LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Spośród poznanych około 250 tysięcy gatunków grzybów żyjących w otaczającym ludzi środowisku, jedynie powyżej 200 gatunków wywołuje zakażenia u ludzi.

Grzybice powierzchowne - zakażenia skóry, włosów, paznokci i błon śluzowych, w których grzyby powodują reakcję zapalną, ale nie wnikają poza powierzchowną warstwę tkanek. Są to częste schorzenia, które wymagają długotrwałego leczenia (2-6 tygodni, grzybice paznokci → 4-18 miesięcy), leki stosuje się miejscowo lub ogólnie. Grupy:

• dermatofitozy (grzybice właściwe) - schorzenia skóry, włosów i paznokci wywoływane przez dermatofity z rodzajów: Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton; podział kliniczny:

• grzybice owłosionej skóry głowy (postać powierzchowna i głęboka)

• grzybice paznokci, stóp, rąk, pachwin i skóry nieowłosionej innych okolic ciała

• zakażenia drożdżakowe:

• wywoływane głównie przez Candida albicans, rzadziej C. krusei, C. glabrata

• podział kliniczny: kandydoza błon śluzowych, kątów ust, wałów i płytek paznokciowych, wyprzenia drożdżakowe, ziarniniak drożdżakowy

• czynniki ryzyka zakażenia drożdżakowego: terapia lekami p/bakteryjnymi, zaburzenia immunologiczne (m.in. HIV), uszkodzenie skóry, cukrzyca, ciąża

• łupież pstry - wywołany przez Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare s. ovale), dotyczy gł. górnej połowy ciała

• zakażenia grzybami pleśniowymi

• rzadko powodują zmiany skórne, głównie w obecności czynników predysponujących

• rodzaje: Alternaria, Aspergillus, Chrysosporium, Cladosporium, Fusarium, Penicyllum i Scopulariopsis

• zmiany skórne (m.in. pleśniowe zakażenie paznokci) najczęściej powoduje Scopulariopsis brevicaulis

Grzybice głębokie:

• najczęstsze czynniki etiologiczne:

• Candida (60-80% zakażeń) - najczęściej wnikają przez błonę śluzową pp i dróg oddechowych; wywołują zakażenia o bardzo szerokim spektrum, od niegroźnych powierzchniowych skórno-śluzówkowych do wielonarządowych, stanowiących zagrożenie dla życia chorego (śmiertelność 40-80%)

• Aspergillus - zakażenie zwykle drogą wziewną wskutek wdychania zarodników z powietrza; najczęstszą postacią kliniczną zakażenia jest inwazyjna aspergiloza płucna i aspergiloza uogólniona, rzadziej występuje zapalenie zatok, zajęcie mózgu; układowe zakażenia kropidlakowe są obciążone bardzo wysoką śmiertelnością (50-80%)

• drożdżaki rzadziej wywołujące zakażenia inwazyjne: Cryptococcus, Trichosporon, Blastoschizomyces, Malassezia

• grzyby pleśniowe: Mucor, Rhizopus, Absidia (zygomikozy) i grzyby strzępkowe: Fusarium, Trichoderma - w ostatnich latach rośnie częstość wywoływanych przez nie grzybic

• oportunistyczne zakażenia grzybicze występują zwykle u osób z zaburzeniami układu immunologicznego (AIDS), neutropenią, długotrwale leczonych immunosupresyjnie lub glikokortykosteroidami

• nieliczne rodzaje, np. grzyby dimorficzne (Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides) są bezwzględnie chorobotwórcze i wywołują zakażenia także u ludzi z prawidłowym układem immunologicznym

Leczenie miejscowe - TYLKO w leczeniu grzybic powierzchownych:

• łagodne zmiany dermatofitowe skóry gładkiej, rąk, stóp i pachwin

• ograniczone zakażenia drożdżakowe

• mało nasilone, ograniczone zmiany łupieżu pstrego

• łagodne grzybice paznokci dotyczące pojedynczych płytek paznokciowych, zlokalizowanych na powierzchni płytki paznokciowej i ograniczonych do dystalnej części paznokcia

Leczenie ogólne:

• grzybice powierzchowne

• w których nieskuteczna jest terapia lekami do podawania miejscowego

• rozległe zmiany na skórze gładkiej

• długotrwała grzybica hiperkeratotyczna rąk i stóp

• grzybice i drożdżyce paznokci dotyczące co najmniej kilku palców

• grzybice dermatofitowe skóry owłosionej

• grzybice głębokie

• przewlekłe i rozległe zakażenia grzybicze narządów moczo-płciowych

Główne grupy leków p/grzybiczych

Grupa leków	Podanie miejscowe	Podanie ogólne
Antybiotyki polienowe	Natamycyna, Nystatyna	Amfoterycyna B (i.v.), Natamycyna, Nystatyna (p.o.), Hachimycyna (p.o., i.v.)
Antymetabolity pirymidyn		Flucytozyna (i.v.)
Azole - pochodne imidazolu	Bifonazol, Butokonazol, Chlormidazol, Ekonazol, Fentykonazol, Flutrimazol, Izokonazol, Ketokonazol, Klotrimazol, Mikonazol	Ketokonazol (p.o.)
Azole - pochodne triazolu		Flukonazol, Worykonazol (p.o., i.v.) Itrakonazol, Pozakonazol (p.o.)
Echinokandyny		Kaspofungina, Anidulafungina (i.v.)
Pochodne alliloaminy	Naftyfina, Terbinafina	Terbinafina (p.o.)
Pochodne morfoliny	Amorolfina
Inne	Cyklopiroksolamina, Kwas undecylenowy, Metylorozanilina

Antybiotyki polienowe - najstarsze leki p/grzybicze; wiążą się ze sterolami (głównie ergosterolem) błony komórkowej grzyba, uszkadzając jej integralność, co powoduje przeciekanie składników komórkowych na zewnątrz i śmierć komórki.

Amfoterycyna B

• podawana i.v. we wlewie (złe wchłanianie z pp, silne podrażnienie po podaniu dotkankowym), słaba dystrybucja do tkanek, zwłaszcza do OUN - możliwe podanie dokanałowe

• wolna eliminacja, częściowo przez nerki z moczem; T1/2 = 20-24h

• bardzo szeroki zakres działania; wskazania

• ciężkie, uogólnione/głębokie zakażenia oraz gdy inne leki były nieskuteczne

• inwazyjna kandydoza (w tym szczepy oporne na flukonazol), inwazyjna aspergiloza

• inne grzybice narządowe: kryptokokoza, blastomykoza, kokcydioidoza, histoplazmoza

• ma silne działanie toksyczne, gdyż łączy się również ze sterolami innych komórek, co znacząco ogranicza możliwość jej stosowania, zwłaszcza w terapii długotrwałej

• preparaty konwencjonalne są najbardziej toksyczne; postać koloidalna oraz kompleksy lipidowe lub liposomalne rzadziej powodują działania niepożądane (mniejsza nefrotoksyczność, podobna hepatotoksyczność) i umożliwiają zastosowanie wyższych dawek

• p/wskazania: uszkodzenie nerek lub wątroby, nadwrażliwość

• interakcje:

• diuretyki, cisplatyna, leki nefrotoksyczne → ↑ nefrotoksyczności i ryzyka hipokalemii

• cytostatyki → ↑ ryzyka nefrotoksyczności, spadek ciśnienia, skurcz oskrzeli

• GKSy → ↑ ryzyka hipokalemii

• foskarnet, gancyklowir, tenofowir, adefowir → ↑ ryzyka nefrotoksyczności i zaburzeń hematologicznych

• transfuzja leukocytów w czasie leczenia amfoterycyną B zagraża uszkodzeniem płuc

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• upośledzenie czynności nerek - uszkodzenie kłębuszkowe i cewkowe; występuje u prawie wszystkich chorych po dłuższym okresie leczenia; dochodzi do azotemii, ↑ wydalania K, Mg i kwasu moczowego z moczem, może rozwinąć się nefrokalcynoza

• uszkodzenie wątroby

• uszkodzenie szpiku - u większości chorych występuje odwracalna niedokrwistość normocytarna normochromiczna (prawdopodobnie z powodu ↓ wytwarzania EPO); rzadko małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza, eozynofilia
  i zaburzenia krzepnięcia

• zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia

• podczas wlewu możliwe: dreszcze, gorączka, spadek ciśnienia tętniczego, duszność

• reakcje uczuleniowe: wysypka, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), reakcje rzekomoanafilaktyczne (w tym skurcz oskrzeli i duszność), bóle mięśni i stawów

• zaburzenia ze strony pp - nudności, wymioty, jadłowstręt, biegunki i skurcze żołądkowo-jelitowe

• oddziaływanie na OUN - bóle i zawroty głowy, złe samopoczucie

• rzadko zaburzenia rytmu (w tym migotanie komór i zatrzymanie pracy serca)

Natamycyna

• najszersze spektrum działania z tej grupy leków: Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Trichophyton, Microsporum

• działa fungistatycznie lub fungibójczo, zależnie od stężenia

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego, działa miejscowo; wskazania:

• grzybice błon śluzowych (np. drożdżyca jamy ustnej, przełyku) - podawana p.o.

• grzybica pochwy i sromu - podawana dopochwowo

• kandydoza wyprzeniowa skóry, wałów okołopaznokciowych, grzybica ucha zewnętrznego - podawana na skórę

• DN: nudności, wymioty, biegunka

Nystatyna

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego

• wskazania:

• grzybice błon śluzowych (np. drożdżyca jamy ustnej, przełyku) - podawana p.o.

• grzybica pochwy i sromu - podawana dopochwowo

• DN: nudności, wymioty, biegunka

Hachimycyna - nowy antybiotyk polienowy; działa na Trichophyton, Candida, Trichomonas; podawany p.o. lub i.v.

Antymetabolity zasad pirymidynowych: flucytozyna - aktywnym składnikiem flucytozyny jest 5-fluorocytozyna, która we wrażliwych komórkach grzyba pod wpływem deaminazy cytozynowej przekształcana jest we flurouracyl, który wbudowywany jest w miejsce uracylu w RNA, co zaburza syntezę białek. Komórki ssaków nie mają tej deaminazy, a więc lek nie jest dla nich toksyczny. Drugi metabolit - fluorodeoksyurydyna zaburza syntezę DNA i powoduje nieprawidłowe podziały komórek grzyba.

• wykazuje synergizm działania z amfoterycyną B i flukonazolem.

• dobrze wchłania się z pp (90%)i przenika do tkanek - w tym do OUN, eliminacja nerkowa w postaci czynnej

• stosowana głównie z amfoterycyną B w leczeniu: kryptokokowego ZOMR, zapalenia wsierdzia spowodowanego przez Candida, aspergillozy, chromoblastomykozy, innych postaci kandydozy i kryptokokozy

• p/wskazania: ciąża, niewydolność wątroby

• DN:

• najczęściej: nudności, wymioty, biegunki, wysypki skórne

• rzadziej objawy splątania, omamy, drgawki, bóle i zawroty głowy, uspokojenie, neuropatia obwodowa

• reakcje alergiczne (toksyczna martwica naskórka)

• kardiotoksyczność, hepatotoksyczność (przejściowa i zależne od dawki), hipokaliemia

• mielotoksyczność - leukopenia i trombocytopenia, rzadko śmiertelna aganulocytoza i anemia aplastyczna

Azole - wprowadzone do terapii w latach 80. Hamują biosyntezę ergosterolu (składnika błony komórkowej grzybów), wpływając na 14alfa-desmetylazę lanosterolu, enzymu z grupy cytochromu P-450, co upośledza czynność niektórych enzymów związanych z błoną komórkową (np. syntetazy chityny) i powoduje zahamowanie wzrostu grzyba. Podział:

• pochodne imidazolowe

• pochodne triazolowe

Działania niepożądane są liczne, m.in.:

• zależne od dawki zaburzenia czynności pp (nudności, wymioty, bóle brzucha)

• zaburzenia hormonalne: interferencja z syntezą hormonów steroidowych → ginekomastia, oligospermia, impotencja, nieregularne miesiączkowanie, supresja kory nadnerczy

• uszkodzenie wątroby - przejściowe podwyższenie enzymów wątrobowych i zapalenie wątroby

• reakcje alergiczne (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne), rumień, świąd, wysypki, łysienie

• małopłytkowość, neutropenia (flukonazol)

• objawy neurologiczne - parestezje (neuropatia), zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, bóle i zawroty głowy, senność, drgawki

• przemijające zaburzenia widzenia (zmiany funkcjonalne w obrębie siatkówki - najczęściej nieprawidłowe odróżnianie kolorów, niewyraźne widzenie, migające mroczki i fale oraz światłowstręt) - zwykle zmniejszają się lub ustępują mimo kontynuowania leczenia u większości chorych (worykonazol)

• rzadko zaburzenia rytmu serca i zmiany w zapisie EKG (zwykle wydłużenie odstępu QT)

• hamowanie cytochromu P-450 → interakcje z wieloma grupami leków (mniej podczas stosowania flukonazolu lub worykonazolu niż ketokonazolu i itrakonazolu)

• zmniejszenie skuteczności antykoncepcji hormonalnej

• leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby tj. karbamazepina, izoniazyd, newirapina, fenobarbital, fenytoina, rifabutyna i rifampicyna mogą obniżać stężenie leków azolowych. Podwyższenie ich stężenia można obserwować po podaniu leków hamujących enzymy mikrosomalne czyli erytromycynie, klaritromycynie, indinawirze i ritonawirze

• leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego tj. leki cholinolityczne, antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej i leki neutralizujące zmniejszają wchłanianie ketokonazolu i itrakonazolu

• spożycie ketokonazolu łącznie z alkoholem prowadzi do wystąpienia reakcji disulfiramowej (zaczerwienienie twarzy, wysypka, obrzęki obwodowe, nudności i ból głowy)

Ketokonazol

• szerokie spektrum działania, również przy oporności na inne leki:

• dermatofity (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton)

• drożdżaki (Candida, Cryptococcus, Malassezia)

• grzyby dimorficzne (Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma) i inne

• podawany p.o., łatwo się wchłania w niskim pH, silnie wiąże się z białkami, słabo przenika do CSF

• wskazania:

• grzybice powierzchniowe skóry, błon śluzowych, włosów i paznokci (dermatofity i drożdżaki)

• układowe zakażenia drożdżakowe (działanie słabsze od flukonazolu, więcej DN) i inne grzybice układowe

• główne DN: zaburzenia z pp, uszkodzenie wątroby, bóle głowy, ginekomastia

• interakcje: ↑ stężenia cyklosporyny, rifampicyny, zaburzenia rytmu serca z lekami wydłużającymi QT

Itrakonazol

• szerokie spektrum, działa także na Aspergillus

• podawany p.o. (kapsułki), dobrze wchłania się w niskim pH, dobrze penetruje do tkanek, słabo do CSF, T1/2 = 20-30h

• wskazania:

• grzybice skóry, paznokci (podawany w pulsach 1/miesiąc, gromadzi się w keratynie), narządów płciowych

• kandydoza błon śluzowych (także szczepy oporne na flukonazol)

• aspergiloza inwazyjna płucna (lek kolejnego wyboru po amfoterycynie i worykonazolu)

• inne grzybice układowe, np. kandydoza, kryptokokoza (ZOMR)

Flukonazol

• szerokie spektrum działania - dermatofity, drożdżaki, grzyby dimorficzne; nie działa na grzyby pleśniowe: Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes

• podawany p.o. lub i.v., dobrze penetruje do tkanek, w tym do CSF, T1/2 = 22-30h, wydalany głównie z moczem w formie niezmienionej (80%)

• wskazania:

• zakażenia drożdżakowe błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, pochwy, skóry, narządowe (grzybica wieloogniskowa)

• kryptokokoza - ZOMR, zakażenia narządowe

• profilaktyka u osób z niedoborami odporności lub w ciężkim stanie klinicznym (OIOM)

• p/wskazania: ciąża, laktacja

• DN: nudności, bóle brzucha i głowy, alergie skórne, rzadko hepato- i nefrotoksyczność

Worykonazol

• działa na:

• grzyby drożdżoidalne, gatunki oporne na flukonazol

• grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus (inwazyjna aspergiloza płucna - skuteczniejszy w leczeniu od amfoterycyny B)
  oraz Scedosporium i Fusarium

• może być stosowany p.o. i i.v., co umożliwia zastosowanie terapii sekwencyjnej dobrze penetruje do tkanek, w tym CSF

• powinien być stosowany głównie u osób z postępującymi, zagrażającymi życiu zakażeniami i obniżoną odpornością

• DN: zaburzenia widzenia, alergie skórne, ↑ aminotransferaz

Pozakonazol

• podawany p.o. (zawiesina)

• działa także na gatunki z rodzaju Aspergillus i Fusarium

• wskazania:

• inwazyjna aspergiloza płucna oporna na amfoterycynę B i itrakonazol

• fuzarioza oporna na amfoterycynę B

• chromoblastomikoza oporna na itrakonazol

• kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, ketokonazol lub flukonazol

• profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u osób z obniżoną odpornością

Klotrimazol, ekonazol → drożdżyca i rzęsistkowica pochwy, wyprzenia drożdżakowe, zapalenia błon śluzowych.

Mikonazol → powoduje alergie, bywa łączony z hydrokortyzonem, metronidazolem, mazipredonem.

Chlormidazol → z kwasem salicylowym w leczeniu dermatofitoz, grzybicy przypaznokciowej.

Echinokandyny - hamują aktywność UDP-glukozylotransferazy, umożliwiającej syntezę ၢ-(1,3)-D-glukanu, składnika ściany komórkowej grzyba. Zmniejszenie stężenia glukanu prowadzi do zmian przepuszczalności błony, jej osmotycznej niestabilności, a następnie przerwania jej ciągłości, co powoduje lizę i śmierć komórki grzyba. DN:

• gorączka, zaczerwienienie skóry, nudności, wymioty, bóle głowy, zakrzepica w miejscu podawania leku (a,k)

• zaburzenia krzepnięcia i drgawki (a)

• alergiczne reakcje o charakterze histaminowym 2%

• eozynofilia 2-3%

• ↑ aktywności transaminaz (zawsze poniżej 5-krotnej ggn) u 14% chorych (podobnie jak azole)

Anidulafungina

• działa na drożdżaki z rodzaju Candida - stosowana w inwazyjnej kandydozie uogólnionej
  u dorosłych bez neutropenii

• nie penetruje do OUN (brak badań klinicznych), podawana i.v., ma nieaktywny metabolit, eliminowany przez pp

Kaspofungina

• działa na grzyby z rodzaju Candida i Aspergillus, nie działa na inne grzyby pleśniowe i Cryptococcus

• nie penetruje do OUN

• wskazania:

• grzybice u pacjentów z zaburzeniami odporności

• uogólniona inwazyjna aspergiloza u chorych opornych lub nietolerujących innych leków przeciwgrzybiczych (itrakonazolu, worykonazolu, amfoterycyny B, liposomalnej amfoterycyny B)

• inwazyjna kandydoza u dorosłych i dzieci

• kandydoza jamy ustnej, gardła, przełyku oporna na flukonazol i inne azole

• DN: zapalenie żyły, nudności, wymioty, bóle głowy, zaczerwienienie skóry, gorączka; częstość występowania DN jest podobna przy leczenia flukonazolem, a znacznie mniejsza niż u chorych leczonych amfoterycyną B

• nie wpływa na funkcję P-450, ale:

• jednoczesne podawanie w czasie leczenia kaspofunginą takich leków, jak np. rifampicyna, deksametazon, fenytoina, karbamazepima, powoduje obniżenie stężenia kaspofunginy o ok. 20%, zależne od innych zmian w metabolizmie i/lub transporcie leku.

• stężenie cyklosporyny we krwi w czasie stosowania kaspofunginy nie podlega zmianom, ale dochodzi w tych przypadkach do zwiększenia stężenia kaspofunginy prawdopodobnie w wyniku zahamowania wychwytu leku przez komórki wątrobowe. Natomiast jednoczesne podawanie kaspofunginy i takrolimusu powoduje obniżenie stężenia takrolimusu we krwi pełnej prawdopodobnie w wyniku zmniejszonego wiązania takrolimusu z erytrocytami

• nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych kaspofunginy z kwasem mykofenolowym, a także innymi lekami przeciwgrzybiczymi, jak amfoterycyna B czy itrakonazol

Pochodne alliloaminy - upośledzają syntezę ergosterolu, hamując epoksydazę skwalenową, enzym przekształcający skwalen w lanosterol. Następuje gromadzenie się w cytoplazmie skwalenu działającego toksycznie na komórkę grzyba. Poza tym upośledzają one funkcję błony komórkowej grzyba.

Terbinafina

• działa na: Candida albicans, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporium, Aspergillus

• wskazana w leczeniu zakażeń skóry i paznokci wywołanych zwłaszcza przez dermatofity; podawana p.o.

• p/wskazania: ciąża, nadwrażliwość

• DN:

• zaburzenia z pp: nudności, biegunka, bóle brzucha (4,7%)

• zmiany dermatologiczne: wysypka, pokrzywka, czasami z bólami mięśni i stawów, reakcje fototoksyczne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (3,3%)

• objawy z OUN: bóle i zawroty głowy, depresja, niepokój (1,8%), zaburzenia smaku (0,6%)

• przejściowe zaburzenia funkcji wątroby (zapalenie wątroby, cholestaza, żółtaczka)

• obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, rumień wielokształtny, obrzęk jednej z kończyn dolnych

• rzadko zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość, neutropenia, agranulocytoza), parestezja, niedoczulica, złe samopoczucie, łysienie

Pochodne morfoliny: amorolfina - hamuje syntezę ergosterolu (hamuje enzymy: ∆14-reduktazę i ∆8-∆7-izomerazę warunkujące przekształcanie lanosterolu do zymosterolu i fokosterolu do episterolu), co powoduje magazynowanie nieprawidłowych steroidów w błonie komórkowej i cytoplazmie grzyba.

Stosowana w dermatofitozach, grzybicy paznokci.

Inne leki p/grzybicze

Cyklopiroksolamina - chelatuje wielowartościowe kationy (Fe³⁺ lub Al³⁺) blokując aktywność enzymów uczestniczących w degradacji nadtlenków w komórkach grzyba.

Gryzeofulwina - działa fungistatycznie, p/zapalnie; obecnie wycofana

• działa na dermatofity, nie działa na Candida

• hamuje biosyntezę chityny i RNA

• dobrze wchłania się z pp (zwłaszcza w obecności tłuszczu), T1/2 = 20h, odkłada się w keratynie

• p/wskazania: ciąża (i 6 miesięcy przed), uszkodzenie wątroby, porfiria, choroby tkanki łącznej

• DN: bóle głowy, zaburzenia z pp, zmiany skórne (nadwrażliwość na światło), leukopenia, grzybica j. ustnej

• interakcje:

• osłabia działanie NLPZ-ów, antykoncepcji

• fenobarbital zmniejsza skuteczność

• reakcja disulfiramowa

W leczeniu grzybic powierzchownych wykorzystuje się także wiele starych mniej specyficznych leków, wykazujących zwykle mierną skuteczność; do leków takich należą m.in.:

• barwniki (metylorozanilina - fiolet krystaliczny)

• kwas undecylenowy, kwas salicylowy, kwas benzoesowy

• roztwory jodu

• pochodne tiokarbaminianu, benzoamidyny, tiadiazyny

Ciąża i laktacja

• kategoria D - worykonazol

• kategoria C - flucytozyna, ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i kaspofungina

• kategoria B - amfoterycyna B i terbinafina

• nie wiadomo czy wydzielają się z mlekiem: amfoterycyna B, worykonazol, kaspofungina i flucytozyna

• do mleka wydzielają się (nie zaleca się ich podawania w okresie laktacji):

• terbinafina (stężenie w mleku do stężenia w osoczu - 7:1)

• flukonazol (takie samo stężenie w mleku jak w osoczu)

• itrakonaol i ketokonazol

Leczenie grzybicy paznokci

• powinno być poprzedzone badaniem mikologicznym ustalającym typ patogenu

• leczenie miejscowe:

• 8% cyklopiroksolamina (Batrafen) lub 5% amorolfina (Loceryl) w formie lakierów do paznokci

• 1% bifonazol w kremie mocznikowym (Mycospor-Onychoset z pilniczkiem do paznokci) lub w postaci plastrów

• terapia ogólna:

• dobre efekty przynosi stosowanie terbinafiny (Lamisil) przez 6 tygodni lub dłużej, niekiedy przez 6 miesięcy

• powszechniej → terapia pulsowa itrakonazolem (Orungal) - 7 dni w miesiącu w odpowiedniej dawce. W płytce paznokciowej gromadzi się lek w takim stężeniu, że nie ma potrzeby podawać go częściej. Cała kuracja wymaga zastosowania 2-3 pulsów. Wygląd paznokcia poprawia się dopiero po 6-9 miesiącach od zakończenia leczenia.

Leczenie ogólnoustrojowe

• W ciężkich głębokich zakażeniach grzybiczych należy zastosować terapię lekami do podawania dożylnego. Po uzyskaniu poprawy można kontynuować terapię lekami doustnymi.

• Leczenie przeciwgrzybicze powinno się kontynuować do czasu ustąpienia objawów zakażenia, uzyskania negatywnych wyników badań w kierunku obecności zakażenia, wzrostu liczby neutrofilów do wartości > 2 G/l, liczby CD4+ > 0,4 G/l lub zakończenia leczenia immunosupresyjnego.

• W terapii inwazyjnej kandydozy leczeniem pierwszej linii powinna być kaspofungina lub lipidowa postać amfoterycyny B, a w przypadkach mniej nasilonej neutropenii - flukonazol.

• W leczeniu układowej aspergilozy lekiem z wyboru powinien być worykonazol, a w przypadku przeciwwskazań do jego stosowania, nietolerancji lub nieskuteczności — lipidowa postać amfoterycyny B lub kaspofungina.

• W grzybiczym zakażeniu mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych, najczęściej rozpoznaje się kryptokokozę i kandydozę.
  Podstawowym sposobem leczenia jest podawanie amfoterycyny z flucytozyną, często stosowany jest także flukonazol podawany z amfoterycyną B.

• W grzybicach powierzchownych wymagających terapii lekami działającymi ogólnoustrojowo najczęściej wystarczająca jest terapia lekami doustnymi.

• W przewlekłych i rozległych zakażeniach narządów moczowo-płciowych poza lekami działającymi miejscowo główną rolę odgrywają flukonazol i itrakonazol w postaci do podawania doustnego.

Leczenie Pneumocystis carinii

• sterydy

• kotrimoksazol

• pentamidyna

• trimetreksat

• dapson

• atowakwon

• primachina

• maleinian pafuramidyny

• klindamycyna

---