Zespół Cushinga-

diagnostyka leczenie

Zespół Cushinga -

definicja



Pojęciem

endogennego zespołu

Cushinga

(ZC) obejmuje się obecnie

wszystkie przypadki nadmiernego

wydzielania glikokortykosteroidów (GKS)

przez korę nadnerczy, niezależnie od

pierwotnej przyczyny zaburzenia.



Jatrogenny zespół Cushinga

– zespół

dolegliwości wynikający z przewlekłego

stosowania glikokortykosteroidów.

Hormony kory nadnerczy



Glikokortykosteroidy



Kortyzol



-deoksykortyzol



Mineralokortykosteroidy



aldosteron



Androgeny i estrogeny



Dehydroepiandrosteron(DHEA)



Androstendion



Testosteron



estradiol

Endogenny zespół

Cushinga - przyczyny



nadmiar ACTH

(80-85% przypadków)



nadmierne wytwarzanie ACTH przez przysadkę - choroba

Cushinga (najczęściej)



zespół ektopowego wydzielania ACTH przez guz o

lokalizacji pozaprzysadkowej (rzadziej)



zespół ektopowego wydzielania CRH (najrzadziej)



pierwotna nadczynność nadnerczy

(15-20% przypadków)



guz nadnerczy (niezłośliwy albo złośliwy)



obustronny przerost nadnerczy



dysplazja nadnerczy

Zespół Cushinga

ACTH

zależny

niezależny

ACTH

Kortyzol

ACTH

gruczol
ak

rak

70
%

12
%

10
%

Zespół Cushinga - objawy



otyłość cushingoidalna

(nagromadzenie tkanki tłuszczowej na

tułowiu, w okolicach nadobojczykowych, na

karku i twarzy)

Zespół Cushinga - objawy

 ścieńczenie skóry

ścieńczenie skóry

z szerokimi i

żywoczerwonymi

rozstępami

skórnymi

na brzuchu, udach, pośladkach,

piersiach i niekiedy ramionach

 osłabienie siły mięśni

osłabienie siły mięśni

proksymalnych i szczupłość kończyn

 łatwe

łatwe

męczenie się

 Koagulopatie

Koagulopatie

 Stan prozaktzepowy wywołany przez

Stan prozaktzepowy wywołany przez

 Nadprodukcję czynników krzepniecia

Nadprodukcję czynników krzepniecia

(fibrynogen, vWf)

 Nasilone wytwarzanie inhibitora

Nasilone wytwarzanie inhibitora

aktywatora plazminogenu 1.

Zespół Cushinga - objawy

 nadciśnienie tętnicze

nadciśnienie tętnicze

(70-80%

dorosłych i 50% dzieci)

 kortyzol ma działanie mineralokortykoidowe, w

kortyzol ma działanie mineralokortykoidowe, w

związku z czym dochodzi (m.in.) do zatrzymania

sodu i wody

 upośledzona tolerancja glukozy

upośledzona tolerancja glukozy

(30-

60%) lub

cukrzyca

(20-50%)

 nasilona glukoneo- i glikogenogenezę,

nasilona glukoneo- i glikogenogenezę,

 Hamowanie wychwytu i zużycia glukozy przez

Hamowanie wychwytu i zużycia glukozy przez

tkanki obwodowe

 insulinooporność

insulinooporność

 Hiperlipidemia (~80%)

Hiperlipidemia (~80%)

 Insulinooporność

Insulinooporność

 Nasilona synteza VLDL i FFA

Nasilona synteza VLDL i FFA

Zespół Cushinga - objawy

 trądzik

trądzik

–

 nadprodukcja łoju,

nadprodukcja łoju,

 upośledzone oczyszczanie gruczołów łojowych,

upośledzone oczyszczanie gruczołów łojowych,

 wzmożona skłonność do nadkażeń bakteryjnych

wzmożona skłonność do nadkażeń bakteryjnych

 hirsutyzm

hirsutyzm

–

 nadprodukcja androgenów nadnerczowych

nadprodukcja androgenów nadnerczowych

 zaburzenia miesiączkowania i libido

zaburzenia miesiączkowania i libido

 Zaburzenie osi gonadalnej – hipogonadyzm

Zaburzenie osi gonadalnej – hipogonadyzm

hipogonadotropowy

 Pobudzanie esterazy testosteronu – wzmożona

Pobudzanie esterazy testosteronu – wzmożona

konwersja do estrogenów

Zespół Cushinga - objawy

 Osteoporoza (~50%)

Osteoporoza (~50%)

i zwiększone ryzyko

złamań

 Wybitne zahamowanie procesu kościotworzenia

Wybitne zahamowanie procesu kościotworzenia

(zahamowanie funkcji osteoblasta i proliferacji

prekursorów tych komórek)

 Pobudzenie dojrzałych osteoklastów

Pobudzenie dojrzałych osteoklastów

 Hamowanie anabolicznego efektu hormonów

Hamowanie anabolicznego efektu hormonów

płciowych

 Zmniejszanie reabsorbcji wapnia w jelicie przy

Zmniejszanie reabsorbcji wapnia w jelicie przy

jednoczesnym zwiększonym jego wydalaniu z

moczem

 Złamanie patologiczne jako pierwszy objaw ZC u 30-

Złamanie patologiczne jako pierwszy objaw ZC u 30-

50% chorych

 Najczęściej złamania kompresyjne kręgów

Najczęściej złamania kompresyjne kręgów

 Biomarkery kościotworzenia są najczulszym

Biomarkery kościotworzenia są najczulszym

wykładnikiem hyperkortyzolemii (osteokalcyna,

fosfataza zasadowa, propeptyd prokolagenu typI)

Zespół Cushinga - objawy



Zaburzenia psychiczne



50-80% chorych z ZC cierpią na depresję o poważnym przebiegu



Rzadziej występują: mania, zaburzenia lękowe i zaburzenia czynności

poznawczych



Napady psychozy sa powikłaniami manii i depresji



Wydzielanie hormonu wzrostu



Hiperkortyzolemia powoduje zmniejszenie faz wydzielania hormonu

wzrostu (szczególnie ważne u dzieci)



Nie wpływa na stężenie IFG-1



ZC a czynność tarczycy



Zmniejsza wydzielanie TRH i TSH



Hamuje aktywność 5’-dejodynazy (konwersja obrodowa T

w T

)

Hiperkortyzolemia

–

konsekwencje



łatwość zakażeń

(bakteryjnych,

grzybiczych, Tbc)



powikłania naczyniowo-sercowe



nadciśnienie tętnicze



udar mózgu



ch. zakrzepowo-zatorowa



niewydolność serca

inne: osteoporoza (złamania)

depresja (samobójstwa)
zab. metaboliczne (cukrzyca,

hipokalemia)

ŚMIERĆ

po 5 latach umiera 50% nie

leczonych

Zespół Cushinga -

diagnostyka



Typowy obraz kliniczny nie sprawia

trudności w rozpoznaniu nadczyności

kory nadnerczy jednak występuje on

dopiero w zaawansowanej postaci

choroby



O wiele trudniej rozpoznać nadczynność

kory nadnerczy we wczesnym stadium

gdy obraz chorobowy jest niejasny i

niecharakterystyczny

Zespół Cushinga - diagnostyka



Nadwaga lub otyłość



Nadciśnienie tętnicze



Zaburzenia gospodarki

węglowodanowej



Zaburzenia gospodarki lipidowej

Zespół Metaboliczny

Zespół Cushinga - diagnostyka



U osób z zespołem metabolicznym, zwłaszcza

młodych, i w przypadku oporności na stosowane

leczenie, należy rozważać konieczność badań

przesiewowych w kierunku ZC



Nagły przyrost masy ciała bez uchwytnej przyczyny



Czerwone rozstępy na skórze



Charakterystyczne ułożenie tkanki tłuszczowej (twarz,

kark, tułów)



Osłabienie siły mięśniowej z zanikami mięśni, głównie

kończyn



Osteoporoza

Zespół Cushinga - diagnostyka



Wykluczyć jatrogenny ZC (

najczęstsza

przyczyna

)



Wykonanie badań przesiewowych



Testy z deksametazonem



Poziom kortyzolu w ślinie



Poziom kortyzolu w moczu



Dobowy rytm kortyzolu



Wykonanie badań różnicujących

Zespół Cushinga - diagnostyka



Pseudo zespół Cushinga

Zespół objawów wynikających z zaburzenia

regulacji wydzielania ACTH i wtórnie

kortyzolu.



Zmiany godzin snu, praca zmianowa



Przewlekły stres fizyczny i psychiczny



Zespół depresyjny i zab. Lękowe



Przewlekły alkoholizm



Zaburzenia metabolizmu kortyzolu -

niewydolność nerek i wątroby

Badanie

Sposób wykonania

Interpretacja wyniku

Uwagi

wykrycie hiperkortyzolemii - badania przesiewowe I rzutu

wydalanie

wolnego

kortyzolu z

moczem

•

dobowa zbiórka moczu

•

wynik

4-krotnie

przekraczający górną

granicę normy potwierdza

rozpoznanie

•

przy uzasadnionym

podejrzeniu zespołu Cushinga

i ujemnym wyniku powtórzyć

3 razy

•

mniejsze niż 4-krotne

przekroczenie górnej

granicy normy występuje w

rzekomym zespole

Cushinga

(przewlekły lęk,

depresja, alkoholizm) i

podczas prawidłowo

przebiegającej ciąży

•

wynik prawidłowy nie wyklucza

sub- lub przedklinicznego zespołu

Cushinga

•

zmniejszone przesączanie

kłębuszkowe (<30 ml/min) może być

przyczyną wyniku fałszywie ujemnego

•

u dzieci przeliczać na powierzchnię

ciała

•

dobowe wydalanie wolnego kortyzolu

z moczem odzwierciedla stężenie

wolnego kortyzolu we krwi (którego

nie można bezpośrednio oznaczyć) w

danym przedziale czasu

test hamowania

małą dawką

deksametazonu

(test nocnego

hamowania

deksametazone

m; krótki test

hamowania

deksametazone

•

przyjęcie

przed snem

(między 23.00 a 24.00)

1 mg deksametazonu

p.o.

•

pomiar stężenia kortyzolu

w osoczu

na czczo

między 8.00 a 9.00

następnego dnia

•

stężenie kortyzolu

<1,8

µg/dl

(50 nmol/l)

wyklucza

zespół Cushinga

•

do niedawna

za prawidłową wartość

uznawano zmniejszenie kortyzolemii

poniżej 5 µg/dl

(138 nmol/l), jednak

obniżenie tej wartości znacznie

zwiększyło czułość testu

•

stosunkowo mała swoistość - wyniki

fałszywie dodatnie mogą być

spowodowane zwiększonym stężeniem

transkortyny (ostra lub przewlekła

choroba, rzekomy zespół Cushinga),

upośledzeniem wchłaniania

deksametazonu i przyjmowaniem

leków nasilających jego przemianę

(barbiturany, fenytoina,

karbamazepina, rifampicyna,

meprobamat, aminoglutetymid,

metakwalon)

•

w niektórych ośrodkach jako badanie I

rzutu nadal przeprowadza się test

hamowania 2 mg deksametazonu

późnowieczorne

stężenie

kortyzolu w

ślinie

•

pobranie śliny o 23.00

•

możliwe przechowywanie

próbki w temperaturze

pokojowej

•

stężenie kortyzolu w ślinie

odzwierciedla stężenie

wolnego kortyzolu w

osoczu

•

mała dostępność i niecałkowicie

sprawdzona wiarygodność

•

prawdopodobnie duża czułość i

swoistość

•

prostota wykonania

wykrycie hiperkortyzolemii - badania przesiewowe II rzutu

rytm dobowy kortyzolu -

stężenie kortyzolu
w osoczu o północy

•

pobranie krwi o północy

•

w warunkach szpitalnych

•

u osób, które już spały

•

jak najkrótszy czas
pobrania

•

minimalizacja stresu u
badanego

•

kortyzolemia o północy
>1,8 µg/dl (50 nmol/l)

jest nieprawidłowa

•

u osób z zespołem Cushinga rytm
dobowego wydzielania kortyzolu
jest zaburzony i nie dochodzi do
zmniejszania kortyzolemii w
godzinach popołudniowych i

osiągania jej najniższej
wartości ok. północy

•

stężenie kortyzolu w osoczu
wcześnie rano może mieścić się

w granicach normy

test hamowania 2 mg

deksametazonu

wariant I (klasyczny)

•

badanie trwa 4 dni

•

w 3. i 4. dniu podaje się

p.o. deksametazon 0,5 mg
co 6 h

•

w 1., 2. i 4. dniu ocenia
się wydalanie wolnego

kortyzolu w dobowej
zbiórce moczu

wariant II

•

badanie trwa 2 dni

•

deksametazon podaje się
przez 2 dni w dawce 0,5

mg co 6 h p.o.

•

stężenie kortyzolu w

osoczu oznacza się o 9.00
rano przed podaniem

pierwszej dawki
deksametazonu i 48 h

później (czyli po ostatniej
dawce)

•

o prawidłowej odpowiedzi

świadczy:

•

zmniejszenie

dobowego
wydalania
wolnego

kortyzolu z
moczem <10
µg/24 h (27

nmol/24 h)

lub

•

zmniejszenie

stężenia
kortyzolu w
osoczu <1,8 µg/dl

(50 nmol/l) w
próbce krwi
pobranej rano po

przyjęciu
ostatniej dawki

deksametazonu

•

czułość i swoistość testu, w
którym oznacza się stężenie

kortyzolu w osoczu, przekracza

95%

test hamowania 2 mg

deksametazonu z
testem

stymulacyjnym z
użyciem CRH

•

doustne podawanie

deksametazonu przez 48
h w dawce 0,5 mg co 6 h

(pierwszą dawkę należy
podać w południe)

•

dożylne podanie owczego
CRH w dawce 1 µg/kg

m.c. 2 h po ostatniej
dawce deksametazonu (tj.

o godz. 8.00)

•

pomiar stężenia kortyzolu

w osoczu po 15 min od
podania CRH

•

kortyzolemia >1,4

µg/dl (38 nmol/l)
świadczy o zespole
Cushinga

•

u osób zdrowych i z
rzekomym zespołem

Cushinga wydzielanie
kortyzolu pozostaje

zahamowane

•

służy do różnicowania
prawdziwego i rzekomego

zespołu Cushinga

•

w rzekomym zespole Cushinga

występuje przewlekle nadmierne
wydzielanie CRH wywołane

stresem, wskutek czego jest
upośledzona reakcja na

egzogenny CRH podany po teście
hamowania deksametazonem

diagnostyka różnicowa zespołu Cushinga

pomiar stężenia
ACTH

pobranie krwi o 9.00 rano do

schłodzonej probówki
zawierającej EDTA

szybki transport w wodzie z
lodem do laboratorium

odwirowanie osocza w
warunkach chłodniczych

oznaczenie ACTH metodą
immunoradiometryczną

stężenie ACTH

<10 pg/ml (2 pmol/l)

u osoby z

hiperkortyzolemią wskazuje na

ACTH-niezależny zespół Cushinga

>20 pg/ml (4 pmol/l)

świadczy o

ACTH-zależnym zespole Cushinga

10-20 pg/ml (2-4 pmol/l)

wymaga

wykonania testu stymulacyjnego z
CRH

wydzielanie ACTH może nie być
całkowicie zablokowane mimo

autonomicznej nadnerczowej produkcji
kortyzolu, zwłaszcza gdy jego wydzielanie

jest przerywane lub stosunkowo niewielkie
oznaczenie samego stężenia ACTH rzadko

pozwala na różnicowanie między chorobą
Cushinga a zespołem ektopowego

wydzielania ACTH, chociaż w drugim
przypadku stężenie ACTH jest przeważnie

większe

test hamowania

dużą dawką
deksametazonu

(test hamowania 8
mg

deksametazonu)

kilka metod
standardowo deksametazon

podaje się doustnie w dawce 2
mg co 6 h przez 2 doby (ocenia

się wydalanie wolnego
kortyzolu w dobowej zbiórce

moczu wyjściowo [przez 2
doby] i w 2. dniu podawania

deksametazonu)
•rzadziej podaje się

jednorazowo 8 mg
deksametazonu doustnie

wieczorem lub 4-7 mg dożylnie

•zmniejszenie wydalania kortyzolu

z moczem lub stężenia kortyzolu w
osoczu wskazuje na chorobę

Cushinga (przyczynę przysadkową)
•brak hamowania wydzielania

kortyzolu wskazuje na ektopową
produkcję ACTH

•badanie należy wykonywać

w ACTH-

zależnym zespole Cushinga

•jeżeli za punkt odcięcia przyjmuje się 50%

zmniejszenie kortyzolemii, to można

określić źródło wydzielenia ACTH
(przysadkowe lub ektopowe) z czułością 60-

80% i bardzo dużą swoistością
•żaden z testów nie pozwala na ostateczne

zróżnicowanie choroby Cushinga i
ektopowej produkcji ACTH
•w ACTH-niezależnym zespole Cushinga

deksametazon (niezależnie od dawki) nie

wpływa na wydzielanie kortyzolu

test stymulacyjny

z CRH

•dożylne podanie

syntetycznego owczego lub

ludzkiego CRH w dawce 1
µg/kg lub 100 µg
•pomiar stężenia w osoczu

ACTH po 15-30 min lub

kortyzolu po 15-45 min

zwiększenie stężenia ACTH i

kortyzolu w osoczu pod wpływem
CRH:
•występuje u większości chorych z

guzami przysadki i w niewielu

przypadkach ektopowego
wydzielania ACTH
•nie następuje lub jest nieznaczne

w ACTH-niezależnym zespole

Cushinga

•interpretacja wyników zależy od rodzaju

zastosowanego CRH, czasu dokonywania
pomiarów i ocenianych parametrów

biochemicznych (zwiększenie stężenia
ACTH o 35-50% lub kortyzolu o 14-20%)
•ze względu na możliwą reakcję na CRH

niektórych ektopowych guzów

wydzielających ACTH nie można osiągnąć
100% swoistości testu

Krótki test hamowania

dexametazonem

Kortyzol (sur.)
poniżej 1.8 g/dl

Dexametazon 1 mg

-24

(-)

• nie różnicuje przyczyn hiperkortyzolemii

• 5% fałszywie (-)

• 15 – 20% fałszywie (+)

Test hamowania 2 mg

deksametazonu

Test prawidłowy gdy kortyzol (sur.)

poniżej 1.8 g/dl

Dexametazon 0.5 mg

Co 6 godzin
Przez 2 dni

Pomiar w osoczu
o 9

przed podaniem pierwszej dawki

I 48h później – po ostatniej dawce

czułość i swoistość testu w wykrywaniu

hiperkortyzolemii przekracza 95%

OPERACJA

Blokery sterydogenezy nadnerczowej

ACTH

norma

/ podwyższone

niskie

wysokie

ACTH po CRH

przyrost

brak odpowiedzi

brak

odpowiedzi

Daxametazon 8 mg

hamowanie

brak hamowania

brak

hamowania

TK nadnerczy

prawidłowe

/ powiększone

guz

prawidłowe

/ powiększone

MR przysadki

guz

prawidłowe

/ przerost

ACTH w cewnikowaniu

zatok skalistych dol.

centralnie 

/ obwodowo

centralnie

/ obwodowo

rozpoznanie

Guz przysadki

Guz nadnerczy

Zespół

ektopowego

ACTH / CRH

Zespół Cushinga – badania lokalizacyjne



KT nadnerczy II generacji –

„złoty standard” w

ACTH-niezależnym ZC



MR przysadki z kontrastem gadolinowym –

„złoty standard” w ACTH-zależnym ZC. Stwierdzenie guzka o

wielkości >6mm z dodatnimi wynikami biochemicznymi

wskazującymi hiperkortyzolemię upoważnia do rozpoznania

Choroby Cushinga

!!! – u około 10% populacji badanie MR może

uwidocznić guzek nie mający znaczenia

klinicznego –

incydentaloma

Zespół Cushinga – badania

lokalizacyjne



Cewnikowanie zatok skalistych dolnych

(BIPSS)

Mimo zalet diagnostycznych (

czułość 95-99% zarówno

w rozpoznaniu gruczolaka przysadki jak i w różnicowaniu z

guzem ektopowo wydzielającym ACTH

) z przyczyn

technicznych i realnego zagrożenia groźnymi

dla życia powikłaniami zostało zarzucone jako

rutynowe badanie i powinno być wykonywane

tylko z bardzo ważnych wskazań.

Prof.. Dr hab.. Med. Anna Kasperlik Załuska Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie

Zespół Cushinga – leczenie



Leczenie przyczynowe



Przezklinowe usunięcie gruczolaka przysadki



Usunięcie ektopowych ognisk wydzielania ACTH



Usunięcie guza nadnerczy lub jedno bądź

obustronna adrenalectomia



Leczenie przyczynowe zawsze należy

poprzedzić leczeniem farmaklogicznym

zmniejszajacym syntezę sterydów

nadnerczowych

Leczenie farmakologiczne

(blokery steroidogenezy nadnerczowej)



Ketokonazol

hamuje cytochrom P-450 i powstawanie

cholesterolu,

a także 11-hydroksylazę (dawka: 600 – 1200 mg

dziennie)



Metyrapon

Hamuje 11



-hydroksylazę



Aminoglutetymid

Hamuje konwersję cholesterolu do pregnenololu



Mitotan

Zanik warstwy pasmowatej i siateczkowatej kory

nadnerczy

Document Outline