Zespół
Cushinga

Elżbieta Skowrońska-Jóźwiak

Klinika Endokrynologii ICZMP, Łódź

Kliniczne objawy zespołu

Cushinga

Objaw

częstość

Otyłość

90%

Nadciśnienie tętnicze

85%

Hirsutyzm

75%

Trądzik

35%

Zab.miesiączkowania

70%

Nietolerancja glukozy/DM 75%/20%
Zab. psychiczne

85%

Osteopenia

80%

Niejatrogenne przyczyny

hiperkortyzolemii

P o s ta ć p rz y s a d k o w a

C h o ro b a C u s h in g a

P o s ta ć n a d n e rc z o w a

G ru c z o la k

R a k

P rz e ro s t

P o s ta ć e k to p o w a

A C T H

C R F

Z e s p ó ł C u s h in g a

Zespół Cushinga

ACTH-zależny

– Choroba Cushinga
– Zespół ektopowego wydzielania ACTH
– Zespół ektopowego wydzielania CRF
– Zespół ektopowego wydzielania

ACTH/CRF

ACTH-niezależny

– Gruczolak/gruczolaki kory nadnerczy
– Rak kory nadnerczy
– Rozrost makro/mikroguzkowy

Zespół ektopowego

ACTH/CRF

Rak płuc - drobnokomórkowy 50%
Nowotwory wysp trzustkowych
Rakowiaki
Rak rdzeniasty tarczycy
pheochromocytoma

Diagnostyka zespołu

Cushinga

Objawy kliniczne

Badania podstawowe
Badania hormonalne
Rtg kręgosłupa/densytometria
Badania obrazowe

Kliniczne objawy zespołu

Cushinga

Przekrwienie (plethora)
Otyłość
Nadciśnienie tętnicze
Cukrzyca
Zanik skóry (rozstępy), mięśni

(adynamia), kości (osteoporoza)
Obj.psychiczne

Trądzik , hirsutyzm
Zaburzenia czynności gonad

Choroba Cushinga

kobiety
20-40 lat
powolny przebieg kliniczny
dyskretne objawy hiperandrogenizacji
nieznacznie zwiększone stężenie
kortyzolu i androgenów
nadnerczowych

Zespół ektopowego

wydzielania ACTH

mężczyźni
40-60 lat
gwałtowny przebieg kliniczny, nagły

początek
słabość, nadciśnienie, hiperpigmentacja,

chudnięcie,niedokrwistość
hipokalemia, zasadowica
wybitnie podwyższone stężenia

kortyzolu, androgenów, ACTH

Gruczolak kory nadnercza

powolny przebieg kliniczny
słabo wyrażone objawy
hiperandrogenizacji
dominują objawy umiarkowanej
hiperkortyzolemii
badania biochemiczne (kortyzol,
androgeny) nieznacznie przekraczają
normę

Rak kory nadnercza

gwałtowny przebieg kliniczny, nagły

początek
wybitnie nasilone objawy

– hiperadrogenizacji,
– nadprodukcji mineralokortykoidów

(hipokalemia, nadciśnienie)

– Hiperkortyzolemii

bóle brzucha, wyczuwalny guz, cechy

odległych przerzutów

Diagnostyka zespołu

Cushinga

Objawy kliniczne

Badania podstawowe

Badania hormonalne
Rtg kręgosłupa/densytometria
Badania obrazowe

Badania podstawowe

Morfologia krwi

– Poliglobulia
– Limfopenia
– Zwiększona ilość granulocytów

obojętnochłonnych

– Zwiększona ilość płytek krwi

Hipokalemia
Nietolerancja glukozy, cukrzyca
W Rtg - złamania, osteoporoza

Diagnostyka zespołu

Cushinga

Objawy kliniczne
Badania podstawowe

Badania hormonalne

Rtg kręgosłupa/densytometria
Badania obrazowe

Badania hormonalne

STATYCZNE

– 17OHCS, 17KS
– Wolne kortykoidy
– Kortyzol w rytmie dobowym
– ACTH w rytmie dobowym
– S-DHEA, androstendion

DYNAMICZNE

– Test hamowania deksametazonem
– Test z CRF

ACTH

Norma godz.6.00 10-80 ng/ml

godz.18.00 5-40 ng/ml

Choroba Cushinga 70-300 ng/ml
Guz nadnerczy <20 ng/ml
Zespół ektopowej produkcji ACTH
>200 ng/ml
Zespół Nelsona >1000 ng/ml

Choroba Cushinga

17OHCS>7,2 mg/24 godz
Wolne kortykoidy >220mg/24 godz
Podwyższone wartości stężeń kortyzolu
i ACTH
Brak spadku stężenia ACTH przy
podwyższonych stężeniach kortyzolu
Brak rytmu dobowego wydzielania
kortyzolu i ACTH

Guz nadnercza

17OHCS>7,2 mg/24 godz
Wolne kortykoidy >220mg/24 godz
Podwyższone wartości stężeń
kortyzolu
Obniżenie stężenia ACTH

Przedkliniczny zespół

Cushinga

17OHCS na górnej granicy normy

lub podwyższone
Brak rytmu wydzielania kortyzolu
Zmniejszenie lub brak hamowania

po deksametazonie
Obniżenie stężenia ACTH
Brak wzrostu stężenia ACTH po CRF
Klinicznie – bez zmian

Diagnostyka różnicowa zespołu

Cushinga

ACTH

Test z

CRF

Test

hamowania

deksametazo

nem

Choroba
Cushing

a

 >

50%



Guz kory

nadnerc

zy



brak brak

Zespół

ektopow

ego

ACTH

 

brak brak

Wpływ stanu odżywienia na

oś P-P-N

Otyłość

  17OHCS
– wolne kortykoidy w moczu b/z
– prawidłowy rytm

Głodzenie, Anorexia nervosa

  kortyzolu
– zmniejszenie hamowania po

deksametazonie

„Pseudo-Cushing”

syndrome

 17OHCS i wolnych
kortykoidów
 kortyzolu
Zaburzenia rytmu dobowego
zmniejszenie hamowania po
1mg deksametazonu

„Pseudo-Cushing”

syndrome

Depresja
Alkoholizm
Anorexia, bulimia
Fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna
Niewydolność nerek
Poważne przeżycia psychiczne
Ciężka choroba ogólna

Zespół Cushinga– testy

dynamiczne

Krótki test z deksametasonem

1mg Dexamethasonum o 22.00
TEST DODATNI
8.00 KORTYZOL > 5 (3) mg/dl
Wymaga dalszej diagnostyki
8.00 KORTYZOL< 5 (3) mg/dl
Oś P-P-N sprawna

Choroba Cushinga– testy

dynamiczne

Długi test hamowania deksametasonem

2 mg przez 2 dni
8 mg przez 2 dni
Fizjologicznie hamowanie wydzielania
koryzolu i 17OHCS
Choroba Cushinga – Hamowanie po 8 mg
Guz nadnercza, ektopia – Brak
hamowania

Choroba Cushinga– testy

dynamiczne

Ocena ACTH po CRF

– 1mikrogram/kg i.v.
– 0,15,30,60 min
– Fizjologicznie: wzrost stężenia ACTH

po 15 min
pomiędzy 10 a 20 pg/ml (< 50%)

– Choroba Cushinga : wzrost > 50%
– Guz nadnercza : wzrost <10pg/ml

Diagnostyka zespołu

Cushinga

Objawy kliniczne
Badania podstawowe
Badania hormonalne
Rtg kręgosłupa/densytometria

Badania obrazowe

Badania lokalizacyjne

USG nadnerczy
Tomografia nadnerczy
MRI przysadki z kontrastem
Scyntygrafia (cholesterol
znakowany jodem radioaktywnym)

Leczenie choroby

Cushinga

Transfenoidalna selektywna
mikroadenomektomia
Leczenie farmakologiczne
Radioterapia

Leczenie farmakologiczne

Inhibitory steroidogenezy

– Aminoglutetymid
– Metopiron (Metyrapon)
– Mitotan
– Ketokonazol

Inhibitory sekrecji ACTH

– Cyproheptadyna
– Pizotifen
– Walproinian sodu
– Walproinian magnezu

Aminoglutetymid

(Orimeten)

Tabl. 0,25
Dawka 0,75-2,0
Pod kontrolą 17OHCS i kortyzolu
Unikać konieczności substytucji
Hydrokortyzonem
Obj. Uboczne: niewielka tendencja
do hirsutyzmu

Metopiron (Metyrapon)

Tabl. 0,25
Dawka dobowa 0,75-2,0
Hamuje 11-beta-hydroksylazę
Obj. uboczne: hirsutyzm, nadciśnienie
tętnicze, zawroty głowy

Może być stosowany w ciąży – nie
hamuje produkcji estrogenów

Mitotan (Lysodren)

Tabl. 0,5
Wskazania:

– rak nadnerczy – bez przerzutów

dawka

3,0-6,0

– rak nadnerczy – z przerzutami dawka 6,0-10,0
– Choroba Cushinga dawka 1,5-6,0

Obj. uboczne

:

– mdłości wymioty (hipoadrenia),
– uszkodzenie szpiku, wątroby,
– łysienie
– zaburzenia mowy

Ketokonazol

Tabl. 0,2
Dawka 0,6-1,6
Hamowanie desmolazy i 11-beta-
hydroksylazy
Obj. uboczne: uszkodzenie wątroby

Cyproheptadyna (Peritol)

Tabl.0,4
Dawka dobowa 12-32 mg
Obj. uboczne:

– nasilenie łaknienia
– Senność

Działanie :

– przeciwserotoninowe
– przeciwhistaminowe

Pizotifen (Sandomigran,

Polomigran)

Tabl. 0,5
Dawka dobowa 1-1,5
Działanie przeciwserotoniowe
Wskazania:

– Wznowa
– Zespól Nelsona

Walproinian sodu

(Vupral, Depakine, Convulex)

Dawka dobowa 0,4-1,2
Mechanizm działania:

– Hamuje transaminazę kwasu GABA
– Zmniejsza stężenie GABA
– Zmniejsza stężenie CRF
– Zmniejsza stężenie ACTH

Wskazanie: zespół Nelsona

Walproinian magnezu

(Dipromal)

Tabl. 0,2
Dawka dobowa 0,4-1,2
Nie powoduje niedoczynności
nadnerczy u osób zdrowych, działa
tylko w tkance nieprawidłowej
Wskazanie: zespół Nelsona

Z . C u s h in g a

Z . C o n n a

g u z w iryliz u ją c y

c z yn n y

n ie c z yn n y h o rm o n a ln ie

g ru c z o la k /ra k / to rb ie l

k o ra

c z yn n y h o rm o n a ln ie

n ie c z yn n y h o rm o n a ln ie

rd z e ń

tk a n k i p o d p o ro w e

P IE R W O T N Y

P R Z E R Z U T O W Y

G U Z

N A D N E R C Z A

Kliniczne objawy zespołu

Cushinga

Choroba.
Cushinga

Gruczolak
kory

nadnerczy

Rak kory

nadnercz

y

Guz
wirylizuj
ący

otyłość

91 %

100 % 88%

0%

osłabienie

90 %

100 % 75%

0%

osteoporoz

a

88 %

82 %

25%

0%

zanik

mieśni

87 %

64 %

63%

0%

zab.cyklu

77 %

82 %

100% 100%

nadciśnieni

e

74 %

82%

100% 0%

cukrzyca

26 %

78%

38%

0%

Rak kory nadnercza

KRYTERIA
KLINICZNE

– Wirylizacja
– Chudnięcie
– Stany

podgorączkowe

KRYTERIA
HORMONALNE

  17 KS
  S-DHEA

KRYTERIA

OBRAZOWE

– Średnica > 4cm
– Ogniska martwicy
– Nierówne zarysy
– Naciekanie
otoczenia

– Wysoki wspł.
osłabienia

– Silne
wzmocnienie po

kontraście

Leczenie raka kory

nadnercza

Chirurgiczne
Następcze leczenie farmakologiczne

– MITOTAN
– AMINOGLUTETYMID
– CISPLATYNA
– ADRIAMYCYNA
– 5-FLUOROURACYL

Oporność receptora

glikokorykoidowego

Stan częściowej niewrażliwości tkanek
docelowych na działanie kortyzolu
 ACTH
 kortyzol
Objawy nadmiaru androgenów
(hirsutyzm, amenorrhea)
i mineralokortykosteroidów
(nadciśnienie tętnicze, hipokalemia)