Insulina
Peptyd złożony z 51 aminokwasów połączonych dwoma mostkami siarczkowymi
t 0,5 = 10-30 min. Łączy się z receptorem insulinowym.
Rola fizjologiczna
Zwiększa i umożliwia wykorzystanie glukozy i aminokwasów przez komórki
Gospodarka węglowodanowa
Zwiększa syntezę glikogenu (W,M)
Hamuje glikogenolizę (W)
Hamuje glukoneogenezę (W)
Gospodarka lipidowa
Hamuje ketogenezę (W)
Hamuje lipolizę (TT)
Zwiększa syntezę kwasów tłuszczowych (z glukozy) (W)
Gospodarka białkowa
Zwiększa transport aminokwasów
Zwiększa syntezę białek
Hamuje katabolizm białek
Nadmiar insuliny powoduje hipoglikemię (uszkodzenie OUN, śpiączka)
niedobór -hiperglikemię (uszkodzenie oczu, nerek, serca, naczyń krwionośnych i OUN, śpiączka ketonowa)
Cukrzyca
Cukrzyca typu 1 - uszkodzenie komórek B wysp trzustkowych, często kwasica ketonowa
Cukrzyca typy 2 - defekt wydzielania insuliny , insulinooporność
Leczenie cukrzycy
Cukrzyca typu 1 - podawanie insuliny, preparaty krótko i długo działające
Działania niepożądane insulinoterapii: hipoglikemia,
lipodystrofia,
insulinooporność,
miejscowe odczyny alergiczne
Cukrzyca typy 2 - doustne leki przeciwcukrzycowe
Pochodne sulfonylomocznika:
I generacja: tolbutamid, chlorpropamid, acetoheksamid, tolazamid
II generacja Glibenklamid, glibonuryd, gliklazyd, glipizyd, glikwidon
Glinidy (pochodne kwasu karbamoilometylobenzoesowego):
repaglinid, mitiglinid, nateglinid
M.Dz. A i B. Blokują kanał potasowy, normalizują aktywność fibrynolityczną osocza,
zmniejszają adhezje i agregację płytek krwi.
Tiazolidynodiony: rosiglitazon, pioglitazon
M.Dz. agonista receptora PPAR zmniejsza insulinooporność, nasila działanie insuliny.
Farmakokinetyka (ABC):
Silne wiązanie się z białkami (inne miejsce wiązania dla I i II generacji), metabolizowane z wytworzeniem aktywnych metabolitów
Działania niepożądane (ABC):
hipoglikemia,
przyrost masy ciała - nie po gliklazydzie
zaburzenia żołądkowo jelitowe,
reakcje alergiczne
nietolerancja alkoholu
zaburzenia hematologiczne (leukopenia, anemia)
zaburzenia czynności wątroby
nadwrażliwość na światło
Pochodne biguanidu:
Metformina, fenformina
M.Dz. Nie wpływa na wydzielanie insuliny, zwiększa zużycie glukozy przez komórki, zwiększa liczbę receptorów insulinowych, hamuje wchłanianie glukozy, lipidów, aminokwasów, kwasów żółciowych, wit. B12, kwasu foliowego, zwalniają perystaltykę pp., hamują łaknienie.
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa
Zaburzenia pp.
Podwyższenie ciśnienia krwi
Inhibitory α-glukozydazy :
akarboza
M.Dz. Hamują wchłanianie węglowodanów
Działania niepożądane
Zaburzenia pp.
Leki stosowane w farmakoterapii miażdżycy
Lipidy osocza
Lipidy (cholesterol, fosfolipidy, trójglicerydy) występują w krwi pod postacią wielkocząsteczkowych lipoprotein. Lipoproteiny zbudowane są z rdzenia będącego estrem cholesterolu lub/i trójglicerydem oraz warstwy "zewnętrznej" zawierającej fosfolipidy, wolny cholesterol i białko apoproteinę.
Hydrofilny charakter, apoprotein umożliwia transport cząstek lipidowych (w tym cholesterolu) w środowisku wodnym, a także są znacznikiem rozpoznawczym dla swoistych receptorów, tkanek i enzymów wychwytujących i metabolizujących lipidy.
Cholesterol jest prekursorem hormonów sterydowych i kwasów żółciowych. Jest niezbędny do utrzymania prawidłowej homeostazy komórek. W organizmie ludzi, około 33% cholesterolu pochodzi z diety a 67% ze źródeł endogennych.
Podstawą podziału lipoprotein występujących w osoczu jest ich gęstość.
Rozróżniamy następujące klasy lipoprotein:
Chylomikrony - są głównym dostarczycielem cholesterolu dla wątroby
lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) - są hydrolizowane do lipoprotein o pośredniej
gęstości (IDL)
lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL) - są metabolizowane do LDL z uwolnieniem
trójglicerydów
lipoproteiny o małej gęstości (LDL) - są głównym transporterem cholesterolu do tkanek
lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) - biorą udział w transporcie cholesterolu z tkanek
obwodowych do wątroby - tym tłumaczy się ich ochronne działanie w miażdżycy
Lipoproteiny pozbawione reszty trójglicerydowej nazywane są remnantami.
Receptory dla lipoprotein
Istnieje kilka typów receptorów dla lipoprotein, a za odkrycie receptora dla LDL, Brown i Goldstein w 1985r. otrzymali nagrodę Nobla.
Mechanizm działania tych receptorów jest zupełnie inny niż receptorów metabotropowych czy jonotropowych.
Pobudzenie receptora lipoproteinowego bezpośrdnio uaktywnia endocytozę lipoprotein.
Hiperlipoproteinemie
Hiperlipoproteinemie pierwotne występują najczęściej i są przyczyną przedwczesnego rozwoju miażdżycy i choroby wieńcowej. Są następstwem wrodzonego defektu genetycznego zależnego od jednego lub kilku genów.
Hiperlipoproteinemie wtórne mogą wystąpić w cukrzycy, niedoczynności tarczycy, marskości żółciowej, chorobach nerek, u osób przyjmujących tiazydowe leki moczopędne, leki b-adrenolityczne starszej generacji, leki antyarytmiczne takie jak amiodaron, sterydy anaboliczne, progesteron i doustne środki antykoncepcyjne (jednakże same estrogeny zmniejszają stężenie cholesterolu w surowicy).
Etiopatogeneza miażdżycy
Etiopatogeneza miażdżycy jest złożona i nie do końca poznana. Istotą choroby jest powstawanie na błonie wewnętrznej naczyń tętniczych złogów lipidowych, zewnątrzkomórkowe odkładanie się kolagenu, soli wapnia i proteoglikanów co powoduje tworzenie się tzw. blaszki miażdżycowej zwężającej światło naczynia krwionośnego. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia miażdżycy są:
- hiperlipidemia - zwiększone stężenie lipidów powoduje przeładowanie cholesterolem makrofagów, które odkładając się w śródbłonku naczyniowym inicjują powstawanie blaszki miażdżycowej
- palenie papierosów, otyłość typu androidalnego, stres, nieracjonalne odżywianie, mała aktywność fizyczna - czynniki te zwiększają stężenie wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy
- nadciśnienie tętnicze, toksyny bakteryjne, wirusy, homocysteina, tlenek węgla - czynniki te powodują uszkodzenie śródbłonka naczyniowego co jest istotnym czynnikiem powodującym powstawanie zmodyfikowanych LDL
Leczenie miażdżycy
Metody niefarmakologiczne - dieta i kontrolowanie masy ciała. W chwili obecnej jest to leczenie pierwszoplanowe..
Metody farmakologiczne - leczenie farmakologiczne wprowadza się jeśli leczenie dietą i ograniczenie masy ciała nie przyniosą zadowalających rezultatów, to znaczy jeśli nie udało się obniżyć stężenia LDL poniżej 160 mg/dl.
Substancje wiążące sole kwasów żółciowych
Mechanizm działania / zastosowanie
Do tej grupy leków należą związki będące żywicowymi wymiennikami anionowymi. W jelicie cienkim, związki te łączą się z kwasami żółciowymi i ich solami w nierozpuszczalne a tym samym nie wchłanialne kompleksy, które są wydalane z kałem. Utrata kwasów żółciowych prowadzi od wzmożonej przemiany cholesterolu wątrobowego w kwasy żółciowe.
Objawy niepożądane / interakcje
1. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: uczucie pełności, wzdęcia, zaparcia lub biegunki tłuszczowe. Objawom tym zapobiegamy podając pokarmy bogate w błonnik lub/i leki przeczyszczające.
2. Upośledzenie wchłaniania kwasu foliowego i witamin rozpuszalnych w tłuszczach.
3. Upośledzenie wchłaniania innych leków w tym digoksyny, warfaryny, tyroksyny, moczopędnych leków tiazydowych. W celu uniknięcia tych interakcji inne leki powinno się podawać godzinę przed lub 4 godz. po podaniu żywic.
4. Przejściowe zwiększenie stężenia transaminaz i fosfatazy alkalicznej.
Przeciwwskazania
1. Wysokiego stopnia hipertriglicerydemia.
2. Dys-betalipoproteinemia rodzinna.
3. Nie stosować u osób cierpiących na uporczywe zaparcia, żylaki odbytu, wrzody trawienne.
4. Niestosować u osób u których wystąpiło zwiększenie stężenia transaminaz i fosfatazy alkalicznej.
Można stosować u kobiet w ciąży i matek karmiących, pod warunkiem suplementacji kawasem foliowym.
Żywice mogą być kojarzone z wszystkimi innymi lekami hipolipemicznymi - pozwala to na obniżenie dawek wszystkich składników i zmniejszenie objawów niepożądanych.
Preparaty
Cholestyramina, Kolestipol
Statyny czyli inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A
Mechanizm działania / zastosowanie
Synteza cholesterolu w organizmie człowieka jest procesem złożonym i wieloetapowym. Kluczowym enzymem, ograniczającym szybkość syntezy cholesterolu jest reduktaza b-hydroksy-b-metylogutarylo-koenzymu A (reduktaza HMGCoA). Enzym ten katalizuje pierwszy etap syntezy, a mianowicie przekształcenie b-hydroksy-b-metylogutarylo-koenzymu A w mewalonian. Statyny są kompetytywnymi blokerami tego enzymu.
Z uwagi na fakt, że synteza cholesterolu jest szczególnie nasilona w porze nocnej, leki z tej grupy należy podawać z wieczornym posiłkiem.
Objawy niepożądane / interakcje
1. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - wzdęcia i biegunki.
2. Toksyczny wpływ na wątrobę, wzrost stężenia transaminaz (1 % )
3. Najbardziej niebezpiecznym powikłaniem jest miopatia (1 na 1000 osób leczonych statynami) objawiająca się bólem i osłabieniem mięśni. Miopatia prowadzi niekiedy do rozpadu mięśni prążkowanych i uszkodzenia nerek. W przypadku szybkiego rozpoznania uszkodzenia mięsni i odstawienia leku miopatia się cofa i zwykle nie dochodzi do wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Niebezpieczeństwo wystąpienia miopatii rośnie w przypadku, gdy statyny są podawane z fibratami i kwasem nikotynowym ( dlatego też najlepiej kojarzyć je z żywicami )
4. Brązowe zabarwienie moczu,
Preparaty
Lowastatyna, Simwastatyna - posiadają bardzo duże powinowactwo do komórek wątrobowych. Są farmakologicznie nieczynnymi prolekami. Posiłki zwiększają dostępność biologiczną (wchłanianie)
Fluwastatyna, prawastatyna - posiadają mniejsze powinowactwo do komórek wątrobowych, nie są prolekami.
.
Pochodne kwasu fibrynowego - fibraty
Mechanizm działania / zastosowanie
Mechanizm działania pochodnych kwasu fibrynowego nie jest w pełni poznany.
Przypuszcza się że leki te:
- zmniejszają aktywność reduktazy HMGCoA
- pobudzają wytwarzanie apoprotein A1 i A2 co prawdopodobnie jest przyczyną podwyższenia stężenia frakcji HDL (o około 20%).
- aktywują lipazę lipoproteinową co powoduję obniżenie stężenia VLDL i trójglicerydów
- hamują wytwarzanie apoproteiny B - jest to czynnik ryzyka w chorobie niedokrwiennej serca.
- zwiększają wątrobowy klirens VLDL i IDL co w konsekwencji obniża stężenie LDL.
- zmniejszają uwalnianie i syntezę VLDL w wątrobie.
- benzafibrat zmniejsza syntezę fibrynogenu.
- poprawiają tolerancje glukozy
Są lekami z wyboru u cukrzyków z hiperlipidepią.
Objawy niepożądane / interakcje
1. Zaburzenia żołądkowo - jelitowe (bóle brzucha, nudności, biegunka).
2. Zmiany skórne, wypadanie włosów.
3. Zaburzenia potencji (inpotencja).
4. Zapalenie mięśni - szczególnie u osób z niewydolnością nerek a także przy równoczesnym podawaniu statyn.
5. Zwiększenie stężenia mocznika i transaminaz.
6. Zwiększają litogenność żółci, usposabiają do powstania kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego. Działania te są częstsze w przypadku stosowania klofibratu, rzadziej występują po gemfibrazylu.
7. Opisywano występowanie zaburzeń rytmu serca.
8. W odniesieniu do klofibratu wykazano zwiększenie umieralności w testach pierwotnej prewencji zawału.
Fibraty wykazują duże powinowactwo do albumin, dlatego istnieje duże niebezpieczeństwo wypierania przez nie innych leków wiążących się z albuminami (szczególnie istotne przy leczeniu doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi).
Preparaty
Klofibrat, gemfibrozyl, bezafibrat, fenofibrat, etofibrat, cyprofibrat.
Kwas nikotynowy i jego pochodne
Mechanizm działania / zastosowanie
Kwas nikotynowy działanie hipolipemiczne występuje w dawkach znacznie wyższych niż te, które pokrywają niedobory witaminowe.
Mechanizm hipolipemicznego działania kwasu nikotynowego i jego pochodnych jest wypadkową następujących efektów:
- hamuje lipolizę.
- zwiększa inkorporację kwasów tłuszczowych do tkanki tłuszczowej.
- nieznacznie zwiększa wydzielanie cholesterolu z żółcią.
- zwiększa stężenie frakcji HDL2 poprzez hamowanie aktywności lipazy wątrobowej.
- jako jeden z nielicznych leków, kwas nikotynowy obniża stężenie lipoproteiny-A
- hamuje lityczny wpływ amin katecholowych, hormonu wzrostu i glikokortykosteroidów.
- prawdopodobnie hamuje aktywność reduktazy HMGCoA.
- prawdopodobnie wpływa na aktywność lipazy lipoproteinowej.
Kwas nikotynowy jest skuteczny we wszystkich rodzajach
Objawy niepożądane / interakcje
1. Zaczerwienienie twarzy i świąd typu rumienia) - jest to spowodowane wpływem na metabolizm prostaglandyn - ustępuje po podaniu kwasu acetylosalicylowego.
2. Zaburzenia żołądkowo jelitowe: zgaga, bóle brzucha, biegunka, zaostrzenie choroby wżodowej i zapalenie jelita grubego.
3. Upośledzenie czynności wątroby (zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i aminotransferaz).
4. Zaburzają tolerancje glukozy (osłabiają działanie leków przeciwcukrzycowych) i podwyższają stężenie kwasu moczowego (niebezpieczeństwo wystąpienia dny).
5. Suchość skóry i błon śluzowych, bóle głowy
6. Rzadko występujące: niebieskie widzenie, zaburzenia rytmu serca, obniżenie ciśnienia krwi ciemne zrogowacenia skóry.
Preparaty
Kwas nikotynowy = niacyna. Winian nikotynylu. Nikofuranoza - działa rozszerzająco na naczynia krwionośne, działanie hipolipemizujące występuje przy większych dawkach.
Acypimoks - nieznacznie poprawia tolerancje glukozy ( u chorych na cukrzycę)