ANKSJOLITYKI. LEKI NASENNE

Lęk

• uczucie zagrożenia bez wyraźnej przyczyny zewnętrznej (w odróżnieniu od strachu) z towarzyszącymi reakcjami wegetatywnymi i /lub behawioralnymi

• negatywny stan emocjonalny związany z przewidywaniem nadchodzącego z zewnątrz lub pochodzącego z wewnątrz organizmu niebezpieczeństwa, objawiający się jako niepokój, uczucie napięcia, skrępowania, zagrożenia

Lęk patologiczny

• gdy stale dominuje w zachowaniu

• gdy nie pozwala na swobodę, a w konsekwencji prowadzi do zaburzeń i utrudnia codzienne życie

• gdy reakcje lękowe tracą swoją przystosowawczą funkcję i są nieadekwatne do bodźców, a niepokój wywołują sytuacje nie mające znamion zagrożenia

Objawy somatyczne lęku: pocenie się, drżenie, tężenie mięśni, objawy napięciowe ze strony obręczy barkowej, kręgosłupa, kołatanie serca, ból serca, zaburzenia oddychania, świąd skóry, mrowienie, bóle brzucha, biegunka, moczenie się, zawroty głowy, omdlenia, zaburzenia snu.

Podział lęku

Lęk napadowy (napad paniki)

• objawia się występowaniem epizodów silnego strachu (przerażenia)

• napady lęku zwykle występują niespodziewanie i nie są związane z realnym zagrożeniem lecz ze zbyt bujną wyobraźnią

• napadowi towarzyszą nieprzyjemne doznania somatyczne, trudności w rozumowaniu i poczucie nieuchronnej katastrofy

• leczenie

• psychoterapia (trening relaksacyjny)

• farmakoterapia:

• leki p/depresyjne: SSRI, SNRI (przewlekle)

• benzodiazepiny krótkodziałające (doraźnie)

Lęk uogólniony

• ang. GAD - General Anxiety Disorder

• nierealistyczny, uporczywy i przesadzony lęk przed potencjalnym nieszczęściem, które może dotknąć zarówno osobę chorą jak i jej rodzinę (bankructwo, choroba, niepowodzenia życiowe)

• często skojarzony z depresją lub stanem subdepresyjnym

• leczenie

• psychoterapia grupowa lub indywidualna

• farmakoterapia:

• buspiron

• leki p/depresyjne - SSRI, SNRI

• pregabalina

• benzodiazepiny (doraźnie)

Fobie

• uporczywy lęk przed określonymi sytuacjami, zjawiskami lub przedmiotami, związany z unikaniem przyczyn go wywołujących i utrudniający funkcjonowanie w społeczeństwie

• rodzaje: społeczna, fobie specyficzne, agorafobia

• leczenie

• psychoterapia indywidualna behawioralna (fobie swoiste, agorafobia) lub grupowa (fobia społeczna)

• farmakoterapia (f. społeczna): benzodiazepiny doraźnie, leki p/depresyjne (SSRI, MAOi, TLPD)

Zaburzenia snu

Bezsenność

• pierwotna

• wtórna (stres, zespół bezdechu nocnego, psychostymulanty, brak higieny snu, ból, choroba Parkinsona, depresja)

• przygodna (kilka dni)

• krótkotrwała (< 3 tygodnie)

• przewlekła (> 1 miesiąc)

Bezsenność - objawy: trudności z zaśnięciem, wybudzenia, przedwczesne budzenie, senność za dnia, stan subdepresyjny, lęk przed pójściem do łóżka.

Leczenie bezsenności

• przyczynowe!

• higiena snu

• farmakoterapia krótkoterminowo (do kilku tygodni):

• benzodiazepiny krótkodziałające

• leki niebenzodiazepinowe (3Z)

• coraz rzadziej barbiturany

• melatonina + fototerapia - zaburzenia rytmu dobowego

• melatonina - zespół „jet-lag”

Układ GABA-ergiczny

• GABA - najważniejszy neurotransmiter hamujący w OUN

• receptory: A (jonotropowy), B (metabotropowy)

• GABA-A

• kanał chlorkowy bezpośrednio hiperpolaryzujący błonę

• 6 podjednostek α, 3β, 3γ, inne: δ, ε, π, η, θ (ρ?)

• α → rozpoznaje BDZ, β → rozpoznaje GABA, γ → aktywuje receptor

• posiada domeny rozpoznające barbiturany, benzodiazepiny, alkohole, pikrotoksynę, niektóre anestetyki

• typowy receptor ma budowę α2β2γ

• GABA-B

• otwarcie kanału K⁺, zamknięcie Ca²⁺, ↓ cAMP, aktywacja PLA₂

• hamowanie uwalniania neuroprzekaźników (NA, DA)

• agonista - baklofen, antagonista - saklofen

Związki pobudzające GABA-A

• pochodne BDZ → diazepam

• pochodne imidazoBDZ → bretazenil, imidazenil

• pochodne triazoloBDZ → triazolam, alprazolam

• pochodne imidazopirydyny → zolpidem, alpidem

• pochodne imidazopirymidyny → diwaplon

• pochodne pirazolopirymidyny → zaleplon

• pochodne cyklopirolonu → zopiklon, suriklon

• pochodne β-karboliny → abekarnil

• środki anestetyczne i sedatywne → etomidat, klometiazol, halotan

• alkohole → etanol

Ligandy receptora GABA-A	Przedstawiciele
Agonisty	GABA, gaboxadol, muscimol
Antagonisty	bikukulina
Dodatnie modulatory allosteryczne	benzodiazepiny, barbiturany, etanol, neurosteroidy, meprobamat, anestetyki wziewne
Ujemne modulatory allosteryczne	flumazenil, gabazyna
Blokery kanałowe niekompetencyjne	cikutoksyna, pikrotoksyna

BENZODIAZEPINY

• działanie zależne od budowy i lokalizacji receptora GABA-A, wiążą się z miejscem pomiędzy podjednostkami α i γ

• α1, α5 → sedacja, ataksja, amnezja, działanie nasenne i p/drgawkowe

• α2, α3 → anksjolityczne

• α4, α6 → brak działania

• nie wpływają na układ autonomiczny

• po przyłączeniu → zmiana konformacji → zwiększenie częstości otwarcia kanału → nasilenie działania GABA

• typy receptorów:

• BDZ1 (ω1; α1) → móżdżek, kora mózgowa; działanie: sedacja, przeciwdrgawkowe, zaburzenia koordynacji; selektywnie na ten typ działają m.in. 3z, kwazepam, abekarnil

• BDZ2 (ω2; α2, 3 lub 5) → hipokamp, prążkowie, kora mózgowa, podwzgórze, ciało migdałowate i rdzeń kręgowy; działanie: uspakajające, przeciwdrgawkowe, amnestyczne, miorelaksacyjne

• BDZ3 (ω3) → typ obwodowy, w błonach mitochondrialnych komórek gruczołów płciowych, nadnerczy, glejowych; reguluje transport cholesterolu do mitochondriów → steroidogenezę (w tym syntezę tzw. neurosteroidów)

• podział ligandów receptorów BDZ

• pełny agonista → wywoływanie amnezji i ataksji przy małym/średnim wysyceniu receptorów (diazepam, triazolam, zolpidem, zaleplon)

• częściowy agonista → tylko działanie p/lękowe przy dużym wysyceniu receptorów, hamowanie działania sedatywnego pełnych agonistów (bretazenil, imidazenil, abekarnil, diwaplon, alpidem)

• antagonista → antagonizuje skutki agonistów, nie ma aktywności wewnętrznej (flumazenil)

• podział agonistów receptorów BDZ

• FAM (full allosteric modulators) → duża skuteczność i siła wobec większości receptorów (triazolam, alprazolam)

• SAM → jw., wobec niektórych typów receptorów (zolpidem, zaleplon, abekarnil)

• PAM → duża siła, mała skuteczność wobec wielu typów receptorów (imidazenil, bretazenil)

Podział - czas działania

• długodziałające (1-3 dni) - chlordiazepoksyd, diazepam, flurazepam, flunitrazepam, nitrazepam, klorazepat, kwazepam, medazepam

• średniodziałające (10-20h) - alprazolam, estazolam, lorazepam, lormetazepam, temazepam

• krótkodziałające (3-8h) - oksazepam, triazolam, midazolam, brotizolam

Podział - budowa chemiczna

• pochodne 1,4-BDZ: chlordiazepoksyd, bromazepam, diazepam, flurazepam, flunitrazepam, klonazepam, klorazepat, kwazepam, lorazepam, lormetazepam, midazolam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, temazepam

• pochodne 1,5-BDZ: klobazam

• pochodne 3-pierścieniowe BDZ: alprazolam, adinazolam, estazolam, loprazolam, triazolam

Farmakokinetyka

• bardzo dobre wchłanianie z pp → podawane p.o. (i.m. - w stanie padaczkowym )

• silnie wiążą się z białkami (85-95%)

• redystrybucja z OUN do innych tkanek

• metabolizm: zwykle krótkodziałąjące - do nieaktywnych metabolitów, długodziałające - do aktywnych metabolitów

• N-demetylacja i hydroksylacja w wątrobie (CYP450): chlordiazepoksyd, adinazolam, diazepam, flunitrazepam, medazepam, klobazam

• sprzęganie z kwasem glukuronowym: lorazepam, lormetazepam, oksazepam, temazepam

• znaczny efekt 1. przejścia, aktywne metabolity: brotizolam, midazolam, triazolam, klotiazepam

• wydalanie - 60% przez nerki, reszta z kałem

• przenikają łatwo do mleka

• interakcje - głównie przez CYP; diazepam ↑ stężenie digoksyny i fenytoiny we krwi

• u rasy żółtej → dłuższy T1/2 diazepamu (mniej aktywny CYP2C19)

• midazolam → CYP3A4 → uwaga na ketokonazol, itrakonazol itp.

Działanie

• sedacja i działanie nasenne (α1)

• amnezja następowa (α1)

• p/drgawkowe (głównie α1)

• p/lękowe (α2)

• miorelaksacyjne (w dużych dawkach, zależne od podjednostki α2 w rdzeniu kręgowym)

• hamowanie fazy REM, spłycenie snu

Zastosowanie

• zaburzenia lękowe: lęk napadowy, lęk uogólniony, fobia społeczna, nerwica natręctw (chlordiazepoksyd, oksazepam, temazepam)

• zaburzenia mięśniowe - spastyczność mięśni, porażenie dziecięce, stwardnienie rozsiane

• premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi, stomatologicznymi; wprowadzenie do anestezji (midazolam)

• napady drgawkowe

• klonazepam

• diazepam, lorazepam - z wyboru w napadzie padaczkowym grand mal

• depresja

• alkoholowy zespół abstynencyjny

• bezsenność (krótkodziałające - triazolam, estazolam, midazolam)

P/wskazania

• jaskra z wąskim kątem przesączania

• niewydolność wątroby

• ostrożnie u osób zażywających alkohol i inne leki działające hamująco na OUN

• ciąża i karmienie - w wyjątkowych sytuacjach

• miastenia gravis

• nadwrażliwość

Działania niepożądane

• senność, dezorientacja, splątanie

• zaburzenia koordynacji ruchowej, osłabienie refleksu

• amnezja następcza (efekt hamowania tzw. rytmu θ w hipokampie

• zaburzenia funkcji poznawczych, trudności z uczeniem

• rozwój tolerancji

• spłycenie snu, bezsenność z odbicia

• zespoły odstawienne (drażliwość, agresja, koszmary)

• działanie paradoksalne

• złamania

• porfiria

Nitrazepam

• działanie nasenne, p/drgawkowe (skuteczny w napadach padaczkowych kinetycznych, małych i mioklonicznych)

• działa ok. 6 h, T1/2 = 24 h długotrwałe uczucie znużenia i senność

Flunitrazepam

• tolerowany lepiej niż flurazepam i nitrazepam

• zwykle nie powoduje objawów resztkowych po obudzeniu

Flurazepam

• benzodiazepina długodziałająca (6-8 h)

• skraca czas zasypiania, zmniejsza liczbę wybudzeń, wydłuża czas snu

• skuteczny do 4 tygodni zażywania

• może powodować „bezsenność z odbicia”

Triazolam

• benzodiazepina krótkodziałająca (T1/2 = 2 h)

• zastosowanie w przypadkach trudności z zasypianiem

• tolerancja juz po kilku dniach

• „bezsenność z odbicia”

Estazolam

• silne działanie nasenne (2x silniejsze od nitrazepamu)

• działa szybko, przez ok. 4-6 h

Midazolam

• T1/2 = 0,5 h

• Stosowany jako krótkotrwały lek nasenny i we wprowadzeniu do znieczulenia

Lorazepam

• działanie p/lękowe i silne uspokajająco-nasenne

• nie ulega przemianie do czynnych metabolitów krótki czas działania

Lormetazepam

• działa szybko, przez kilka h

Przedawkowanie

• nie zagraża życiu

• występuje kilkudniowy sen

• w połączeniu z alkoholem czy barbituranami - zwiększone ryzyko zgonu

• postępowanie

• flumazenil i.v.

• płukanie żołądka

Flumazenil

• antagonista receptora GABA-A

• szybko odwraca działanie benzodiazepin

• działa szybko i krótko - T1/2 = 1 h

• DN: nudności, wymioty, zawroty głowy, pobudzenie

Uzależnienie i zespół abstynencyjny

• krótkodziałające

• uzależniają po kilkunastu dniach

• zespół abstynencyjny 1-3 dni po przerwaniu leczenia (bezsenność, depresja, ataksja, napady paniki), trwa 4-7 dni

• długodziałające

• uzależniają po kilku miesiącach

• objawy odstawienne po 4-7 dniach, przez 8-15 dni: męczliwość, bezsenność, depresja, poty, drgawki

BARBITURANY

• łączą się z receptorem GABA-A, powodują wydłużenie czasu otwarcia kanału chlorkowego

• pentobarbital blokuje dodatkowo kanały sodowe o dużej częstotliwości

• hamowanie aktywności neuronu (↑ progu drażnienia)

• wpływ na oddychanie komórkowe: blokowanie przenoszenia elektronów, syntezy ATP, zmiana proporcji NAD/NADH

• duże dawki: ↓ zużycia tlenu

• wyparte praktycznie przez benzodiazepiny

• tiopental używany w anestezjologii

• wąskie okno terapeutyczne

Podział

• bardzo krótkodziałające (do pół godziny) - silnie lipofilne, szybko przenikają do OUN, ulegają redystrybucji, całkowicie, ale powoli metabolizowane w wątrobie

• tiopental, tiamylal → do krótkotrwałego znieczulenia i wprowadzenia do anestezji

• heksobarbital → jw., może spowodować silny ↓ RR

• metoheksital → do krótkotrwałego znieczulenia ogólnego, działa 3x silniej od tiopentalu

• krótkodziałające (3-8 h) - lipofilne, podawane głównie p.o., silnie wiążą się z białkami, szybko metabolizowane w wątrobie; stosowane dawniej jako leki uspokajające i nasenne

• amylobarbital, butobarbital, cyklobarbital, pentobarbital, secobarbital,

• allobarbital - w preparacie złożonym z aminofenazonem

• długodziałające (1-2 dni) - słabiej rozpuszczalne w tłuszczach, częściowo metabolizowane w wątrobie, mają działanie p/drgawkowe (*)

• barbital - metabolizowany w 10%

• fenobarbital* → działa też słabo spazmolitycznie, łatwo kumuluje się w organizmie; dawka śmiertelna = 4g, metabolizowany w 70%

• metylofenobarbital*

• metabarbital*

• primidon* → metabolizowany do fenobarbitalu i PEMA (fenyloetylomalonamid)

• benzobarbital*

Działanie

• depresja OUN - hamowanie kory i tworu siatkowatego

• w małych dawkach - sedacja

• w większych dawkach - efekt nasenny, anestezja

• w zbyt dużych dawkach - śpiączka, śmierć

• depresja ośrodka oddechowego i naczynioruchowego

• osłabienie odpowiedzi na hipoksję

• przedawkowanie - depresja układu oddechowego i śmierć

• hamowanie fazy REM

• p/drgawkowe (fenobarbital, metylofenobarbital, metabarbital)

• zwiększenie odczucie bólu, ale jednocześnie nasilenie działania leków p/bólowych (np. NLPZ)

• ↑ uwalniania ADH, ale hamowanie wchłaniania Na i glukozy w kanalikach nerkowych

• indukcja enzymów CYP450

Zastosowanie

• wprowadzenie do anestezji - bardzo krótkodziałające (tiopental), i.v.

• padaczka (napady toniczno-kloniczne, stan padaczkowy, rzucawka) - p/drgawkowe, długodziałające

• nasennie

Farmakokinetyka

• bardzo dobre wchłanianie z pp

• wiązanie z białkami - 50-60%

• redystrybucja - z OUN do innych tkanek - mięśniowej, tłuszczowej, trzewi

• przenikają przez barierę łożyskową

• metabolizm w wątrobie

• wydalanie przez nerki

Działania niepożądane

• nadmierna depresja OUN (senność, brak koncentracji)

• uczucie zmęczenia po obudzeniu

• nudności, zawroty głowy (rzadko)

• interakcje z innymi lekami (pobudzenie CYP450)

• ↓ działania leków hipoglikemizujących, p/krzepliwych, środków antykoncepcyjnych

• ↓ wchłaniania Ca z pp, skrócenie czasu półtrwania wit. D3 → ↓ uwapnienia kości

• wzrost syntezy porfiryn → ryzyko zaostrzenia porfirii

• rozwój tolerancji → zależności fizycznej i psychicznej

• zespoły odstawienne - drżenie, lękliwość, niepokój, splątanie, omamy, osłabienie, wymioty, nudności, bóle brzucha, poty, bezsenność, zaburzenia krążenia (nawet zawał serca)

P/wskazania

• porfiria

• astma oskrzelowa

• ciąża i laktacja

• niewydolność oddechowa i krążeniowa

• niewydolność wątroby i nerek

• zażywanie innych leków działających na OUN i alkoholu

• nadwrażliwość

• hipowolemia

Przedawkowanie

• płytki, nieregularny oddech

• utrata przytomności

• depresja ośrodka oddechowego i krążeniowego - prowadząca do śmierci

• częste komplikacje → niewydolność nerek, zapalenie płuc

• zatrucie przewlekłe → ataksja, zaburzenia mowy, drażliwość, agresja, śpiączka (~ stan upojenia alkoholowego)

• postępowanie

• oddech wspomagany

• płukanie żołądka

• alkalizacja moczu (po fenobarbitalu)

• wymuszona diureza lub dializa

INNE LEKI USPOKAJAJĄCE I NASENNE

Antydepresanty

• szczególnie zalecane u osób skłonnych do uzależnień lub u osób z uzależnieniem w wywiadzie

• lęk często towarzyszy depresji

• SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (escitalopram)

• SNRI - Selective Serotonin and Noradrenalin Reuptake Inhibitors (wenlafaksyna)

• można dołączyć do nich małe dawki benzodiazepin (na początku terapii)

• nie wywołują uzależnienia

• terapia

• lęku uogólnionego (GAD)

• fobii społecznej

• lęku napadowego (zapobiegawczo)

Buspiron

• do stosowania długotrwałego (np. terapia GAD), nie w ostrych stanach lękowych - powolny początek działania

• działanie (agonistyczne) głównie poprzez receptor 5-HT1a (ale też DA2, 5-HT1b) - hamujący aktywność OUN

• podobnie działają: flezinoksan, ipsapiron, gepiron

• podawany wyłącznie p.o.

• wąski zakres działania psychotropowego → brak efektów:

• p/drgawkowego, miorelaksacyjnego

• p/psychotycznego

• bardzo niewielka sedacja, brak upośledzenia procesów kognitywnych

• inne efekty działania: hipotermia, wzrost stężenia prolaktyny i GH, działanie p/depresyjne

• nie uzależnia, nie ma interakcji z alkoholem

• DN - występują stosunkowo rzadko

• bóle i zawroty głowy

• nerwowość

• uzależnienia - bardzo rzadkie

• zespół serotoninowy - interakcja z SSRI

• p/wskazania

• nadwrażliwość

• ciężkie uszkodzenie wątroby i/lub nerek

• ciąża i laktacja (brak danych)

• padaczka

• miastenia gravis

• jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO (ryzyko przełomu nadciśnieniowego)

• jaskra z wąskim kątem przesączania

• wiek <18 lat (brak danych)

Roślinne leki uspokajające

• kozłek lekarski (Valeriana officinalis) → estrer borneolowy kwasu izowalerianowego, waleropotriaty

• passiflora (Passiflora incarnata)

• szyszki chmielu (Humulus lupulus)

• miłek wiosenny (Adonis vernalis)

Sole bromu

• obecnie niestosowane

• działają słabo uspokajająco, w większych dawkach nasennie

• wypierają z komórek jony Cl^-

• DN: podrażnienie pp, alergie skórne

• długotrwałe podawanie → zespół toksyczny (bromismus) - objawy neurologiczne, psychiczne (niepokój, omamy), acne bromata

• leczenie: zatrucia → podawanie NaCl

Karbaminiany

• etinamat

• działa uspokajająco, w większych dawkach nasennie

• szybko wchłania się z pp, działa krótko (3-4 h)

• wywołuje uzależnienie → praktycznie niestosowany

• uteran etylowy - używany tylko jako środek cytostatyczny

Metakwalon

• pochodna chinazolonu

• działanie nasenne i uspokajające jak cyklobarbital; poza tym: miejscowo znieczulające, spazmolityczne, p/histaminowe (słabe), p/kaszlowe

• interakcje

• potęguje p/bólowe działanie opioidów

• leki p/histaminowe potęgują działanie nasenne metakwalonu (są preparaty złożone, ale ryzyko uzależnienia)

• może wywoływać toksykomanie z objawami psychotycznymi

Pochodne karbinolu

• metylopentynol - działa 2-3 h; rzadko stosowany - może uzależniać

• etchlorwinol - działa uspokajająco, nasennie (do 5 h) i p/drgawkowo; może uzależniać

INNE LEKI NASENNE

• 3Z: zolpidem, zaleplon, zopiklon

• ramelteon

• leki p/histaminowe (difenhydramina, hydroksyzyna)

• klometiazol

3Z

• działają głównie poprzez receptor BDZ1

• wrażliwe na zolpidem: α₁β_Xγ₂, α₂β₁γ₂, α₃β₃γ₂

• niewrażliwe na zolpidem: α₁β_Xγ₃, α₅β₃γ₃, α₅β₃γ₂

• brak działania na mięśniówkę

• nie rozwija się tolerancja ani uzależnienie

• brak efektu bezsenności z odbicia

• farmakokinetyka - szybkie wchłanianie, szybkie i krótkotrwałe działanie, krótki okres półtrwania, metabolizm - CYP450

• efekt nasenny utrzymuje się

• zaleplon - ok. 3 h

• zolpidem - ok. 5 h

• zopiklon - ok. 7 h

• DN

• koszmary senne

• bóle i zawroty głowy

• senność za dnia

• suchość w ustach, niesmak

Ramelteon

• agonista receptorów MT1 i MT2 dla melatoniny

• stosuje się w trudnościach z zasypianiem

• można stosować długotrwale → nie wywołuje uzależnienia

• DN: senność, zawroty głowy, ↑ poziomu prolaktyny, zmęczenie

Klometiazol

• pochodna witaminy B1

• działanie uspakajające, nasenne, p/drgawkowe, spazmolityczne (poprzez receptor GABA-A)

• działa po 15 min przez 4-6 h; może być podawany i.v. w stanach nagłych

• zastosowanie: zaburzenia snu, zespół abstynencyjny poalkoholowy, zaburzenia lękowe, rzucawka (?)

• p/wskazania: nadwrażliwość, ciąża, karmienie, niewydolność oddechowa

• DN

• zaburzenia z pp (bóle brzucha, nudności, biegunka)

• bóle głowy

• skórne reakcje alergiczne

• ↑ aktywności aminotransferaz

• ↑ wydzielania śluzu w górnej części układu oddechowego

2

---