Niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwbólowe

(NLPZ)

WPROWADZENIE

Proces zapalny

Zapalenie jest zespołem zjawisk patologicznych pojawiających się na skutek uszkodzenia tkanek, które może być spowodowane różnymi bodźcami: fizycznymi (urazy, mikrourazy), chemicznymi (substancje żrące), termicznymi, biologicznymi zewnętrznymi (bakterie - paciorkowce, gronkowce, wirusy, riketsje, ciała obce) lub wewnętrznymi (antygeny własne).

Czynniki wywołujące zapalenie uwalniają tzw. mediatory odczynu zapalnego (Patrz ryc. .), które prowadzą do aktywacji lub zahamowania wielu układów enzymatycznych, wtórnych przekaźników i elementów układu immunologicznego, których zadaniem jest eliminacja czynników szkodliwych i „naprawa” uszkodzonej tkanki. W niektórych przypadkach mediatory odczynu zapalnego mogą nasilać proces zapalny.

Współzależność mediatorów odczynu zapalnego

Czynnik wywołujący

Zapalenie

Czynniki pozakomórkowe

Granulocyty

Monocyty Czynniki osoczowe

Makrofagi Układ dopełniacza

Kom.tuczne Kininy

Płytki krwi Komórka Układ krzepnięcia

Limfocyty zmieniona Układ fibrynolizy

Kom.śródbłonka zapalnie

Czynniki komórkowe

Enzymy lizosomalne

Eikozanoidy

Cytokiny

Aminy biogenne

Białka adhezyjne

Cechy kliniczne zapalenia to: zaczerwienienie, podwyższona temperatura, obrzęk, ból i upośledzenie funkcji narządów. Pierwszym objawem zapalenia jest krótkotrwały skurcz naczyń mikrokrążenia, a następnie ich rozkurcz (zaczerwienienie) i przesięk osocza (faza ostra, wysiękowa). Następnie dochodzi do nacieku leukocytów i makrofagów. Zaczyna się proces fagocytozy uszkodzonej tkanki, czynników egzogennych i innych czynników wywołujących proces zapalny (faza późna, wytwórcza reparacyjna). Jeśli wszystko przebiega prawidłowo i zmiany są niewielkie, to proces zapalny się kończy. Jeśli uszkodzenie było znaczne lub leukocyty ulegają uszkodzeniu, a uwolnione enzymy proteolityczne rozkładają zdrową tkankę - zapalenie się rozszerza, czyli występuje stan podostry lub przewlekły.

Uszkodzona tkanka wyzwala procesy reparacyjne - wytwarzane są duże ilości włókien kolagenu i tkanki podstawowej - jeśli są trawione przez enzymy, to tworzy się ziarniak. Jeśli proces wygasa, tworzy się blizna (ryc. )..

We wszystkich fazach procesu zapalnego decydującą rolę odgrywa układ immunologiczny, prostaglandyny i cykliczne nadtlenki odpowiedzialne za tworzenie obrzęku, przepływ krwi, migrację krwinek białych, proliferencję fibroblastów, ból i gorączkę.

W stawach, w wyniku istniejącego procesu zapalnego, błona maziowa znacznie przerasta i wpukla się do jamy stawu (łuszczki) zostaje uszkodzona chrząstka i nasady kości (ryc. .b.). Pomiędzy łuszczkami tworzą się zrosty włókniste, a później kostne. Zapalenie rozszerza się dalej w tym na tkankę łączną.

PROSTAGLANDYNY

Do najważniejszych mediatorów odczynu zapalnego należą prostaglandyny.

Prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego przy udziale cyklooksygenaz prostaglandynowych (schemat syntezy prostaglandyn przedstawiono oraz rozmieszczenie poszczególnych COX przedstawiono na ryc. .).

Działanie prostaglandyn:

• indukują proces zapalny

• obniżają próg bólowy;

• podwyższają temperaturę ciała;

• zmniejszają lepkość krwi;

• zwiększają wydzielanie śluzu błony śluzowej żołądka;

• nasilają diurezę (zwiększają wytwarzanie i wydalanie moczu);

• kurczą macicę i jajowody;

• kurczą mięśnie gładkie przewodu pokarmowego

• nasilają wydzielanie śluzu przez komórki przewodu pokarmowego

• zmniejszają napięcie mięśni gładkich oskrzeli

Obecnie znamy trzy rodzaje COX:

COX-1 - cyklooksygenaza konstytutywna

COX-2 - cyklooksygenaza indukcyjna

COX-3 - cyklooksygenaza konstytutywna (zbliżona do COX-1)

Bodźce fizjologiczne Czynniki prozapalne

(?)

COX-1 COX-3 COX-2 COX-2

Konstytutywny Konstytutywny Konstytutywny Indukcyjny

Żołądek OUN Nerki Wszystkie tkanki

Nerki Macica

Macica Rdzeń kręgowy

Płytki krwi (OUN ?)

Naczynia krwionośne

Wszystkie tkanki

(OUN ?)

Ryc. . Cyklooksygenazy - rozmieszczenie w organizmie człowieka

Nienasycone kwasy tłuszczowe (głównie z pokarmu)

Fosfolipidy błon komórkowych

(-)

Glikokortykosteroidy Fosfolipaza A₂

KWAS ARACHIDONOWY

NLPZ

(-)

Cyklooksygenazy Lipooksygenazy Epoksygenazy

Wolne rodniki

izoprostany

Prostaglandyny 5-HTPE epoksydy

PGI₂, PGE₂, PGF₂,

PGD₂, TXA₂,

leukotrieny

lipoksyny

Ryc. . Schemat syntezy prostaglandyn i innych eikozanoidów

Bodziec wywołujący zapalenie

Uszkodzenie tkanki NASILENIE ZAPALENIA

Czynność nieprawidłowa

Uwolnienie mediatorów migracja leukocytów

odczynu zapalnego proliferacja komórek

zaburzenia czynność prawidłowa

mikrokrążenia

wysięk pobudzenie

nocyceptorów

rozszerzenie zwiększenie

naczyń przepuszczalności KONIEC ZAPALENIA

zaczerwienienie obrzęk BÓL

wzrost temperatury

Upośledzenie czynności

Ryc. Schematyczny przebieg procesu zapalnego

Kość

Torebka

Chrząstka

Błona

Maziowa

B Kość

Przerośnięta i uszkodzona

błona maziowa

Chrząstka

Ryc. 1 . Schemat uszkodzenia stawu. A. staw zdrowy. B. staw uszkodzony postępującym procesem zapalnym.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwbólowe

(NLPZ)

WSZYSTKIE NLPZ hamują aktywność COX, ale z różną siłą i selektywnością. W większość NLPZ to leki nie wybiórcze, hamujące wszystkie COX.

Selektywnym i nieodwracalnym inhibitorem COX-1 jest kwas acetylosalicylowy, czyli aspirina (ASA),

Selektywnym inhibitorem COX-2 jest rofekoksyb i celekoksyb,

Selektywnym inhibitorem COX-3 jest paracetamol i ASA.

Mechanizm działania

Działanie lecznicze NLPZ

Przeciwzapalne - hamowanie aktywności COX-2 i w dużo mniejszym stopniu COX-1 w

miejscu procesu zapalnego, co prowadzi do zahamowania produkcji

mediatorów odczynu zapalnego - przerywa kaskadę procesów

uczestniczących w zapaleniu

Przeciwbólowe - hamowanie aktywności COX-1 i być może COX-2 w miejscu procesu zapalnego, co hamuje produkcje mediatorów odczynu zapalnego

stymulujących i drażniących receptory bólowe.

Hamowanie aktywności COX-3, COX-1 i być może COX-2 w OUN.

Przeciwgorączkowe - hamowanie aktywności COX-3, COX-1 i być może COX-2 w układzie nerwowym, co zmienia „nastawy” ośrodka termoregulacji.

Działają tylko, jeśli temperatura jest wyższa niż temperatura fizjologiczna.

Zmniejszające lepkość krwi - hamowanie aktywności COX-1 w płytkach krwi.

Obecnie postuluje się także wpływ na metaloproteinazy, NO, układ immunologiczny i być może inne dotychczas nieznane mechanizmy.

Uwaga: Przy działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym może występować efekt pułapowy - po przekroczeniu pewnej dawki działanie lecznicze nie zwiększa się. Efekt ten jest najsilniejszy przy podawaniu ASA.

Wskazania:

• ostre i przewlekłe reumatoidalne zapalenie stawów (RZS);

• zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów

krzyżowo-biodrowych, zapalenie wielostanowe;

• choroby zwyrodnieniowe stawów;

• napady dny moczanowej;

• stany zapalne tkanek miękkich;

• stany zapalne ścięgien i wiązadeł stawowych, dyskopatia, zespół

bolesnego barku, łokieć tenisisty;

• stany bólowe tkanek miękkich;

• pourazowe zespoły bólowe, w tym bóle pooperacyjne;

• bolesne miesiączkowanie;

• migrenowe bóle głowy;

• leczenie i profilaktyka choroby niedokrwiennej serca;

• stany gorączkowe.

Wskazania są konsekwencją mechanizmu działania.

• w leczeniu chorób o etiologii zapalnej wykorzystujemy działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe,

• w zespołach bólowych działanie przeciwbólowe i w nieznacznym stopniu przeciwzapalne,

• w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca obniżenie lepkości krwi,

• w migrenowych bólach głowy działanie przeciwbólowe i obniżenie lepkości krwi,

• w bólach miesiączkowych działanie przeciwbólowe i zmniejszające kurczliwość macicy.

Działania niepożądane i toksyczne:

Działania niepożądane i toksyczne są konsekwencją mechanizmu działania związanego z hamowaniem syntezy prostaglandyn.

1. Uszkodzenia przewodu pokarmowego - hamowanie COX-1 w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka powoduje zmniejszenie wydzielania śluzu chroniącego żołądek przed kwaśnym sokiem żołądkowym i enzymami.

Wszystkie NLPZ w mniejszym lub większym stopniu niezależnie od drogi podania będą w tym mechanizmie uszkadzały przewód pokarmowy !

Działanie miejscowo drażniące związane z charakterem chemicznym NLPZ (leki z tej grupy to kwasy).

Oba mechanizmy będą prowadziły do występowania nadżerek, bólu, krwawienia z żołądka i jelit (!!!), biegunki, lub zaparcia.

2. Zaburzenia czynności nerek - hamowanie czynności COX-1 i w mniejszym stopniu COX-2, co powoduje upośledzenie przepływu nerkowego. Drugi mechanizm związany z bezpośrednim działaniem drażniącym (kwasy) i krystalizacją leku w kanalikach.

3. Uszkodzenia wątroby - działanie nie związane z hamowaniem COX. Ma charakter uszkodzenia hepatocytu. Najsilniejsze działanie hepatotoksyczne posiada paracetamol.

4. Zaburzenia czynności układu oddechowego - zahamowanie syntezy prostaglandyn sprzyja zwiększonej syntezie leukotrienów (przy udziale lipooksygenazy), co prowadzi do przesunięcia równowagi w stronę leukotrienów - czynników powodujących skurcz oskrzeli. W dużych dawkach (toksycznych) występuje bezpośrednie działanie hamujące ośrodek oddechowy.

5. Zaburzenia krzepliwości - związane z hamowaniem COX-1 w płytkach krwi, co powoduje zwiększone niebezpieczeństwo krwawień, w tym wylewów np. u osób w podeszłym wieku, z wysokim nadciśnieniem itd.

6. Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego - rzadkie w tej grupie leków. Mechanizm nie do końca poznany prawdopodobnie związany z hamowaniem COX-2 w nerce, co zmniejsza diurezę i nasila aktywność układu renina-angiotensyna aldosteron i wtórnie może prowadzić do zaburzeń rytmu. Bardziej prawdopodobne inne mechanizmy.

Wyjątkiem jest grupa koksibów (patrz dalej) powodująca chorobą niedokrwienna serca w tym kończący się zgonem zawał mięśnia sercowego (rofekoksib został z tego powodu wycofany z lecznictwa). Z „tradycyjnych” NLPZ najczęstsze tego typu działanie powoduje indometacyna, ibuprofen, diklofenak, piroksykam. Naproksen nie wykazuje tego działania. ASA nie zapobiega omawianym powikłaniom.

7. Zaburzenia ośrodkowe: bóle i zawroty głowy - działanie niespecyficzne może występować po każdym z leków, nie tylko NLPZ-ach. Prawdopodobnie związane ze zmianą przepływu naczyniowego i wpływem na syntezę prostaglandyn w OUN.

8. Szum w uszach - częste działanie niepożądane NLPZ, szczególnie starszej generacji (niespecyficznych), mechanizm nie do końca poznany ( działanie drażniące?).

9. Reakcje alergiczne - w tej grupie rzadkie; występują po wszystkich lekach, nie tylko NLPZ-ach. Wyjątkiem jest grupa pirazolonów -patrz dalej z tego powodu w wielu krajach praktycznie wycofana z lecznictwa.

10. Nie stosować u kobiet w ciąży - zwłaszcza w pierwszym trymestrze i okresie okołoporodowym. W I trymestrze mogą działać teratogennie, w okresie okołoporodowym mogą hamować poród i zwiększać ryzyko krwawienia u matki i płodu.

11. Raczej nie stosować u dzieci i matek karmiących - nie przebadano wpływu zahamowania syntezy prostaglandyn na rozwój niemowląt i małych dzieci, dlatego nie należy stosować NLPZ (dmuchamy na zimne) u matek karmiących, gdyż leki przenikają do mleka zmieniając jego smak i mogą działać na niemowlę.

12. U osób w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność

- u osób w podeszłym wieku zwiększa się niebezpieczeństwo wystąpienia działań niepożądanych i toksycznych NLPZ, szczególnie uszkodzenia przewodu pokarmowego, nerek, wątroby oraz wystąpienia krwawień i wylewów.

Pochodne kwasu salicylowego

Kwas acetylosalicylowy (Polopiryna, Aspiryna itd.)

Salicylamid (Analgan), Kwas salicylowy

Najstarsza grupa.

Aspiryna to najczęściej przepisywy lek z NLPZ-ów.

Selektywny i nieodwracalny inhibitor (bloker) COX-1 i COX-3.

W najniższych dawkach 50-100 mg, działa na płytki krwi - zmniejsza lepkość krwi.

W wyższych 300-500 mg - działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo; powyżej tych dawek działanie przeciwbólowe nie zwiększa się - jest to tzw. efekt pułapowy.

W dawkach powyżej 500 mg ma silne działanie przeciwzapalne.

Dużo działań niepożądanych i toksycznych (patrz powyżej) ponieważ silnie blokuje

COX-1 i posiada silne działanie drażniące. Do najczęstszych i najgroźniejszych działań niepożądanych należą: zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, uszkodzenie nerek, szum w uszach, astma aspirynowa.

Obecnie stosowana w zapobieganiu i leczeniu choroby niedokrwiennej serca (dawki 50-100 mg), jako lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy, rzadziej jako przeciwzapalny.

Pochodne p-aminofenolu albo aniliny

Fenacetyna (Tabletki od bólu głowy) - dawno powinna zostać wycofana,

ponieważ może powodować met-hemoglobinemię, uszkodzenie nerek,

uzależnienie i nowotwory.

Paracetamol (Acenol, Coldrex, Apap itd.)

Obecnie bardzo popularny.

Nie hamuje syntezy prostaglandyn na “obwodzie” tylko w OUN - jest selektywnym inhibitorem COX-3, dlatego praktycznie nie ma działania przeciwzapalnego.

Nie występują działania niepożądane związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn na „obwodzie”, czyli można podawać u osób z chorobą wrzodową żołądka i astmą.

Uszkadza wątrobę - jest to silne i częste działanie TOKSYCZNE, szczególnie przy przekroczeniu zalecanych dawek, a także u osób nadużywających etanolu lub osób z dysfunkcja wątroby. (Za działanie toksyczne odpowiedzialny jest metabolit N-acetyloparabenzoizochimina.)

Pochodne fenylopirazolonu

Aminofenazon (piramidon) - silne działanie przeciwgorączkowe (wycofany z

lecznictwa).

METAMIZOL (Noraminofenazon, Pyralgina, Tabletki przeciw grypie i od

bólu głowy) - najsilniejsze działanie przeciwbólowe w grupie NLPZ.

Fenylobutazon (Butapirazol) - silne działanie przeciwzapalne.

Silniej blokują COX-1 niż COX-2

W wielu krajach grupa ta została wycofana z lecznictwa gdyż powoduje uszkodzenie szpiku, czasem prowadzące do śmierci.

Pyralgina posiada ponadto działanie rozkurczowe, co zaważyło na pozostawieniu jej w lekospisie (diklofenak też ma takie działanie). Jako jeden z nielicznych NLPZ może być podawana domięśniowo i dożylnie (diklofenek i paracetamol też).

Pochodne kwasu mefenamowego

Kwas mefenamowy (Mefacid, Parkemed)

Silniej blokuje COX-1 niż COX-2.

Rzadko stosowany. W wielu krajach wycofany z obrotu. Bardzo silne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, poprawia ruchliwość stawów, ale jest bardzo toksyczny - nie należy przyjmować dłużej niż 1 tydzień.

Oksykamy

Piroksykam

Silniej blokuje COX-1 niż COX-2.

Grupa leków, które nie spełniły nadziei. Miały być bezpieczne i skuteczne. Skuteczność nie odbiega od średniej, a toksyczność jest większa.

Pochodne kwasu indolooctowego i arylooctowego

Indometacyna (Metindol, Indocid)

Silniej blokuje COX-1 niż COX-2. Przez wielu uważana za względnie selektywnego inhibitora COX-1.

Jeden z najsilniejszych NLPZ o działaniu przeciwzapalnym. Dużo działań niepożądanych takich samych jak wywoływane przez aspirynę, tylko występujących częściej.

Obecnie stosowana bardzo rzadko lub nie stosowana.

Diclofenak

Ma podobne powinowactwo do COX-1 jak i COX-2, ale silniej blokuje COX-2 niż

COX-1.

Jedno z silniejszych działań przeciwzapalnych i przeciwbólowych!!!

Posiada działanie rozkurczające mięśnie gładkie (jak pyralgina - patrz powyżej)!!!

Hamuje syntezę leukotrienów - nie powinien powodować astmy aspirynowej - efekt ten nie został potwierdzony w wiarygodnych próbach klinicznych.

Działanie hepatotoksyczne nie jest silne. Opisano 4 przypadki śmierci w wyniku uszkodzenia wątroby - w tym 2 wątpliwe (jednocześnie przyjmowano inne leki). Pozostałe działania niepożądane, uboczne i toksyczne jak przy innych NLPZ.

Pochodne kwasu propionowego

Ibuprofen

Flurbiprofen

Ketoprofen (Profenid, Ketonal)

Naproksen (Anapran, Naproxen) - może przerywać napady dny

moczanowej.

Silniej blokują COX-1 niż COX-2.

Skutecznością i bezpieczeństwem dorównują diklofenakowi, ale w mniejszym stopniu uszkadzają wątrobę. Nie hamują syntezy leukotrienów, nie posiadają działania rozkurczającego.

Mają dodatkowe, ośrodkowe mechanizmy działania przeciwbólowego, co powoduje, że efekt przeciwbólowy ujawnia się przy niższych, a więc bezpieczniejszych dawkach. To było powodem zakwalifikowania ibuprofenu i ketoprofenu do leków OTC. Przy wyższych dawkach wymagających równoczesnego silnego efektu przeciwzapalnego leki te są gorzej tolerowane od innych NLPZ.

Pozbawione grupy karboksylowej

Selektywnie blokują COX-2.

Etodolak

Nabumeton

Tenidab

Tebufelon

Nimesulid (Aulin)

Silniej blokują COX-2 niż COX-1. Niektóre nie posiadają grupy karboksylowej, a więc nie wykazują działania miejscowo drażniącego.

Działają jak inne NLPZ (słabe działanie przeciwgorączkowe lub jego brak), ale powodują mniej działań niepożądanych lub też działania te są słabiej wyrażone.

Skuteczność kliniczna nie do końca ustalona (to ładne i ważne określenie). Wielu klinicystów uważa, że efekt przeciwzapalny i przeciwbólowy jest dużo słabszy niż przy stosowaniu klasycznych NLPZ.

Koksiby

Wybiórczo blokują COX-2.

Celekoksib

Rofecoxib (Vioxx)

Miały być bezpieczne i bardzo skuteczne, ale koncepcja ta nie do końca się sprawdziła. Prawdopodobnie do pełnego działania klinicznego (przeciwzapalnego i przeciwbólowego) potrzebna jest blokada wszystkich COX a nie tylko jednej - stąd leki te działają słabiej i oczywiście rzadziej wywołują działania niepożądane.

Konkluzja środowiska jest taka, że leki te zbyt wcześnie wprowadzono na rynek i nie do końca przebadano. Potwierdzeniem tego są informacje o silnym wpływie koksibów na prace serca, co powoduje wzrost śmiertelności i nasilenie choroby niedokrwiennej serca. - rofecoxib został wycofany z lecznictwa.

UWAGA. Przeciwwskazania do stosowania tej grupy są takie same jak dla wszystkich innych NLPZ - świadczy to, że leki te powodują takie same działania niepożądane jak pozostałe NLPZ.

W próbach przedklinicznych

NLPZ+donor NO

Hamujące aktywność SP

Hamujące aktywność lipooksygenazy

Teoretycznie bezpieczne i skuteczne, ale to dopiero pokaże praktyka kliniczna.

Interakcje

NLPZ - nie należy łączyć dwóch leków o takim samym mechanizmie działania.

(Ta zasada dotyczy wszystkich leków, nie tylko NLPZ.)

W przypadku podania dwóch NLPZ dochodzi do synergizmu w zakresie działań niepożądanych i toksycznych, a siła działania leczniczego nie zwiększa się. Wyjątkiem jest łączenie NLPZ z paracetamolem.

Narkotyczne leki przeciwbólowe - można, a wręcz należy łączyć w przypadku silnych bólów. Dodatek NLPZ zmniejsza zapotrzebowanie na narkotyczne leki przeciwbólowe. W przypadku łączenia ze słabymi opioidami (kodeina) występuje znaczne nasilenie działania przeciwbólowego NLPZ i kodeiny. Takie połączenia najczęściej stosujemy w leczeniu silnych bólów np. nowotworowych.

Glikokortykosteroidy - zdania podzielone. Na pewno łączymy, jeśli glikokortykosteroid podajemy miejscowo a NLPZ inną drogą. W przypadku farmakoterapii ciężkich przypadków RZS glikokortykosteroidy są podstawowymi lekami przeciwzapalnymi, a NLPZ możemy podawać jako leki przeciwbólowe. Dochodzi wtedy do nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Doustne leki przeciwzakrzepowe - NLPZ zmniejszają lepkość krwi, a dodatkowo wypierają leki przeciwkrzepliwe z połączeń z białkami - oba czynniki powodują, że może dojść do krwotoków - nie podajemy, nie łączymy.

Doustne leki przeciwcukrzycowe - bardzo ostrożnie, gdyż dochodzi do wypierania NLPZ z połączeń z białkami przez leki przeciwcukrzycowe i odwrotnie (zależy jaki lek). W przypadku wyparcia leku przeciwcukrzycowego może wystąpić groźna hipoglikemia (obniżenie stężenia glukozy we krwi), a jeśli wyparty jest NLPZ to nasilają się działania niepożądane NLPZ-u.

Leki hipotensyjne, w tym leki moczopędne, β-adrenolityki, sympatykolityki itd. - NLPZ mogą osłabiać działanie hipotensyjne (obniżające ciśnienie krwi) w następstwie zablokowania syntezy prostaglandyn w nerce.

Antacida (leki zobojętniające kwas solny w żołądku) - zmniejszają wchłanianie NLPZ z żołądka. Na wchłanianie NLPZ z jelit w zasadzie nie wpływają, nie mniej jednak w przypadku NLPZ w postaci dojelitowej należy zachować daleko idącą ostrożność.

Antybiotyki : cefalosporyny, aminoglikozydy - następuje synergizm w zakresie działań niepożądanych (uszkodzenie nerek, wątroby, szum w uszach, uposledzenie słuchu, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego); nie łączyć lub zachować daleko idącą ostrożność.

Leki działające ośrodkowo - w zasadzie nie ma przeciwwskazań chyba, że leki te powodują działania niepożądane, takie jak NLPZ - wówczas nie łączymy.

Probenenid - nie łączymy, gdyż hamuje wydalanie NLPZ - nasilenie toksyczności.

Metotreksat, Metoklopramid, Sole litu, Digoksyna, Fenytoina - interakcje w zakresie wiązania z białkami powodują nasilenie toksyczności.

UWAGA

W grupie NLPZ istnieją duże różnice osobnicze we wrażliwości na działania „lecznicze” i niepożądane poszczególnych leków. Przykładem są bóle miesiączkowe, bóle głowy, stany gorączkowe, w tym bóle mięsni i stawów.

W leczeniu gorączki lekiem z wyboru jest paracetamol. U osób po 16 roku życia można stosować ASA.

NLPZ nie wolno stosować w leczeniu bólów brzucha (innych niż te związane z krwawieniem miesiączkowym) - wyjątek paracetamol.

Wszystkie NLPZ nasilają chorobę wrzodową żołądka- wyjątek paracetamol.

Wszystkie mogą upośledzać czynność nerek a więc wywoływać zaburzenia wodno-elektrolitowe i wzrost ciśnienia krwi- wyjątek paracetamol.

Wszystkie mogą powodować skurcz oskrzeli - wyjątek paracetamol.

ASA

Jeśli ASA podawana jest w dawce 325 mg jednorazowo, krwawienia z p.p. występują u mniej niż 5% osób zażywających ASA.

Hamowanie agregacji nasila krwawienia z pp.

Zespół Reye'a występuje do 18 r.ż.

Działanie przeciwbólowe słabe - efekt pułapowy.

Duża toksyczność 10g = 20 tabl. a' 0,5 mg - łatwo przedawkować.

Dodawanie ASA do innych NLPZ zwiększa niebezpieczeństwo wystąpienia tzw. zespołu nerki analgetycznej (analgesic nephritis), czyli uszkodzenia nerki.

Paracetamol

Obecnie lek z wyboru w leczeniu bólu i gorączki u wszystkich chorych, w różnych grupach wiekowych.

Teoretycznie z powodu braku działania przeciwzapalnego, działanie przeciwbólowe jest słabsze od działania większości innych NLPZ.

Stosować u tych chorych, u których przeciwwskazane są „klasyczne” NLPZ.

Często stosowany w próbach samobójczych - ale bez rezultatu - niestety bardzo często konieczny przeszczep wątroby (w 2001 r. w USA zanotowano ponad 100 tyś przypadków przedawkowania paracetamolu).

Ibuprofen

Mała toksyczność w małych dawkach, duża w większych dawkach.

Może wywoływać zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Nie wpływa na lepkość krwi.

Nie skuteczny w bólach nowotworowych.

Metamizol

W wielu krajach wycofany z rynku.

W Polsce, w brew oczekiwaniom, toksyczność nie stanowi wielkiego problemu.

Najsilniejszy lek przeciwbólowy w grupie NLPZ.

Działanie spazmolityczne (i oczywiście sine przeciwbólowe) zadecydowało, że metamizol jest lekiem z wyboru w leczeniu kolki wątrobowej, nerkowej i jelitowej. Wchodzi w skład wielu „koktaili” litycznych i przeciwbólowych.

Naproksen

U 3-9% leczonych występuje uszkodzenie słuchu - często nieodwracalne.

Hamuje tworzenie kości - nie stosować w złamaniach.

---