SULFONAMIDY

Pochodne p-aminobenzenosulfonamidu (sulfanilamidu). Pierwsza grupa leków, spełniająca kryteria środka skierowanego przeciwko bakteriom i nie szkodzącego człowiekowi. Działanie p/bakteryjne, moczopędne i hipoglikemizujące.

1932 r. - I.G. FarbenIndustrie - PRONTOSIL

1938 r. - Domagk - Nagroda Nobla

Mechanizm działania

Antagonizm konkurencyjny wobec PABA, niezbędnego niektórym bakteriom do syntezy kwasu foliowego (syntetaza dihydropteroilowa). Prowadzi to do zahamowania syntezy nukleotydów i uniemożliwia namnażanie bakterii. BAKTERIOSTATYKI.

Działanie

• szczególnie stosowane w nokardiozie (Nocardia asteroides) i wrzodzie miękkim (H. ducreyi)

• Staphylococcus aureus, S. saprophyticus, Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans

• Bacillus anthracis, Clostridium tetani i perfringens

• E. Coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Yersinia, Salmonella, Shigella, N. meningitidis, H. influenzae

• niektóre beztlenowce: Bacteroides fragilis

• Actinomyces, Calymmatobacterium, Chlamydia; Plasmodium, Toxoplasma i Pneumocystis carinii

Oporność

• produkcja PABA w ilości wystarczającej do uniezależnienia bakterii od dostępności tego związku z zewnątrz

• zmiana struktury syntetazy kwasu foliowego prowadzącej do utraty powinowactwa sulfonamidów

• transportowa - utrudnione przenikanie leku do wnętrza komórki

Podział sulfonamidów

• Sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i szybko wydalane przez nerki:

• ZUM: sulfafurazol, sulfakarbamid (zabiegi urologiczne), sulfizoksazol, sulfametoksazol

• miejscowo (zasypka): sulfafurazol, sulfakarbamid, sól srebrowa sulfatiazolu/sulfadiazyny (nadkażone owrzodzenia, oparzenia, odleżyny)

• rzadko stosowane: sulfizomidyna, sulfafenidol, sulfadimidyna, sulfatiazol

• Sulfonamidy szybko wchłaniane o zwolnionej eliminacji (zwykle silnie wiążą się z albuminami):

sulfadimetoksyna (toksyczna!), sulfafenazol (krople do oczu), sulfametoksydiazyna, sulfametoksypirazyna, sulfadoksyna, sulfaproksylina, sulfamerazyna, sulfalen

• Sulfonamidy nie wchłaniane z przewodu pokarmowego lub wchłaniane w niewielkim stopniu (praktycznie niestosowane): sukcynylosulfatiazol, ftalilosulfatiazol, sulfaguanidyna (wchłaniana w 50%), sulfanilamid [Pabiamid] (zasypka → ropne zakażenia skóry), sulfacetamid (krople do oczu → zapalenie spojówek), sulfadikramid (maść do oczu), sulfasalazyna, olsalazyna i mesalazyna → choroby autoimmunologiczne, mafenid (maść na oparzenia)

Sulfasalazyna = kwas 5-aminosalicylowy + sulfapirydyna

• kwas 5-aminosalicylowy hamuje aktywność PGE2 i LTs w jelicie, stymuluje produkcję IgA i IgG

• działanie bakteriostatyczne, p/zapalne, immunosupresyjne, korygujące gospodarkę sodową i wodną w jelicie

• stosowana w łagodnych postaciach: choroby Crohna, ziarniniakowego zapalenia okrężnicy, colitis ulcerosa; RZS, ZZSK

• działania niepożądane: utrata łaknienia, nudności, bóle brzucha, włókniejące zapalenie płuc, niedobór IgA, przejściowa niepłodność u mężczyzn, anemia hemolityczna, gorączka, bóle stawów

• inne: mesalazyna (kwas 5-aminosalicylowy), olsalazyna (2x 5-ASA) → RZS

Farmakokinetyka

• wchłaniane z przewodu pokarmowego (jelito cienkie, żołądek) w 70-90% (oprócz miejscowo działających)

• maksymalne stężenie w surowicy krwi 2-4h po podaniu, im ↓ pKa tym ↑ wiązanie z albuminami

• łatwo przenikają do wielu tkanek i narządów (płyn opłucnowy, otrzewnowy, oczny), przez łożysko (50-80%) słabo (?) do CSF (sulfadiazyna, sulfizoksazol - dobrze: 10-80%, ale często oporne szczepy bakterii)

• są rozmieszczone w płynie pozakomórkowym (sulfizoksazol) lub TBW (sulfadiazyna)

• metabolizowane w wątrobie (N4-acetylacja, utlenianie, sprzęganie z kwasem glukuronowym)

• pochodne acetylowe nie działają bakteriostatycznie (ale są toksyczne), produkty utleniania działają alergizująco na skórę

• wydalane całkowicie z moczem w postaci niezmienionej, częściowo jako pochodne acetylowe lub glukuroniany

• trudno rozpuszczalne, zwłaszcza w kwaśnym pH (sulfizoksazol dobrze rozpuszczalny)

• podawane zwykle p.o., rzadko i.m., i.v. lub miejscowo

Działania niepożądane (ok. 5%)

• biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka (ogniskowa/rozlana martwica wątroby)

• bóle, zawroty głowy, zaburzenia psychiczne, nawet psychozy toksyczne, senność, bezsenność, koszmarne sny, zaburzenia świadomości, depresja, ataksja, zapalenie nerwów obwodowych, odczyny hipertermiczne

• żółtaczka jąder podkorowych (konkurowanie z albuminą o miejsce wiążące albumin osoczowych)

• reakcja nadwrażliwości o charakterze idiosynkrazji lub alergii - częściej u wolnych acetylatorów; krzyżowa alergia!

• wysypki o charakterze plamisto - grudkowym, a także rumień guzowaty, złuszczające zapalenie skóry

• zespół Stevensa - Johnsona - rumień wielopostaciowy z owrzodzeniami spojówek, jamy ustnej i cewki moczowej

• niedokrwistość aplastyczna, hemolityczna, megaloblastyczna, agranulocytoza, leukopenia oraz trombocytopenia

• skąpomocz, krwinkomocz, białkomocz, uszkodzenie nerek związane z krystalurią (może być też objawem nadwrażliwości)

• objawy toczniopodobne, reakcje płucne z kaszlem, dusznością i eozynofilią

Interakcje

• nasilają działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych (ciężka hipoglikemia), antykoagulantów (krwawienia) i leków p/drgawkowych poprzez wypieranie z wiązania z białkami surowicy

• nienarkotyczne środki p/bólowe → nasilenie działań nefro-, mielo- i hepatotoksycznych

• leki miejscowo znieczulające działają antagonistycznie w stosunku do sulfonamidów

• alkohol → nasilenie działań nefro-, neuro-, hepatotoksycznych

• leki zobojętniające → spowolnienie wchłaniania

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość, ekspozycja na światło

• niewydolność nerek/wątroby

• zmiany w układzie krwiotwórczym

• kobiety w ciąży, noworodki

Wskazania

• rzadko ostre niepowikłane infekcje dróg moczowych (raczej chinolony, kotrimoksazol, fosfomycyna lub ampicylina)

• ziarniniak weneryczny pachwin i wrzód miękki

• zakażenia Nocardia asteroides, Mycobacterium kansasii w skojarzeniu z lekami przeciwprątkowymi, Plasmodium falcipare

• toksoplazmoza (z pirymetaminą), malaria (długo działające, np. sulfadoksyna, T1/2 = 100-230h)

• melioidoza

• dermatitis herpetiformis

• zapalenie ucha środkowego u dzieci (sulfizoksazol + erytromycyna) → pomarańczowy mocz (fenazopirydyna)

• profilaktyka zakażeń paciorkowcowych i choroby reumatycznej przy alergii na penicylinę

TRIMETOPRIM

Zsyntetyzowany w 1956 r. inhibitor bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego stosowany jest wyłącznie w skojarzeniu z sulfametoksazolem. Miał nasilać bakteriostatyczne działanie sulfonamidów. Uważano, że stosowanie z sulfametoksazolem utrudnia narastanie oporności. Teratogenny u zwierząt

Działanie

• Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans

• Listeria monocytogenes

• E. Coli, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica, Klebsiella, Aeromonas, Neisseria, Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae, Serratia marcescens

Farmakokinetyka

• biodostępność 90-100%, łatwiej przenika do CSF

• maksymalne stężenie w surowicy po 40min-4h po podaniu doustnym

• pokarm zmniejsza wchłanianie o ok. 20%

• wiąże się z białkami surowicy w ok. 70%

• wydalany głównie z moczem poprzez wydzielanie kanalikowe, bardzo wysokie stężenia w moczu (postać aktywna

• metabolizowany w wątrobie w 10-20% do kilku nieaktywnych metabolitów (efekt acetylacji)

• T1/2 = 9-11h, u dzieci 3-5,5h

• analog - tetraoksoprim; T1/2 = 6,5h, zwykle łączony z sulfadiazyną

KOTRIMOKSAZOL = sulfametoksazol + trimetoprim (5:1)

Okresy biologicznego półtrwania sulfametoksazolu i trimetoprymu w osoczu wynoszą odpowiednio 8-10 i 1h. Przy upośledzonej czynności nerek okres półtrwania każdego z tych składników wydłuża się do 20-30h (lub więcej).

Działanie: S. aureus (niektóre MRSA), S. epidermidis, S. pyogenes, S. viridans, E. coli, Proteus, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Serratia, Klebsiella, Yersinia, Neisseria, Chlamydia, Nocardia, Brucella, Alcaligenes, Pasteurella, Legionella, Pseudomonas pseudomallei, pierwotniaki: Pneumocystis, Toxoplasma

Oporne są: Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, Bacteroides fragilis i większość innych bezwzględnych beztlenowców, Mycobacterium tuberculosis, Campylobacter, Treponema pallidum, riketsje, grzyby, wirusy, prątki

Farmakokinetyka

• biodostępność 90-100%

• maksymalne stężenie w surowicy po 2-4h po podaniu doustnym

• wiąże się z białkami surowicy w ok. 44-60% (T-S)

• bardzo wysokie stężenia w moczu (postać niezmieniona i nieczynne pochodne acetylowe)

• wydalany głównie z moczem poprzez wydzielanie kanalikowe

Wskazania

• ostre zapalenie zatok przynosowych

• zapalenie płuc wywołane przez Legionella pneumophila

• zapalenie gruczołu krokowego, jąder i najądrzy

• profilaktyka zakażeń u chorych z neutropenią i u osób zakażonych HIV

• zakażenia w ziarniniaku Wegenera

• nokardioza, wrzód miękki, bruceloza (ost. → zwykle doksycyklina + streptomycyna/gentamicyna)

• toksoplazmoza, pneumocystoza, izosporoza

• zakażenia układu moczowego, pokarmowego, oddechowego i narządów płciowych

• dury, paradury, zwalczanie nosicielstwa

Przeciwwskazania

• ciąża, okres karmienia, u noworodków

• uczulenia, uszkodzenie układu krwiotwórczego

• niewydolność nerek i / lub wątroby

Działania niepożądane

• nudności, wymioty, brak łaknienia, biegunka, zapalenie błony śluzowej języka i jamy ustnej

• reakcje nadwrażliwości, zespół Stevensa Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (z. Lyella)

• hiperkalemia, wzrost kreatyniny, uszkodzenie nerek

• niebakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, objawy ośrodkowe (prowadzenie samochodu)

• niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, plamice małopłytkowe, sulfohemoglobinemia

• piorunująca martwica wątroby

• przy AIDS → wysypka, neutropenia, z. Stevensa-Johnsona, z. Sweeta, nacieki w płucach

Inne

• kotrimazyna = sulfadiazyna + trimetoprim

• kotrifamol = sulfamoksol + trimetoprim

• kozoltrim = sulfametrol + trimetoprim

• kelfiprim = sulfometapirazyna + trimetoprim

SULFONY (dapson, aldesulfon)

Działanie bakteriostatycznie: G(+) i G(-). Ograniczone stosowanie ze względu na działania niepożądane.

Wskazania

• trąd (Mycobacterium leprae)

• zakażenia oportunistyczne u chorych z AIDS (Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii)

Oporność

• mechanizmy chromosomalne związane z modyfikacją struktury reduktazy kwasu foliowego lub jej nadprodukcją

• modyfikacja szlaku metabolicznego syntezy DNA lub utrudniona przenikalność ściany bakteryjnej

• oporność transportowa

• oporność u bakterii, które utraciły zdolność produkcji tyminy i pobierają ją z zewnątrz

• produkcja reduktazy opornej na trimetoprim - przekazywana między bakteriami za pomocą plazmidów

• w celu uniknięcia oporności stosuje się łącznie z rifampicyną lub klofazyminą

Farmakokinetyka

• wolno, ale prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego

• maksymalne stężenie we krwi po 2-4 h, wiązanie z białkami surowicy w 50%, okres półtrwania ok. 17 h

• wydalany przez nerki w 70-80%, głównie w postaci glukuronianów

Działania niepożądane

• zaburzenia łaknienia, nudności i wymioty

• bóle głowy, bezsenność, parestezje, psychozy

• skórne odczyny alergiczne, hipertermia

• zaburzenia układu krwiotwórczego (hemoliza, methemoglobinemia, niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza)

• reakcja Jarisha-Herxheimera (po 5-6 tygodniach stosowania)