Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Katedra i Zakład Farmakologii

Określenia „niesteroidowy lek przeciwzapalny” użyto po raz pierwszy w odniesieniu do fenylbutazonu, zastosowanego w praktyce klinicznej w 3 lata po wykazaniu spektakularnych właściwości przeciwzapalnych glikokortykosteroidów.

Histamina

• czasy antyczne:

• kora wierzby, topoli

• suszone liście borówek

• wiek dziewiętnasty:

• salicylany

• wiek dwudziesty:

• większość stosowanych NLPZ

Mechanizm działania

W 1971 roku sir John Vanezasugerował, że mechanizm działania NLPZ może polegać na hamowaniu syntezy prostaglandyn przez hamowanie enzymu - cyklooksygenazy.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują aktywność cyklooksygenaz.

Niektóre (ketoprofen i diklofenak) hamują dodatkowo aktywność lipooksygenazy.

Cyklooksygenzy

Na początku lat 90-tych wysunięto hipotezę, że istnieją dwie izoformy cyklooksygenazy:

COX-1 i C0X-2.

C0X-3

COX-1	COX-2
enzym	enzym
konstytutywny	indukowalny
nie hamowany przez GKS	hamowany przez GKS fizjologicznie:
-fizjologicznie:	-CUN
-przewód pokarmowy	-nerki
-płytki krwi	-oskrzela
-nerki	-jądra
-śródbłonek naczyń (?)	-śródbłonek naczyń (?)

C0X-2

• indukowana np. przez:

• endotoksyny, cytokiny

• hormony w jajnikach i błonach płodowych

• wytwarzana w tkankach podczas procesów naprawczych

• kontrola apoptozy (?)

Centrum aktywne

• wąski, hydrofobowy kanał

• obecność waliny w pozycji 523 w COX-2 zamiast izoleucyny w COX-1

• blokowanie COX-1 - kompetycyjne, odwracalne

• blokowanie COX-2- nieodwracalne, zależne od czasu

Działanie prostanoidów

• wpływ na naczynia:

• skurcz - PGF2a, TXA2

• rozkurcz - PGE2/ PGI2

• wpływ na agregację płytek krwi:

• wzrost - TXA2

• zmniejszenie - PGI2

• wpływ na oskrzela:

• skurcz - PGF2a

• wzrost sekrecji - LT

• wpływ na nerki:

• hamowanie retencji wody i sodu - PGE2

• wpływ na przewód pokarmowy:

• regulacja mikrokrążenia - PGE2, PGI2

• wzrost wydzielania śluzu i wodorowęglanów PGE2

• zmniejszenie produkcji HCI

Odczyn zapalny

• najważniejsza - PGE2 (PGG2 ?)

• w podwzgórzu PGE2 - silny czynnik gorączkotworczy wytwarzanym pod wpływem pirogenów i Il-1

• inne mediatory - leukotrieny, tromboksany, wolne rodniki tlenowe

Działanie NLPZ

♦ PRZECIWZAPALNE

(obwodowe)

♦ PRZECIWBÓLOWE

(obwodowe i ośrodkowe)

♦ PRZECIWGORĄCZKOWE

(ośrodkowe)

♦ ANTYAGREGACYJNE

NLPZ vs OPIATY

• nie wywołują tolerancji i uzależnienia

• nie mają (lub słabe) działania sedatywnego

• nie tłumią ośrodka oddechowego

• mają górny pułap działania

Zastosowanie NLPZ

Powszechne dolegliwości bólowe:

♦ bóle głowy

♦ migrena

♦ bolesne miesiączkowanie

♦ bóle zębów

Schorzenia układu ruchu:

♦ reumatoidalne zapalenie stawów

♦ zesztywniające zapalenie stawów

♦ zapalenie ścięgien, kaletek stawowych

♦ choroba zwyrodnieniowa stawów

♦ zapalenia stawów w chorobach ogólnoustrojowych (np. łuszczyca, choroby zapalne jelit)

Inne schorzenia:

♦ urazy sportowe

♦ gorączka

♦ zawał serca, udar mózgowy

♦ dna moczanowa

♦ zamknięcie przetrwałego przewodu Botalla

♦ bóle pooperacyjne, nowotworowe

♦ zapalenie osierdzia

Działania niepożądane NLPZ

Przewód pokarmowy

• górny odcinek:

• objawy dyspeptyczne

• owrzodzenia żołądka i dwunastnicy

• krwawienia

• perforacja

• dolny odcinek:

• zwężenia

• nadżerki, owrzodzenia

• perforacja

• zapalenie

• enteropatia (utrata białka, zapalenie, mikrokrwawienie)

• Ok. 80% pacjentów, u których wystąpiło groźne dla życia powikłanie, nie miało wcześniejszych objawów !

Mechanizm uszkodzenia

1. bezpośrednie działanie miejscowe -tzw. „pułapka jonowa", większość NLPZ to słabe kwasy, niezjonizowane przy pH < 7

1. dyfuzja leku do komórek nabłonka (PH > 7)

2. jonizacja i „uwięzienie" leku w komórkach

3. działanie drażniące, niszczenie warstwy śluzu

2. hamowanie syntezy PGs w ścianie żołądka

1. spadekprodukcji śluzu i wodorowęglanów

2. wzrost wydzielania HCI

3. spadek ukrwienia

3. hamowanie angiogenezy

4. hamowanie gojenia się owrzodzeń

Czynniki ryzyka

• choroba wrzodowa w przeszłości

• wiek > 60 r.ż.

• większe dawki NLPZ

• leki obarczone dużym ryzykiem powikłań

• jednoczesne

• stosowanie:

• glikokortykosteroidów

• antykoagulantów

• leków alkalizujących (w tym także antagonistów H₂)

Zjawisko adaptacji

• uszkodzenia żołądka spowodowane NLPZ są większe w początkowym okresie leczenia (kilka dni) niż po kilku tygodniach

• czas leczenia nie jest więc jednoznacznym czynnikiem ryzyka powstawania owrzodzeń

Zapobieganie

• stosowanie antagonistów receptora H2 zapobiega powstawaniu tylko wrzodów dwunastnicy (nie żołądka)

• mizoprostol -ma udokumentowane działanii ale nie jest polecany gdyż:

• źle likwiduje objawy dyspeptyczne

• źle tolerowany - biegunki, bóle brzucha

• ryzyko poronienia

• inhibitory pompy protonowej

• leki hamujące bardziej wybiórczo COX-2

♦ w fazie badań - NLPZ + tlenek azotu (?):

♦ stymulacja przepływu śluzówkowego

♦ zwiększenie syntezy śluzu

♦ zmniejszenie przylegania neutrofili do śródbłonka naczyń

Leczenie

• gdy można odstawić NLPZ:

• inhibitory pompy protonowej

• antagoniści receptora H2

• mizoprostol

• gdy nie można odstawić NLPZ:

• owrzodzenia -inhibitory pompy protonowej

• nadżerki -inhibitory pompy protonowej lub ew. mizoprostol

Nerki → układ krążenia

• retencja sodu i wody

• zmniejszenie filtracji kłębuszkowej

• obrzęki

• nadciśnienie tętnicze

• pogorszenie niewydolności krążenia oraz parametrów czynności nerek

Nerki

• ostra przednerkowa niewydolność nerek

• hiperkaliemia

• białkomocz

• ostra niebakteryjna nefropatia śródmiąższowo - cewkowa

• martwica brodawek nerkowych

• zmiany zapalne dróg moczowych i pęcherzamoczowego

Czynniki ryzyka

• wiek > 60 r.ż.

• wcześniejsze choroby nerek

• choroby układu krążenia

• choroby wątroby (obrzęki)

• hipowolemia

• stosowanie preparatów:

• przedłużonym działaniu

• wydalanych z moczem w postaci aktywnej

Układ oddechowy

zablokowanie COX -> nasilenie syntezy LT

• skurcz oskrzeli

• wzrost wydzielania śluzu

• nasilenie chemotaksji neutrofili i eozynofili

• obrzęk ściany oskrzeli

• „astma aspirynozależna"

Inne działania niepożądane

• inne odczyny alergiczne: pokrzywka, odczyny skórne, obrzęk krtani, wstrząs anafilaktyczny uszkodzenie wątroby (diklofenak), zastój żółci

• opóźnienie i przedłużenie porodu (ryzyko krwawień śródczaszkowych u dziecka)

• uszkodzenie szpiku - leukopenia (agranulocytoza), trombocytopenia, anemia plastyczna szczególnie pirazolony i indometacyna

• anemia hemolityczna

• CUN: bóle i zawroty głowy, depresja, szum w uszach

• wzrost wydzielania ADH

Nowy podział NLPZ

• oparty na ocenie hamowania aktywności COX-l/COX-2 przez poszczególne leki

• najczęściej wykorzystywany test wg Carla Patrono

• ocena hamowania aktywności COX-1 i COX-2 w pełnej krwi pobranej od pacjenta po podaniu leku

• wybiórcze inhibitory COX-1

• kwas acetylosalicylowy w małych dawkach, indobufen

• niewybiorcze inhibitory COX

• np. ibubrofen, naproksen, piroksykam, diklofenak,

• średnie i duże dawki kwasu acetylosalicylowego

• preferencyjne inhibitory COX-2

• meloksykam

• nimesulid

• etodolak

• nabumeton - nie wszyscy zaliczają

• selektywne inhibitory COX-2

• celekoksyb

• rofekoksyb

Preferencyjne inhibitory C0X-2

• nimesulid

• nie podlega pułapce jonowej

• hamowanie COX-2 w zależności od czasu

• ochronne dzianie na chrząstkę stawową

• nabumeton

• prolek

• nie podlega pułapce jonowej

• słabo hamuje PGs w żołądku

• nie podlega krążeniu wątrobowo-jel itowemu

Wybiórcze inhibitory C0X-2

• hamują aktywność C0X-2 bez wywierania wpływu na COX-1 w zakresie stężeń występujących w osoczu po dawkach terapeutycznych

• nie hamują wytwarzania PGs w żołądku

• są bezpieczniejsze u osób z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań gastrologicznych

• nie wywierają wpływu na funkcję trombocytów (w płytkach krwi jest tylko COX-1)

• u chorych, którzy muszą przyjmować lek antyagregacyjny dodanie ASA do selektywnych inhibitorów COX-2 znosi w dużym stopniu ich ochronne działanie na przewód pokarmowy

Celekoksyb (Celebrex)

• okres półtrwania - 11 godzin

• wiązanie z białkami - 97%

• objętość dystrybucji - 400 I

• metabolizm przy udziale CYP2C9, metabolity nieaktywne

• wydalany z moczem i kałem

Rofekoksyb (Vioxx)

• okres półtrwania - 17 godzin

• wiązanie z białkami - 87%

• objętość dystrybucji - 86-91 I

• przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową

• metabolizm - redukcja przez cytozolowe enzymy wątroby, metabolity nieaktywne

• wydalany z moczem i kałem

• współczynnik terapeutyczny > 300

Dawkowanie

CELEKOKSYB

kapsułki 100 mg, 200 mg

200 - 400 mg/dobę w 1 - 2 dawkach

ROFEKOKSYB

tabletki 12,5 mg, 25 mg

12,5 - 25 mg/dobę w 1 dawce

Potencjalne zagrożenia

• działanie proagregacyjne

• opóźnienie gojenia się wrzodów

• zaburzenie procesów reprodukcji

• nadmierna retencja wody i sodu

Potencjalne zastosowania

• Choroba Alzheimera

• Astma oskrzelowa

• Prewencja nowotworów

• Zagrażający poród przedwczesny

• Rodzinna polipowatość jelita grubego

Leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe

Paracetamol

• zastosowany po raz pierwszy w 1893 r. j

• najczęściej stosowany, szczególnie u dzieci

• szczególnie polecany przy nadwrażliwości na ASA

• może być stosowany w II i III trymestr* ciąży

• hamuje syntezę PGs w CUN oraz na poziomie rdzenia kręgowego

• nie hamuje syntezy PGs w ognisku zapalnym - brak działania przeciwzapalnego!

• właściwości przeciwutleniające:

• hamowanie COX-3 (?)

Przedawkowanie paracetamolu jest jedną z częstszych przyczyn zatruć (niezamierzonych jak i w celach samobójczych).

Mechanizm zatrucia

• zależne od dawki

• ok. 95% leku wydalane jest w postaci glukuronianów lub siarczanów

• ok. 5% leku ulega hydroksylacji przez izoenzymy cytochromu P-450 (CYP2E1, CYP3A4, CYP1A2)

• toksyczny metabolit przejściowy (N-acetylo-para-benzochinoimina NAPQI) jest szybko redukowany przez GSH i wydalany przez nerki

• wyczerpanie zapasów GSH doprowadza do masywnego uszkodzenia hepatocytów

Dawki lecznicze

dorośli - leczenie ostre: 4 g/dobę do 10 dni

5-20 mg/ kg co 6 godzin (do 3 dni)

dorośli - leczenie przewlekłe: 2 - 2.5 g/dobę

dzieci:

Dawki toksyczne

osoby bez czynników ryzyka:

dawka potencjalnie toksyczna ok. 7,5 g leku

dawka potencjalnie śmiertelna ok. 10 — 15 g leku

osoby z czynnikami ryzyka:

uwaga na dawki rzędu 5 - 6 g!

Czynniki ryzyka

1. wcześniejsze choroby wątroby

2. przyjmowanie innych leków lub narażenie na ksenobiotyki indukujące izoenzymy cytochromu P-450

3. niedobór glutationu (wyniszczenie, wygłodzenie, niedobory kaloryczne)

4. przewlekłe nadużywanie alkoholu (indukcja enzymatyczna, niedobór glutationu

Przewlekłe nadużywanie alkoholu

• nie powinno się przekraczać 4 g/dobę!

• bardzo niebezpieczne jest przyjmowanie paracetamolu po ok. 12 godzinach od zaprzestania regularnego picia alkoholu

• wzrasta aktywność enzymów cytochromu P-450, (metabolizm paracetamolu bez konkurencyjnego działania alkoholu)

Propacetamol

• ester paracetamolu do stosowania dożylnego - ulega szybkiej hydrolizie przez esterazy osocza do paracetamolu i dietyloglicyny.

• działanie rozpoczyna się po 15 min., utrzymuje się do 6 h

• może zafałszować wyniki oznaczania kwasu moczowego i glukozy

• nie wolno podawać we wlewie z innymi lekami

• 1 g propacetamolu = 0,5 g paraceatamolu

• nie stosować u dzieci do 13 r.ż.

Działania niepożądane

• specyficzne dla tej formy:

• zawroty głowy, nieznaczny spadek ciśnienia tętniczego krwi, omdlenia, ból w miejscu wstrzyknięcia

• charakterystyczne dla paracetamolu:

• skórne reakcje uczuleniowe, niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, uszkodzenie nerek i wątroby I

Dawkowanie

1 - 2 g propacetamolu nie częściej niż co 4 godziny (do 8 g propacetamolu/dobę)

Dożylnie:

w powolnym (ok. 2 min) wstrzyknięciu szybkim (ok. 15 min) wlewie rozpuszczamy bezpośrednio przed podaniem

Domięśniowo

Farmakoterapia reumatoidalnego zapalenia stawów

NLPZ w leczeniu RZS

• NLPZ zmniejszają szybko podmiotowe i przedmiotowe objawy stanu zapalnego:

• ból

• obrzęk

• zaczerwienienie

• utratę sprawności

• nie wpływają na postęp choroby

(nie hamują destrukcji stawów stwierdzanej radiologicznie)

Leki modyfikujące przebieg choroby

Leki podstawowe

Ogólna charakterystyka

• brak działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego

• mogą całkowicie zahamować postęp choroby

• działanie rozwija się powoli

• znaczna toksyczność (wprost proporcjonalna do skuteczności)

Leki podstawowe

1. Sole złota:

tiojabłczan sodowo-złotawy

tiosiarczan sodowo-złotawy

aurotioglukoza

auranofina

2. Leki przeciwzimnicze:

chlorochina

hydroksychlorochina

3. D-penicylamina

4. Leflunomid

5. Sulfasalazyna

6. Leki immunosupresyjne:

metotreksat

azatiopryna

cyklofosfamid

cyklosporyna

7. Leki anty-TNF

etanercept

infliksimab

Leki anty-TNF

- TNF (czynnik martwicy guza):

• blokuje aktywność lipazy lipoproteinowej -> ciężkie wyniszczenie

• indukuje apoptozę

• pobudza uwalnianie cytokin prozapalnych np. Il-l, 11-6,11-8

Etanercept (Enbrel)

• Rekombinowany, rozpuszczalny receptor TNF połączony z fragmentem ludzkiej IgGl

• wiąże krążące we krwi cząsteczki TNF, przez co jest silnym inhibitorem wiązania TNF do receptora

• może też modulować działanie innych cząsteczek np. cytokin, proteinaz aktywowanych przez TNF

• Działania niepożądane:

• łagodne odczyny w miejscu podania

• częstsze infekcje górnych dróg oddechowych (czasem ciężkie)b

• bóle i zawroty głowy

• uwaga na osoby z choroba nowotworową

Infliksimab (Remicade)

• chimeryczne przeciwciało monoklonalne anty-TNF, składające się ze stałego regionu ludzkiej immunoglobuliny oraz zmiennego regionu immunoglobuliny mysiej

• hamuje aktywność TNF-a

• wcześniej zarejestrowany do leczenia choroby Leśniowskiego - Crohna

• Działania niepożądane:

1. reakcje poinfuzyjne

2. zakażenia wirusowe

3. zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych (reaktywacja zakażeń np. gruźlicy)

4. ropnie, posocznica

5. zespół toczniopodobny

---