Zespół Cushinga

• ACTH-zależny

• Choroba Cushinga

• Zespół ektopowego wydzielania ACTH

• Zespół ektopowego wydzielania CRF

• Zespół ektopowego wydzielania ACTH/CRF

• ACTH-niezależny

• Gruczolak/gruczolaki kory nadnerczy

• Rak kory nadnerczy

• Rozrost makro/mikroguzkowy

Zespół ektopowego ACTH/CRF

• Rak płuc - drobnokomórkowy 50%

• Nowotwory wysp trzustkowych

• Rakowiaki

• Rak rdzeniasty tarczycy

• pheochromocytoma

Diagnostyka zespołu Cushinga

• Badania podstawowe

• Badania hormonalne

• Rtg kręgosłupa/densytometria

• Badania obrazowe

Kliniczne objawy zespołu Cushinga

• Przekrwienie (plethora)

• Otyłość

• Nadciśnienie tętnicze

• Cukrzyca

• Zanik skóry (rozstępy), mięśni (adynamia), kości (osteoporoza)

• Obj.psychiczne

• Trądzik , hirsutyzm

• Zaburzenia czynności gonad

Choroba Cushinga

• kobiety

• 20-40 lat

• powolny przebieg kliniczny

• dyskretne objawy hiperandrogenizacji

• nieznacznie zwiększone stężenie kortyzolu i androgenów nadnerczowych

Zespół ektopowego wydzielania ACTH

• mężczyźni

• 40-60 lat

• gwałtowny przebieg kliniczny, nagły początek

• słabość, nadciśnienie, hiperpigmentacja, chudnięcie,niedokrwistość

• hipokalemia, zasadowica

• wybitnie podwyższone stężenia kortyzolu, androgenów, ACTH

Gruczolak kory nadnercza

• powolny przebieg kliniczny

• słabo wyrażone objawy hiperandrogenizacji

• dominują objawy umiarkowanej hiperkortyzolemii

• badania biochemiczne (kortyzol, androgeny) nieznacznie przekraczają normę

Rak kory nadnercza

• gwałtowny przebieg kliniczny, nagły początek

• wybitnie nasilone objawy

• hiperadrogenizacji,

• nadprodukcji mineralokortykoidów (hipokalemia, nadciśnienie)

• Hiperkortyzolemii

• bóle brzucha, wyczuwalny guz, cechy odległych przerzutów

Diagnostyka zespołu Cushinga

• Badania podstawowe

• Badania hormonalne

• Rtg kręgosłupa/densytometria

• Badania obrazowe

Badania podstawowe

• Morfologia krwi

• Poliglobulia

• Limfopenia

• Zwiększona ilość granulocytów obojętnochłonnych

• Zwiększona ilość płytek krwi

• Hipokalemia

• Nietolerancja glukozy, cukrzyca

• W Rtg - złamania, osteoporoza

• Badania hormonalne

• Rtg kręgosłupa/densytometria

• Badania obrazowe

Badania hormonalne

• STATYCZNE

• 17OHCS, 17KS

• Wolne kortykoidy

• Kortyzol w rytmie dobowym

• ACTH w rytmie dobowym

• S-DHEA, androstendion

• DYNAMICZNE

• Test hamowania deksametazonem

• Test z CRF

ACTH

• Norma godz.6.00 10-80 ng/ml

godz.18.00 5-40 ng/ml

• Choroba Cushinga 70-300 ng/ml

• Guz nadnerczy <20 ng/ml

• Zespół ektopowej produkcji ACTH >200 ng/ml

• Zespół Nelsona >1000 ng/ml

Choroba Cushinga

• 17OHCS>7,2 mg/24 godz

• Wolne kortykoidy >220mg/24 godz

• Podwyższone wartości stężeń kortyzolu i ACTH

• Brak spadku stężenia ACTH przy podwyższonych stężeniach kortyzolu

• Brak rytmu dobowego wydzielania kortyzolu i ACTH

Guz nadnercza

• 17OHCS>7,2 mg/24 godz

• Wolne kortykoidy >220mg/24 godz

• Podwyższone wartości stężeń kortyzolu

• Obniżenie stężenia ACTH

Przedkliniczny zespół Cushinga

• 17OHCS na górnej granicy normy lub podwyższone

• Brak rytmu wydzielania kortyzolu

• Zmniejszenie lub brak hamowania po deksametazonie

• Obniżenie stężenia ACTH

• Brak wzrostu stężenia ACTH po CRF

• Klinicznie - bez zmian

Diagnostyka różnicowa zespołu Cushinga

Wpływ stanu odżywienia na oś P-P-N

• Otyłość

• ⇑ 17OHCS

• wolne kortykoidy w moczu b/z

• prawidłowy rytm

• Głodzenie, Anorexia nervosa

• ⇑ kortyzolu

• zmniejszenie hamowania po deksametazonie

„Pseudo-Cushing” syndrome

• ⇑ 17OHCS i wolnych kortykoidów

• ⇑ kortyzolu

• Zaburzenia rytmu dobowego

• zmniejszenie hamowania po 1mg deksametazonu

„Pseudo-Cushing” syndrome

• Depresja

• Alkoholizm

• Anorexia, bulimia

• Fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna

• Niewydolność nerek

• Poważne przeżycia psychiczne

• Ciężka choroba ogólna

Zespół Cushinga- testy dynamiczne

Krótki test z deksametasonem

• 1mg Dexamethasonum o 22.00

• TEST DODATNI
  8.00 KORTYZOL > 5 (3) mg/dl

Wymaga dalszej diagnostyki

• 8.00 KORTYZOL< 5 (3) mg/dl

Oś P-P-N sprawna

Choroba Cushinga- testy dynamiczne

Długi test hamowania deksametasonem

• 2 mg przez 2 dni

• 8 mg przez 2 dni

• Fizjologicznie hamowanie wydzielania koryzolu i 17OHCS

• Choroba Cushinga - Hamowanie po 8 mg

• Guz nadnercza, ektopia - Brak hamowania

Choroba Cushinga- testy dynamiczne

• Ocena ACTH po CRF

• 1mikrogram/kg i.v.

• 0,15,30,60 min

• Fizjologicznie: wzrost stężenia ACTH po 15 min

pomiędzy 10 a 20 pg/ml (< 50%)

• Choroba Cushinga : wzrost > 50%

• Guz nadnercza : wzrost <10pg/ml

Diagnostyka zespołu Cushinga

• Objawy kliniczne

• Badania podstawowe

• Badania hormonalne

• Rtg kręgosłupa/densytometria

• Badania obrazowe

Badania lokalizacyjne

• USG nadnerczy

• Tomografia nadnerczy

• MRI przysadki z kontrastem

• Scyntygrafia (cholesterol znakowany jodem radioaktywnym)

Leczenie choroby Cushinga

• Transfenoidalna selektywna mikroadenomektomia

• Leczenie farmakologiczne

• Radioterapia

Leczenie farmakologiczne

• Inhibitory steroidogenezy

• Aminoglutetymid

• Metopiron (Metyrapon)

• Mitotan

• Ketokonazol

• Inhibitory sekrecji ACTH

• Cyproheptadyna

• Pizotifen

• Walproinian sodu

• Walproinian magnezu

Aminoglutetymid (Orimeten)

• Tabl. 0,25

• Dawka 0,75-2,0

• Pod kontrolą 17OHCS i kortyzolu

• Unikać konieczności substytucji Hydrokortyzonem

• Obj. Uboczne: niewielka tendencja do hirsutyzmu

Metopiron (Metyrapon)

• Tabl. 0,25

• Dawka dobowa 0,75-2,0

• Hamuje 11-beta-hydroksylazę

• Obj. uboczne: hirsutyzm, nadciśnienie tętnicze, zawroty głowy

• Może być stosowany w ciąży - nie hamuje produkcji estrogenów

Mitotan (Lysodren)

• Tabl. 0,5

• Wskazania:

• rak nadnerczy - bez przerzutów dawka 3,0-6,0

• rak nadnerczy - z przerzutami dawka 6,0-10,0

• Choroba Cushinga dawka 1,5-6,0

• Obj. uboczne:

• mdłości wymioty (hipoadrenia),

• uszkodzenie szpiku, wątroby,

• łysienie

• zaburzenia mowy

Ketokonazol

• Tabl. 0,2

• Dawka 0,6-1,6

• Hamowanie desmolazy i 11-beta-hydroksylazy

• Obj. uboczne: uszkodzenie wątroby

Cyproheptadyna (Peritol)

• Tabl.0,4

• Dawka dobowa 12-32 mg

• Obj. uboczne:

• nasilenie łaknienia

• Senność

• Działanie :

• przeciwserotoninowe

• przeciwhistaminowe

Pizotifen (Sandomigran, Polomigran)

• Tabl. 0,5

• Dawka dobowa 1-1,5

• Działanie przeciwserotoniowe

• Wskazania:

• Wznowa

• Zespól Nelsona

Walproinian sodu
(Vupral, Depakine, Convulex)

• Dawka dobowa 0,4-1,2

• Mechanizm działania:

• Hamuje transaminazę kwasu GABA

• Zmniejsza stężenie GABA

• Zmniejsza stężenie CRF

• Zmniejsza stężenie ACTH

• Wskazanie: zespół Nelsona

Walproinian magnezu (Dipromal)

• Tabl. 0,2

• Dawka dobowa 0,4-1,2

• Nie powoduje niedoczynności nadnerczy u osób zdrowych, działa tylko w tkance nieprawidłowej

• Wskazanie: zespół Nelsona

Kliniczne objawy zespołu Cushinga

Rak kory nadnercza

• KRYTERIA KLINICZNE

• Wirylizacja

• Chudnięcie

• Stany podgorączkowe

• KRYTERIA HORMONALNE

• ⇑ 17 KS

• ⇑ S-DHEA

Leczenie raka kory nadnercza

• Chirurgiczne

• Następcze leczenie farmakologiczne

• MITOTAN

• AMINOGLUTETYMID

• CISPLATYNA

• ADRIAMYCYNA

• 5-FLUOROURACYL
  

Oporność receptora glikokorykoidowego

• Stan częściowej niewrażliwości tkanek docelowych na działanie kortyzolu

• ⇑ ACTH

• ⇑ kortyzol

• Objawy nadmiaru androgenów

(hirsutyzm, amenorrhea)

• i mineralokortykosteroidów

(nadciśnienie tętnicze, hipokalemia)

1