwałe działanie p/bólowe (30 min → 6-7 h)
silne działanie antagonistyczne (3x silniejsze od naloksonu)
większe powinowactwo do receptora niż morfina, może wypierać morfinę z połączenia (nie należy łączyć obu leków)
dobrze wchłania się z pp i błony śluzowej jamy ustnej (stosowana w postaci tabletek podjęzykowych po 0,2 i 0,4 mg, tabletka połknięta nie przynosi efektu p/bólowego)
dostępna w postaci plastrów (35, 52 i 70 µg/godz.)
potencjał uzależniający niski zbliżony do tramadolu
stosowana w leczeniu substytucyjnym zamiast metadonu (buprenorfina + nalokson)
powoli dysocjuje z kompleksów z receptorami opioidowymi, przy przedawkowaniu lub zatruciu niezbędne stosowanie dużych dawek czystego antagonisty opioidowego
jej działanie nie jest w pełni antagonizowane przez nalokson
stosowana w terapii substytucyjnej jak metadon
rzadziej powoduje działania niepożądane tj.: zaparcia, nudności, wymioty, wstrząs; nie wywołuje objawów psychicznych

Butorfanol

działanie antagonistyczne jak nalorfina
stosowany wyłącznie pozajelitowo - słabo (3-5%) wchłania się z pp
działanie p/bólowe przy podaniu i.m. po 30 min przez 3-4 h

Dezocyna - działanie p/bólowe podobne do morfiny.

Meptazinol - działanie p/bólowe i depresja czynności oddechowej znoszona przez nalokson.

Nalbufina

silne działanie antagonistyczne (1/4 nalorfiny)
stosowana tylko pozajelitowo → zmienne wchłanianie z pp
działa p/bólowo szybko (15 min) i długo (6 h)
DN jak po pentazocynie

Profadol i propiram - rzadko stosowane, podawane p.o., działanie depresyjne na oddychanie znoszone przez nalokson.

Tramadol

bardzo słaby agonista receptorów opioidowych μ (6000 razy mniejsze powinowactwo od morfiny) (30% działania)
silne działanie p/bólowe (jak pentazocyna) po 60-90 min, utrzymuje się 3-4 h, T1/2 = 5 h
dawka p.o. 75 mg, pozajelitowo 30 mg, max 400-600 mg/d
pobudza również zstępujący układ NA hamujący przekaźnictwo nocyceptywne (70% działania)
enancjomer prawoskrętny jest agonistą μ i inhibitorem transportu zwrotnego 5-HT, natomiast enancjomer lewoskrętny jest agonistą α₂ i inhibitorem wychwytu zwrotnego NA
niski potencjał uzależniający → stosowany w chorobach reumatycznych, do uśmierzania średnio nasilonego bólu
często podawany z paracetamolem, rzadko stosowany w monoterapii
w dużych dawkach wywołuje nudności, wymioty, suchość w ustach, nadmierną potliwość, sedację, bóle głowy, splątanie
słabszy (w porównaniu z ekwiwalentymi dawkami morfiny) wpływ depresyjny na ośrodek oddechowy, mniejsze zaparcia niż po kodeinie, ostrożnie u chorych z przerostem gruczołu krokowego
nalokson tylko częściowo odwraca działanie tramadolu
metabolity wydalane są gł. przez nerki
stosuje się go w ostrym bólu np. pooperacyjnym, bólu tępym, rozlanym - somatycznym, bólu neuropatycznym
nie polecany w bólu o charakterze kolkowym
WYMAGA wstępnej rozmowy z chorym oraz stosowania koanalgetyków i adjuwantów

Najczęściej stosowane opioidy

morfina - 10 mg
petydyna - 100 mg
fentanyl - 0,1 mg
remifentanyl - do 2 μg/kg/min, wyłącznie i.v.
pentazocyna - 30 mg
buprenorfina - 0,3 mg

LEKI ANTAGONISTYCZNE ZE SKŁADOWĄ AGONISTYCZNĄ

nalorfina (10-15 mg)
lewalorfan

słabe działanie agonistyczne, wysycenie działania depresyjnego na ośrodek oddechowy w dawce 15-20 mg
silne działanie p/bólowe, niewykorzystywane → działanie dysforyczne i psychomimetyczne niepokój, lęk, stany oneiroidalne) dawek analgetycznych
niskie ryzyko wystąpienia zależności, łagodne objawy abstynencyjne
w lecznictwie wykorzystywane właściwości antagonistyczne; dawki: 5-10 mg nalorfiny, 1-2 mg lewalorfanu
szybkie znoszenie depresji oddechowej po alkaloidach fenantrenowych, profadolu i propiramie, utrzymuje się 1-4 h
znoszenie depresji oddechowej u noworodków (NIE po pentazocynie), zaburzeń świadomości po opioidach
znoszenie nudności i wymiotów po opioidach i apomorfinie
wywołują silny zespół abstynencyjny u osób uzależnionych
pogłębiają depresję oddechową po innych niż opioidy środkach (np. barituranach)

LEKI ANTAGONISTYCZNE

nalokson
nalmefen
naltrekson

działa bardzo długo, dobrze wchłania się z pp
stosowany do zapobiegania nawrotom uzależnienia od opioidów po całkowitej detoksykacji

cykliczne analogi somatostatyny (CTOP) → μ
naltryndol → δ
binaltorfimina → κ

Nalokson

pochodna morfiny, konkuruje z nią o wiązanie z receptorem
antagonizuje wszystkie działania morfiny, pochodnych fenantrenowych opium i pochodnych benzomorfanu
sam w dawkach terapeutycznych nie wykazuje klinicznie istotnych efektów
wchłania się słabo z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym (biodostępność ok. 2%)
po podaniu dożylnym działa krótko (1-1,5 h), T1/2 = 60-90 min, powtarzane injekcje lub wielokrotny wlew ciągły
1-3 minuty po podaniu dożylnym likwiduje wszystkie zaburzenia (zwłaszcza zahamowanie oddechu), spowodowane przedawkowaniem opioidów
normalizuje perystaltykę
znosi działanie p/bólowe opioidów
podawany jest profilaktycznie w przypadku okołoporodowego stosowania narkotycznych leków p/bólowych
nie powoduje objawów psychomimetycznych i dysforii, nie wywołuje wystąpienia uzależnienia
nie pogłębia depresji oddechowej po innych lekach (może ją nawet znosić) → lek z wyboru w zatruciach mieszanych
znosi działanie toksyczne dużych dawek etanolu
duże dawki → działanie analeptyczne zależne od hamowania GABA → ↓ progu drgawkowego!
↑ GnRH, FSH, LH, ACTH i hormonów narządów docelowych; u kobiet ↑ PRL (u mężczyzn nie)

Nalmefen

względnie wybiórcze działanie, T1/2 = 11 h
podawany pozajelitowo (działanie po 10-15 min), wchłania się też z pp
wiąże się z białkami w 45% (głównie krwinkowymi)
metabolizm w wątrobie do nieczynnego glukuronianu i niewielkich ilości słabo aktywnego N-dealkilowanego metabolitu
niewydolność wątroby lub nerek → ↑ T1/2, ↓ współczynnika eliminacji
znosi depresję oddechową na 30-60 min (małe dawki), nawet do 8 h (duże dawki)
duże ryzyko silnego zespołu abstynencyjnego
próby stosowania w uzależnieniu od etanolu i w zwalczaniu świądu w żółtaczce cholestatycznej (?)

Bromek metylonaltreksonu (Relistor)

leczenie zaparć wywołanych opioidami u osób z zaawansowanymi chorobami otrzymujących leczenie paliatywne, u których odpowiedź na środki przeczyszczające nie była wystarczająca
selektywny antagonista opioidowego receptora μ z 8-krotnie mniejszym potencjałem dla opioidowego receptora κ i znacznie mniejszym powinowactwem do opioidowego receptora δ
ograniczona zdolność metylonaltreksonu, jako aminy czwartorzędowej, do przenikania bariery krew-mózg
obwodowy antagonista opioidowego receptora μ w takich tkankach, jak tkanki przewodu pokarmowego, bez wypływu na działanie p/bólowe opioidów na OUN
podanie s.c. 1x/2dni

0x01 graphic