FARMAKOLOGIA

Wykład

26.11.2010r.

Mechanizm działania NLPZ

1. Działanie przeciwzapalne opiera się na hamowaniu aktywności enzymów kaskady przemian kwasu arachidonowego - cyklooksygenaz

2. Co za tym idzie - na hamowaniu powstawania eikozanoidów ,zwłaszcza prostaglandyn.

3. Prostagandyny działają w miejscu powstania i regulują wiele podstawowych funkcji komórki.

4. Obecnie znane są dwie izoformy enzymu:

• Cyklooxygenaza 1 ( COX-1)

• Cyklooksygenaza 2 (COX-2)

COX -1

• Cyklooksygenaza 1 jest postacią konstytutywną, stale występującą we wszystkich tkankach naszego organizmu.

• Następstwem hamowania jej aktywności przez NLPZ są działania niepożądane - zniesienie działania cytoprotekcyjnego prostaglandyn, zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności trombocytów.

COX-2

• Cyklooksygenaza 2 jest izoformą, której wytwarzanie jest wywołane przez proces zapalny.

• Jej ilość wzrasta wówczas wielokrotnie w monocytach, makrofagach, synowicytach, chondrocytach, komórkach nabłonka, fibroblastach.

• Powstałe w wyniku działania COX-2 prostaglandyny odpowiadają za obrzęk , ból, i zwiększenie przepuszczalności naczyń.

• Efekt przeciwzapalny jest związany z hamującym działaniem NLPZ na COX-2

• Należy pamiętać, że COX-2 u osób zdrowych występuje w mózgu, nerkach, jądrach, jajnikach oraz nabłonku tchawicy

Mechanizm działania przeciwbólowego

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują wytwarzanie prostaglandyn w miejscu zapalenia, głównie E2 i F_2Hα , które obniżają próg pobudliwości nocyceptorów na działanie innych mediatorów bólu.

• Paracetamol i niektóre NSAID (ketoprofen, diklofenak) hamują lipooksygenazę i w konsekwencji wytwarzanie leukotrienu B₄ , pobudzającego zakończenia bólowe nerwów obwodowych .

Mechanizm działania przeciwgorączkowego

• Obniżenie temperatury ciała jest związane z zahamowaniem syntezy prostaglandyn , zwłaszcza z grupy E (PGE₁, PGE₂) , w podwzgórzu, w ośrodku termoregulacji.

• Wszystkie niesterydowe p/zap i nienarkotyczne p/bólowe wykazują działanie przeciwgorączkowe, jednak jako preparaty zmniejszające ciepłotę ciała stosowane najbezpieczniejsze :

paracetamol ,ibuprofen , a także naproksen i kw.acetylosalicylowy

• w sytuacjach , nie obniżyły one temperatury , należy podać metamizol (Pyralgina).

NLPZ-zakres działania

• Przeciwzapalne

• Przeciwbólowe

• Przeciwgorączkowe

• Antyagregacyjne (ASA)

• NLPZ zażywa 300 milionów ludzi na całym świecie.

• NLPZ stanowią 5% wszystkich zapisywanych leków

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

• 20% wszystkich zgłaszanych objawów niepożądanych jest konsekwencją przyjmowania NSAID.

• D.n. związane są z mechanizmem działania leku i nasilają się wraz z wielkością dawki

• Wszystkie NSAID mogą wywołać objawy niepożądane ze strony układu pokarmowego, układu krzepnięcia, nerek, wątroby, CNS i płuc

• Każdy chory rozpoczynający terapię powinien być poinformowany o możliwości ich wystąpienia .

Przewód pokarmowy

• Najczęstsze objawy są uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, ból, pieczenie i nudności

• Pojawiają się nadżerki i i owrzodzenia błony śluzowej

• Działanie uszkadzające błonę śluzową żołądka jest konsekwencją zahamowania czynności COX-1 i wytwarzania prostaglandyn stanowiących składnik bariery ochronnej błony śluzowej przewodu pokarmowego ( kw. acetylosalicylowy - najsilniej hamuje COX-1)

• Uważa się, że najmniejszy potencjał uszkadzający błonę śluzową przewodu pokarmowego posiadają leki hamujące wybiórczo COX-2, takie jak Celekoksib

• Piroksykam i naproksen , a także inne leki w postaci czopków mogą powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej odbytnicy , a nawet krwawienia

Nerki

• U 5% pacjentów leczonych NSAID i nienarkotycznymi lekami przeciwbólowymi obserwuje się działanie niepożądane na nerki.

• Ryzyko uszkodzenia czynności nerek jest konsekwencją zahamowania syntezy prostaglandyn, które zwiększają przeplyw nerkowy i wielkość przesączania kłębuszkowego (GFR)

• Uszkodzenie nerek na podłożu immunologicznym:

_ najczęściej są to zmiany o charakterze śródmiąższowym i cechach submikroskopowego zapalenia kłębuszków nerkowych prowadzących nawet do ostrej niewydolności nerek

• Z obserwacji klinicznych wynika, że uszkodzenie nerek występuje najczęściej po zastosowaniu indometacyny, naproksenu (leków wydalanych w postaci aktywnych metabolitów) i kwasu acetylosalicylowego.

Wątroba

• Wszystkie NSAID mogą wywoływać uszkodzenia wątroby o charakterze martwicy hepatocytów lub cholestazy bądź obu jednocześnie.

• Najczęściej są to podwyższone wartości stężenia aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, które wracają do normy po odstawieniu leku.

• Dikolofenak najczęściej uszkadza wątrobę

• Ciężkie uszkodzenia wątroby wiążą się z przyjmowaniem paracetamolu, ponieważ jest on metabolizowany w wątrobie do hepatotoksycznego metabolitu ( u dzieci metabolizm przebiega na innej drodze, dzięki czemu ryzyko uszkodzenia wątroby jest bardzo małe)

Inne działanie niepożądane

• pochodne pirazolonu (fenylobutazon, aminofenazon, propyfenazon) - uszkadza szpik, co wywołuje agranulocytozę, która może nawet doprowadzić do zgonu - zostały z tego powodu wycofane z lecznictwa

• Metamizol (Pyralgina) (stosowany) najrzadziej spośród pirazolonów wywołuje uszkodzenia szpiku.

• Nadwrażliwość na NSAID występuje dosyć często

• Może objawiać się w postaci zmian skórnych (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy), nieżyt błony śluzowej nosa, skurczu oskrzeli, a nawet wstrząsu anafilaktycznego.

• Szczególną jej postać przyjmuje triada aspirynowa , czyli współistnienie astmy oskrzelowej, polipów nosa i nadwrażliwości na NSAID.

• U niektórych chorych występuje nadwrażliwość na paracetamol i metamizol.

INTERAKCJE

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują duże powinowactwo do albumin surowicy i wiążą się z nimi w znacznym stopniu. Mogą konkurować między sobą i z innymi lekami, co tłumaczy niektóre ich interakcje.

• Nienarkotyczne leki przeciwbólowe

• Paracetamol

• Metamizol

• Paracetamol

• Lek przeciwbólowy, przeciwgorączkowy , pozbawiony działania przeciwzapalnego

• Paracetamol można podawać w przypadku bólów o małym i umiarkowanym nasileniu

• W przypadku silnych bólów można go stosować z opioidami: tramadolem , kodeiną i morfiną

• Lek może być stosowany u kobiet w ciąży , w czasie laktacji i u niemowląt od 3 miesiąca życia.

• Nie uszkadza błony śluzowej przewodu pokarmowego i nie powoduje dolegliwości dysleptycznych; w najmiejszym stopniu zagraża uszkodzeniem nerek.

• W wątrobie metabolizowany do hepatotoksycznego metabolitu - uszkadza wątrobę -główne jego działanie niepożądane

• Ryzyko uszkodzenia wątroby wzrasta przy długotrwałym stosowaniu leku, podczas przyjmowania dużych dawek, u chorych z patologią wątroby oraz u osób nadużywających alkoholu

• „Odtrutka” - N-acetylocysteina

• Zatrucie paracetamolem - leczenie

• Płukanie żołądka - do godziny od zażycia nadmiernej dawki leku

• Węgiel aktywowany (1g/kg m.c.)

• N-acetylocysteina (NAC)

• Wskazanie do podania - stężenie paracetamolu we krwi>150mg/ml po 4h lub >38mg/ml po 12h po zażyciu leku

• Leczenie należy zacząć w ciągu 8 h, do 24h

N-acetylocysteina (NAC)

• Donator cysteiny

• Cysteina ogranicza resyntezę glutationu

• Glutation jest naturalną odtrutką N-acetylo-p-benzochinoiminy (NAPQI)

• NAC - p.o.

• Dawka nasycająca - 140mg/kg

• Następnie 15-20 dawek po 70mg/kg co 4 h

• Wymioty - metoklopramid lub ondansetron + ponownie NAC

• NAC- i.v.

• I dawka nasycająca - 150mg/kg m.c. (w 200ml 5% roztworu glukozy przez 15 minut)

• Następnie w czasie 4h - 50mg/kg m.c (w 250ml 5% roztworu glukozy),

• Potem 100mg/kg m.c (w 1000 ml roztworu) przez 16 h w czasie 4h

METAMIZOL

• Najsilniejsze działanie przeciwbólowe wśród nienarkotycznych leków przeciwbólowych

• Metamizol wykazuje działanie przeciwgorączkowe , ale powinno się go stosować jedynie w przypadku gorączki nieustępującej po innych lekach- tylko w takiej sytuacji dopuszcza się jego podawanie dzieciom.

• Wykazuje słabe działanie przeciwzapalne i działanie rozkurczające mięśniówkę gładką, co sprawia że jest szczególnie użyteczny w przypadku kolki żółciowej i kolki nerkowej

• Metamizol powoduje uszkodzenie nerek , tak jak wszystkie NSAID.

• Może również wywołać uszkodzenia szpiku- agranulocytozę i aplazję szpiku

NIESTERIODOWE LEKI PRZECIWZAPALNE

NLPZ zażywa 300 milionów ludzi, 5% wszystkich zapisywanych leków stanowią NLPZ

Łączne podawanie dwóch NLPZ jest błędem

• LEKI HAMUJĄCE COX-1 i COX-2

• Kwas acetylosalicylowy

Najstarszy lek z grupy NSAID

Nieodwracalnie hamuje COX-1

• Jego hamujący wpływ na wytwarzanie tromboksanu wykorzystano w celu przeciwdziałania agregacji płytek krwi i zapobiegania epizodom zatorowo-zakrzepowym

• Jako lek przeciwagregacyjny stosowany w dawkach 75-150mg/d

• Działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe leku obserwuje się po zastosowaniu dawek przekraczających 4g/d , które jednocześnie wykazują działanie niepożądane zwłaszcza uszkodzenia przewodu pokarmowego

• Kwas acetylosalicylowy w dawce 3g/d stosuje się jako lek przeciwgorączkowy

• Nie powinno się go podawać dzieciom poniżej 12 roku życia, ponieważ może wywołać zespół Reye'a (uszkodzenie wątroby, encefalopatia i śpiączka) , często prowadzący do zgonu

I generacja (klasyczne) - charakteryzują się większym powinowactwem do COX - 1 niż do COX - 2 (kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacyna, sulindak, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, piroksykam)

•  

      II generacja - charakteryzują się nieco większym powinowactwem do COX - 2 niż do COX - 1 (etodolak, meloksikam, nabumeton, nimesulid) 

      III generacja - charakteryzują się ponad 200 razy większym powinowactwem w stosunku do COX - 2 niż do COX - 1 (celekoksib).  

• Ibuprofen

• Najsłabsze działanie przeciwzapalne wśród wszystkich NSAID , wykazuje także słabe działanie przeciwbólowe.

• Jest lekiem bezpiecznym i znajduje zastosowanie jako środek przeciwgorączkowy

• Można podawać niemowlętom od 3- miesiąca życia

• Może być stosowany w połączeniu z lekami opioidowymi

• Najrzadziej powoduje objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego wśród wszystkich NSAID

• DIKLOFENAK

• Lek dostępny w postaci soli sodowej i potasowej

• Sól potasowa ma silniejsze właściwości przeciwbólowe i jest stosowany jako lek przeciwbólowy w stanach zapalnych tkanek podporowych, bolesnych miesiączkach i po operacjach chirurgicznych.

• Sól sodowa ma silniejsze działanie przeciwzapalne i jest stosowana w terapii chorób reumatycznych

• hepatotoksyczny

NAPROKSEN

• Lek przenika do mleka matki - należy unikać podawania naproksenu w trakcie karmienia

• Lek stosuje się w przewlekłych stanach zapalnych układu kostno-mięśniowego , a także w przypadkach bolesnych miesiączek , w migrenie i napięciowym bólu głowy.

• Jako lek przeciwbólowy częściej stosuje się sól sodową naproksenu, ponieważ szybciej się wchłania po podaniu doustnym

INDOMETACYNA

• Jest jednym z najsilniejszych inhibitorów COX-1 i wykazuje najsilniejsze działanie przeciwzapalne, ale słabe przeciwbólowe.

• Liczne działania nieporządane

• Zaleca się okresową kontrolę morfologii i kału na krew utajoną

• Lek wywołuje uszkodzenie szpiku

• Charakterystyczne działania nieporządane ze strony CNS: silne bóle głowy, ciężkie depresje, psychozy, omamy , stany splątania

• Może nasilać niewydolność serca

• Stosuje się wyłącznie w leczeniu ciężkich schorzeń reumatologicznych

• Leki silniej hamujące COX-2 niż COX-1

MELOKSYKAM

• Jest lekiem preferencyjnie hamującym COX-2 - mniej objawów niepożądanych

• Nabumeton

• Mimo ,że jest klasyfikowany jako selektywny dla COX-2, to nie hamuje żadnej z izoform enzymu

• A jego aktywny metabolit (6-MNA) hamuje zarówno COX-1 jak i COX-2

• Może wywoływać objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

• Metabolit 6-MNA przenika przez łożysko i jest wydzielany z mlekiem matki

• Dobowo 1g/d. ,w razie potrzeby 1,5-2,0 g w dawkach podzielonych.

NIMESULID

• Można go stosować u chorych na astmę oskrzelową i zapobieganiu przedwczesnemu porodowi

• jest uważany za selektywny inhibitor COX-2, ale w stosowanych dawkach nie wykazuje tej selektywności.

• Dawka dobowa: 200mg i może być stosowana w stanach zapalnych, przeciwbólowo i przeciwgorączkowo.

• Objawy niepożądane występują równie często jak po lekach nieselektywnych.

LEKI SELEKTYWNIE HAMUJĄCE COX-2

• Jest nowa grupa leków

• Zaleca się stosowanie u pacjentów po 65 roku życia z chorobą wrzodową ,otrzymujących glikokortykosteroidy, antykoagulanty, kw. acetylosalicylowy

• Są lekami dobrze tolerowanymi przez chorych na astmę aspirynową

• Podczas stosowania leków selektywnie hamujących COX-2 zmniejsza się filtracja kłębuszkowa, w regulacji której istotny udział ma właśnie COX-2

• Udział COX-2 ma również znaczenie w procesie jajeczkowania, zapłodnienia, zagnieżdżania się blastocysty oraz oddzielania się błony śluzowej podczas miesiączki.

• Należy je stosować ostrożnie

• Wiadomo ,że COX-2 bierze udział w procesach gojenia ran

• Warto pamiętać , że są to leki drogie

• Silne blokery COX-2

• Rofekoksib

• wycofany we wrześniu 2004 przez producenta - powodował podwyższone ryzyko zawału serca i udaru mózgu

• Celekoksyb

• Hamuje 375-krotnie siniej COX-2 niż COX-1

• Dawka :1200mg/d.

• Jest równie skuteczny w leczeniu zapalenia stawów jak naproksen czy diklofenak

• Nie wpływa na agregację płytek

• Istotnie poprawia jakość życia

• FDA zaleca zachowanie szczególnych środków ostrożności podczas leczenia, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

• Klasyfikacja receptorów opioidowych

• m (MOR) - OP3

• d (DOR) - OP1

• k (KOR) - OP2

Naturalne ligandy receptorów opioidowych

• M - endomorfina 1, endomorfina 2

• D - leuenkefalina, metenkefalina

• K - dynorfina A; dynorfina B

• Modulacja funkcji

• Nocycepcja

• Nastrój

• Układ nagrody

• Procesy uczenia się

• Odpowiedź na stres

• endokrynnych

• odpornościowych

• przewodu pokarmowego

• Modulowanie funkcji receptorów

• Agonista receptorów opioidowych - substancja posiadająca powinowactwo (zdolność wiązania do receptora opioidowego) oraz aktywność wewnętrzną polegającą na odpowiedzi na wiązanie z receptorem

• Modulowanie funkcji receptorów

• Antagonista receptorów opioidowych - substancja posiadająca powinowactwo (zdolność wiązania) do receptora opioidowego ale nie wykazuje aktywności wewnętrznej, polegającej na odpowiedzi na wiązanie z receptorem

• Modulowanie funkcji receptorów

• Częściowy agonista receptorów opioidowych - substancja posiadająca powinowactwo (zdolność wiązania) do receptora opioidowego ale aktywność wewnętrzna nie powoduje 100% odpowiedzi bez względu na dawkę.

• Podział opioidów ze względu na powinowactwo do receptorów

• Czysty agonista (kodeina, morfina, metadon, fentanyl)

• Częściowy agonista (buprenorfina)

• Lek o działaniu agonistyczno - antagonistycznym (pentrazocyna)

• Antagonista (nalokson)

• Kryteria wyboru opioidu

• Skuteczność

• Działania niepożądane

• Czas wystąpienia działania

• Interakcje lekowe

• Potencjał uzależniający

• Farmakoekonomika

• Indywidualne potrzeby pacjenta

• Opium używane już 4000 p.n.e.

• Skuteczne w bólach silnych i przewlekłych

• Stosowane w zwalczaniu bólu związanego z operacją i w chorobach nowotworowych

• Działają na fazę bólu somatyczną i reaktywną

• Mają zdolność wywoływania uzależnienia

• Mechanizm działania polega na łączeniu się z receptorami opioidowymi (μ ,κ, δ), zlokalizowanymi w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym

• Narkotyczne leki przeciwbólowe

Efekty ośrodkowe morfiny:

• zniesienie bólu

• senność i uspokojenie

• hamowanie czynności ośrodka oddechowego

• działanie przeciwkaszlowe

• obniżenie temperatury ciała

• euforia i rozwój uzależnienia

• zwężenia źrenicy

• pobudzenie ośrodka wymiotnego (początkowo)

• obniżenie progu drgawkowego   

Efekty obwodowe morfiny:

• wzrost napięcia mięśni gładkich i skurcz zwieraczy: działanie zapierające i zwiększające ciśnienie w drogach żółciowych

• trudności w oddawaniu moczu

• hamowanie czynności skurczowej macicy

 

• Narkotyczne leki przeciwbólowe

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

• osłabienie czynności oddechowej

• nudności i wymioty

• dysforia

• wzrost ciśnienia w drogach żółciowych i moczowych

• zaparcia

OBJAWY OSTREGO ZATRUCIA

• śpiączka

• szpileczkowate źrenice

• upośledzenie czynności oddechowej

- podanie naloksonu 0.4-0.8 mg/kg m.c.

TOLERANCJA na działanie:

przeciwbólowe

euforyzujące

przeciwkaszlowe

• MORFINA

częściowo wchłania się z przewodu pokarmowego - biodostępność po podaniu doustnym 30 %

dobrze wchłania się po podaniu podskórnym i domięśniowym

metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem

PODAWANIE

·      doustnie - siarczan morfiny: tabletki o różnej prędkości działania

·      podskórnie

·      domięśniowo

·      dożylnie

·      podpajęczynówkowo, zewnątrzoponowo i dozwojowo

UWAGA! Przy podaniu zewnątrzoponowym depresja oddechowa może wystąpić dopiero po 2h

• MORFINA-PRZECIWSKAZANIA

Urazy głowy

W ciąży i okołoporodowo ( z powodu ryzyka depresji oddechowej noworodka)

U chorych z niewydolnością oddechową

W kolkach żółciowych i nerkowych

W bólach brzuch o nieznanej etiologii

W niewydolności kory nadnerczy i niedoczynności tarczycy

U chorych przyjmujących inne leki wpływające depresyjnie na OUN

• METADON

·      Właściwościami farmakologicznymi jest bardzo zbliżony do morfiny

·      Lepiej od morfiny wchłania się po podaniu doustnym

·      Stosowany jako lek przeciwbólowy i w leczeniu zależności heroinowej (zależność kontrolowana)

• KODEINA

·      pochodna morfiny

·      łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego

·     metabolizowany w wątrobie i wydalana z moczem

·    120 mg kodeiny ma takie samo działanie przeciwbólowe jak 10 mg morfiny

·   znacznie rzadziej wywołuje zależność

·   powoduje pobudzenie

·   stosowana jako lek przeciwkaszlowy

PREPARATY

·      kodeina + paracetamol : Antidol, Askodan, Dofalgan Codeine, Efferalgan Codeine, Solpadeine

·      Syrop przeciwkaszlowy - Thiocodin

PETYDYNA

Silne działanie przeciwbólowe - 100 mg petydyny=10 mg morfiny

·      Słabe przeciwkaszlowe

·      Nie działa zapierająco

·      Nie hamuje czynności skurczowej macicy i słabiej przechodzi przez łożysko

·      Rozszerza źrenicę

·      Dobrze się wchłania

·     Metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem

 

PREPARATY

·      Dolargan tabl., inj.

·      Difenoksylat i Loperamid - stosowane jako leki zapierające

• FENTANYL

·      Bardzo silny lek przeciwbólowy - 0.1 mg fentanylu = 10 mg morfiny

·      Stosowany podczas wprowadzenia do znieczulenia ogólnego

·      W neuroleptoanalgezji jako składowa przeciwbólowa

·      W terapii bólu nowotworowego - plastry

·      Po podaniu dożylnym ma krótki czas działania - ok. 20 min

·      Podanie przezskórne zapewnia stałe stężenia przez 72 godziny

·      Metabolizowany w wątrobie, wydalanie - żółć i nerki

·      Słabiej wpływa na mięśnie gładkie - słabiej zapierająco

BUPRENORFINA

·      Jeden z dłużej działających opioidów

·      Ma działanie uspokajające i powoduje senność

·      Zwęża źrenice

·      Mniejsza zdolność wywoływania zależności

·      Jej działania nie odwraca nalokson

·      Podawana doustnie, podjęzykowo, w iniekcjach

PREPARATY

Bunondol - inj. i tabletki podjęzykowe

• TRAMADOL

·      100 mg tramadolu = 10-20 mg morfiny

·      ma niewielkie właściwości uzależniające (w niektórych krajach nie jest zaliczany do środków odurzających

·     bardzo często przepisywany lek przeciwbólowy

·      Preparaty: Tramal tabl., krople, czopki, inj.

• PENTAZOCYNA

·      Silny lek przeciwbólowy - 30 mg pentazocyny = 10 mg morfiny

·      Krótki czas działania

·      Odczyny zapalne w miejscu podania

·      Bezpieczny lek w położnictwie

·      Depresja ośrodka oddechowego

·      Nudności, wymioty, bóle głowy, zaparcia

·      Rzadko występuje zależność psychofizyczna

·      Podawana doustnie, dożylnie i domięśniowo

PREPARATY

Pentazocinum inj.

Fortral

• NALOKSON

·      Wypiera z połączenia z receptorem wszystkie znane opioidy z wyjątkiem buprenorfiny

·      Znosi ich działanie

·      Stosowany w przypadkach przedawkowania opioidów

·      Nie wchłania się po podaniu doustnym

·      Krótki czas działania grozi powrotem objawów zatrucia

Niesterydowe leki przeciwzapalne

---