Jakie są możliwości rozwojowe dzieci z zespołem Downa?

Niektóre dzieci uczą się w zwykłych szkołach, mogą mieć wrodzoną inteligencję, środowisko wychowawcze decyduje o upośledzeniu wtórnym.

Opieka paliatywna - uprawianie sportu, uczęszczanie do zwykłych przedszkoli.

Rozwój zależy od możliwości indywidualnych, praca w placówkach chronionych, wczesna interwencja (najlepiej zacząć przed 5 mż, starszym dzieciom też można pomóc, dziecko wolniej się rozwija

Jakie są ich potrzeby edukacyjne, psychologiczne i medyczne?

Konieczny jest lekarz koordynujący pracę całego zespołu, stała opieka pediatryczna, stały kontakt ze specjalistą.

Liczba genów to ok. 43 tysiące, a opisanych schorzeń genetycznych ok. 10 tysięcy.

Cechy dziecka z zespołem Downa:

• niski wzrost

• krótka szyja ieprawidłowe kręgi, niestabilny krąg podstawny)

• skośne w górę ustawienie szpar powiekowych

• płaski profil nosa

• hipotonia mięśniowa

• częste infekcje

• szeroka przestrzeń m-dzy paluchem a 2-gim palcem stopy

• linia poprzeczna na dłoni

• płaska dłoń, krótkie kości śródręcza i palców, mały paluszek - klinodaktylia

• małe, dysplastyczne, nisko osadzone uszy

• przerost migdałków → otwarte usta

• duży język - wiotkość języka

• niedosłuch spowodowany zapaleniem ucha śr.

• szeroko rozstawione szpary powiekowe

• plamki Brushfielda na tęczówkach (od około 5 doby życia)

• fałda nakątna (epicantus)

• nieprawidłowe uzębienie

Do rozpoznania z. Downa na podstawie cech dysmorfologicznych wystarczy ich min. 10.Weryfikacją rozpoznania klinicznego jest wykonanie oceny kariotypu.

Ryzyko genetyczne urodzenia dziecka z z. Downa:

• trisomia prosta

• translokacje niezrównoważone chr. 13, 14, 15, 21, 22 czyli tzw. fuzje centryczne (translokacja Robertsonowska)

• zmiana de novo - gdy genotypy u rodziców są prawidłowe

• zmiana dziedziczona

• translokacja zrównoważona

W każdym przypadku wykrycia translokacji niezrównoważonej należy wykonać ocenę kariotypu u rodziców!!!

Jedną z przyczyn nondysjunkcji chromosomów 21 jest obniżona częstość rekombinacji DNA. Może też być dodatkowy materiał genetyczny chromosomu 21, czasem (w 4%) jest dołączony do innego chromosomu (translokacja niezrównoważona).

10% wszystkich ciąż prawidłowych kończy się poronieniem samoistnym.

Wielkość ryzyka powtórzenia zależy od tego, z którym chromosomem łączy się chromosom 21:

• 15 i 21 - 3%

• 13 i 14 - 1%

• 13 i 15 - 5%

Etapy porady genetycznej:

1. diagnoza fenotypowa

• ocena kliniczna

• ocena dysmorfii

• badania dodatkowe

• kariotyp

• badania molekularne

• badania biochemiczne

• diagnoza genotypowa

• analiza rodowodowa i ustalenie sposobu dziedziczenia

3. ustalenie stopnia pokrewieństwa

4. określenie wielkości ryzyka

5. prognoza rozwoju, płodności, etc.

Badanie rodzinne - prognoza genetyczna:

• dziecko

→ rozwój somatyczny - opóźniony , wady serca, infekcje, białaczki, przedwczesne starzenie

→ rozwój umysłowy - bardzo różny, utalentowany muzycznie, plastycznie

→ czas przeżycia - zależny od wad dodatkowych (wady serca)

→ płodność - M bezpłodni, K płodne

→ ryzyko nowotworu - głównie białaczki

Zespół „krzyku kociego” (Cri-du-Chat):

• delecja fr. chr. 5p, prążek 1.5 - monosomia częściowa 5p jako wynik delecji

• zapis cytogenetyczny: del 5p15.1→pter

• pierwszy z-ł z aberracją chrom. opisany przez prof. Leyeune (opisał również z. Downa)

• prążek 1.5 - del. u góry - lepszy rozwój

- del. u dołu - gorszy rozwój

Cechy:

• duże, nisko osadzone uszy

• długa twarz

• wyrośla uszne obok uszu

• małogłowie (nie zawsze)

• hipotonia mm.

• przeżycie do póżnej starości

• wady serca (duża delecja) → częste zgony do 1 rż.

• skośnie w dół ustawione szpary powiekowe

• mała, cofnięta broda (fizjologiczna u noworodka)

• wydłużony koniuszek nosa, krótkie filtrum

• wtórne upośledzenie umysłowe jest wyrazem wpływu środowiska, nie zależy od cech genetycznych

• krzyk koci znika w ciągu 1 mż., pozostają cechy dysmorficzne

• leczenie jest uzależnione od stanu dziecka

• hiperteloryzm wynikający ze spowolniałego rozwoju kości czaszki

• zmarszczka nakątna (80%)

• makrostomia

• twarz księżycowata

• krótkie filtrum

• nieprawidłowa budowa krtani (opóźniony rozwój), wiotka nagłośnia, niewykształcone struny głosowe

• nieprawidłowy zgryz i uzębienie

• może występować nadczynność grasicy (→zab. immunologiczne), nieprawidłowości ukł. moczowego (m.in. spodziectwo)

• płodność prawidłowa

• czasem wyst. relux żoł. → zachłyśnięcie i zgon do 1 rż.

• częste problemy z jedzeniem, słaby odruch ssania, wiotkość ust

• niektóre cechy dysmorficzne znikają wraz z wiekiem

• rozpoznanie kliniczne: monosomia chr. 5 jako wynik delecji

• przedwczesne starzenie się

Metoda indywidualnego podejścia do dzieci:

„Pozwól zrobić mi to samemu”

Maria Montessori

Bardzo często osoby z aberracjami chromosomalnymi mają bardzo dobrze rozwiniętą komunikację niewerbalną, co pozwala na kontakt z nimi i stwarza możliwość terapii.

Takie dziecko potrzebuje:

• poparcia, zainteresowania ze strony dorosłych, którzy powinni reagować na jego obecność jak partnerzy

• rozwijania werbalnej i niewerbalnej komunikacji

• potrzebne mu są sytuacje, w których poprzez samodzielne działanie może odkrywać i poznawać różne przedmioty

• dobre wzorce językowe do naśladowania dorosłych i dzieci

Zespół Wolfa - Hirschhorna:

• delecja fragmentu krótkiego ramienia chr. 4

Cechy:

• twarz okrągła, księżycowata

• wysokie czoło

• wygląd tzw. hełmu żołnierza rzymskiego (charakterystyczne ustawienie brwi)

• szpary powiekowe skośnie w górę, szeroko rozstawione

• krótkie filtrum

• „usta karpia” (pełne)

• rozszczep podniebienia, czasem warg

• cofnięta, mała bródka

• szczelina tęczówki

• zwężenie kanału słuchowego zewn. (upośledzenie słuchu)

• nisko osadzone uszy

• spodziectwo, wnętrostwo

• nieprawidłowe EEG

• brak fiksacji wzroku, nie całkowity

• bierna motoryka ciała

• ruchy o charakterze atetotycznym, stereotypowe

Ocena fenotypu:

• cechy dysmorfologii - wykonać fotografię

• wrodzone wady rozwojowe (nie charakterystyczne)

• niska m.c.

• problemy z karmieniem

• opóźnienie rozwoju psychoruchowego

• ograniczenie przeżywalności

• inne: obojnactwo, dysplazje kostne, asymetria ciała

Diagnostyka:

• fotografia (twarz on face, profil, cała sylwetka, dłonie, stopy, okolice z zab. r-ju)

• RTG w zależności od objawów klinicznych

Weryfikacja rozpoznania

Informacja rodziców o diagnozie

Badanie rodzinne - prognoza genetyczna: dziecko i rodzina

Mukowiscydoza (cystis fibrosis):

• nosicielstwo genu mukowiscydozy: 1:25

• z-ł monogenowy, dziedziczony autosomalnie recesywnie

• częstość występowania 1:2500 żywych urodzeń

• zabużenia funkcjonowania pompy sodowo-potasowej i chlorkowej

• gen na chr. 7q

• najczęściej występuje mutacja trójki CTT kodującej Phe (mutacja Δ508), co powoduje zmianę w białku CFTR (białko niezmienione tworzy kanał przepuszczający Cl^- w zewnętrznej błonie kom., białko to posiada 3 domeny, w mutacji genu CFTR jedna z domen traci zdolność rozkładu ATP)

• brak mutacji Δ508 nie zawsze oznacza, że gen jest uszkodzony (jest to bardzo duży gen, a mutacja Δ508 jest jedyną łatwą do wykrycia, w sumie mutacji tego genu opisano ok. 1000)

Diagnostyka:

• diagnoza fenotypowa

• oznaczenie chlorków w pocie (słone czoło)

Cechy:

• objawy ze strony ukł. oddechowego (częste zapalenia płuc)

• niedobór m.c. i wzrostu

• męska niepłodność

• niedrożność przewodu pok.

Strategie postępowania w chorobach płuc:

nieprawidłowość	postępowanie	stan obecny
Mutacje w genie CFTR	dostarczenie praw. genu drogą terapii genowej	wstępne testy klin. mało wydajna terapia genowa
nieprawidłowe dostarczanie białka do bł. kom.	stosowanie leków umożliwiających ten transport
zaczopowanie dróg oddechowych przez gęsty śluz	drenaż opukowy stos. DNA-zy i in. leków mukolitycznych

Neurofibromatoza:

• występowanie rodzinne

• mutacja genu położonego na chr. 17 (bardzo duży gen)

• schorzenie autosomalne dominujące

• pełna penetracja genu (100% ekspresji uszkodzonego genu)

• różnorodność ekspresji uszkodzonego genu (plejotropizm)

Cechy:

• guzki (neurofibroma)

• plamy koloru kawy z mlekiem

• charakter postępujący choroby

• guzki Lischa na tęczówce (wczesny objaw)

• u noworodka - odbarwienie na skórze w kształcie liścia koniczyny

Obojnactwo:

Identyfikacja płci:


płeć genowa



płeć chromosomowa płeć genetyczna płeć chromosomowa




płeć antygenowa




płeć gonadalna







płeć hormonalna

płeć zewn. narz. płciowych płeć wewn. narz. płciowych





III-rzędowe cechy płciowe

płeć somatyczna (fenotyp)


płeć metrykalna


wychowanie

płeć psychiczna

Zespól Turnera:

• monosomia chr. X

• brak ciałka Barra (chromatyny żeńskiej)

• monosomia pełna 49,5%

monosomia mozaikowa 41,5%

monosomia częściowa

• izochromosomia ramion długich

zmiany struktury chr. Y

chromosom pierścieniowy

chromosom dwucentromerowym

• występowanie ukrytej mozaiki z udziałem materiału z chr. Y (marker Y) → zezłośliwienie gonad

Cechy:

• niska linia owłosienia na karku

• płetwiasta szyja

• obrzęk dłoni i stóp u noworodka

• krótka kość IV śródręcza

• koślawość łokci

• beczkowata kl.p.

• hipoplastyczne zewn. narządy płciowe

• niewykształcone jajniki → pierwotny brak miesiączki (atrezja wszystkich komórek jajowych)

• słabe owłosienie

• ulewanie niemowląt

• płód: - niewydolność rozwoj. Naczyń limfatycznych, płetwiastość szyi

• rozszczep warg i podniebienia

• wysokie podniebienie

• 98% - samoistne poronienia, 0,5% - przeżywa

• uszy zrotowane do tyłu

• objaw suszonej śliwki

• zwężenie krtani

• niski wzrost

• wady serca - zwężenie aorty (CoA), niedomykalność zastawek

• szeroko rozstawione szpary powiekowe, skośnie do dołu

• mała, cofnięta żuchwa

• nisko osadzone uszy

Leczenie:

• obniżony endogenny GH → substytucja (ryzyko kardiomegalii)

• brak produkcji estrogenów → substytucja estrogenami od 16 rż.

• zapobieganie osteoporozie

• wywoływanie comiesięcznych krwawień

• zapładnianie in vitro, ew. adopcja (zajście w ciążę należy do rzadkości)

Inaktywacja:

• genetyczne unieczynnienie jednego z dwóch chr. płciowych

• jest przypadkowa

Zespół Klinefeltera:

• ginekomastia

• niepłodność (brak plemników)

• brak mutacji pokwitaniowej

• 47,XXY

• leczenie: substytucja testosteronu

Zespół Retta:

Jest to schorzenie neurorozwojowe, a nie jak przypuszczano choroba demielinizacyjna.

Częstość występowania 1:10 tys.

• schorzenie o podłożu genetycznym

• dziedziczone w sposób dominujący, sprzężone z chromosomem X

• chorują dziewczynki - uszkodzenie genu MECP2 (RTT) na końcu długiego ramienia chr. X

• dla chłopców jest to mutacja letalna

• w rzadkich przypadkach występuje nosicielstwo genu (gdy inaktywacja jednego z chromosomów X jest selektywna, a nie losowa)

Cztery stadia rozwoju:

I okres

II okres: 5-18 mż. faza wczesnej stagnacji, trwa 2-4 lata

III okres: faza zastoju (dziesiątki lat), kontakt oczny

IV okres: nerwowa choroba mięśni, wychudzenie, tetrapareza, epilepsja, zab. oddechu

Cechy kliniczne:

• prawidłowy wzrost i waga do 5-8 mż.

• brak reakcji na obecność rodziców

• zachowanie autystyczne

• brak postępu rozwoju

• utrata celowego używania rąk (stereotypowe ruchy rąk o charakterze pocierania, „mycia”, ruchy pionowe, dotykanie języka)

• zahamowanie rozwoju mowy (milczące anioły)

• deceleracja obwodu głowy (brak przyrostu obwodu)

• nawiązywanie kontaktu wzrokowego (przenikliwy wzrok)

• większość dziewczynek nie potrafi chodzić

• padaczka w 2-3 mż., czasami w 1 rż.

• zab. oddechu (hiperwentylacja, bezdechy)

• problemy z połykaniem → gastrostomia

• zaburzenia snu (krzyki, płacze nocne)

• zaparcia

• od 8 rż.: postępująca skolioza, w 80% zmniejszenie wrażliwości na ból, zimne dłonie, stopy i podudzia, zab. wzrostu

• brak cech dysmorficznych

• przykurcze rąk i nóg → konieczność rehabilitacji

• bardzo szczupłe, długie kończyny, zaburzenia wegetatywne

• zgrzytanie zębami (zmniejsza się z biegiem lat)

• w 25% skrócony palec IV stopy

Kryteria diagnostyczne:

• faza pre- i perinatalna prawidłowa

• prawidłowy rozwój psychomotoryczny do 6 mż.

• zahamowanie przyrostu obw. głowy w 6-96 mż.

• utrata sensowności używania rąk

• stereotypowe ruchy rąk

• apraksja ruchowa nóg i tułowia

Wykluczenie choroby:

• opóźnienie rozwoju podczas ciąży

• powiększenie organów związane z innymi chorobami

• mikrocefalia

• możliwe do udokumentowania odchylenia metaboliczne

• infekcje lub urazy czaszkowe

Terapia:

• fizykoterapia

• hipoterapia

• hydroterapia

• opieka logopedyczna

• muzykoterapia

• farmakoterapia padaczki

MECP2 a przeżywalność:

• chłopcy umierają przed lub bezpośrednio po porodzie (bo występuje tylko 1 chromosom X)

• dziewczynki żyją długo (1 chromosom nieprawidłowy, 2 chromosom X warunkuje przeżycie)

Gen MECP2 podlega mechanizmowi lyonizacji (inaktywacji).

Procent komórek ze zinaktywowanym chromosomem X zawierającym zmutowany gen MECP2 do komórek z aktywnym chromosomem zawierającym gen prawidłowy w istotnych dla patogenezy zespołu Retta narządach i tkankach decyduje, czy wystąpi schorzenie (stan nosicielstwa) i jaki będzie jego przebieg!!!

Gen MECP2:

• locus między L1CAM a RCP/GCP

• położony na chromosomie Xq28, składa się z 3 eksonów

• koduje białko (486 AA, domeny: MBP, TRP, NLS, CTS) - jest to czynnik transkrypcyjny, który wiąże się ze zmetylowanym DNA, tworzy kompleks z deacetylazą histonową i hamuje proces transkrypcji

• reguluje ekspresję innych genów (mutacja → zbyt wczesna aktywacja innych genów)

Do weryfikacji diagnozy niezbędne jest zbadanie genu MECP2. Mogą wystąpić mutacje nonsensowne, zmiany sensu lub zmiany ramki odczytu. Zazwyczaj jest to zamiana cytozyny na tyminę.

W 99,5% jest to forma izolowana, w 0,5% przypadków powtarza się rodzinnie (mozaika germinalna - pierwsze pokolenie bez mutacji, drugie to nosiciele, trzecie choruje).

Ryzyko powtórzenia dla form sporadycznych to 0,3%, a dla mozaiki germinalnej - 50% (dziedziczenie po matce).

Mozaika germinalna dotyczy tylko linii komórek rozrodczych i polega na obecności komórek o prawidłowym i zmutowanym genotypie.

Diagnostyka kliniczna z. Retta




Badanie molek. MECP2





Mutacja + (80%) Mutacja -








de novo badanie rodziny inna choroba mutacja niedostępna zespół bez






badaniu mutacji MECP2

okręślenie miejsca badanie badania zespół CDG (Jaekena)

mutacji rodziny inaktywacji chr. X mukowiscydoza

z. Angelmana

Zespół CDG (Carbohydronate Deficient Glycoproteins Syndromes):

• rzadka choroba metaboliczna

• dziedziczenie autosomalnie recesywnie (ryzyko powtórzenia 25%)

• marker - tetrasialotransferyna → potwierdzenie zespołu

• blok syntezy glikoproteiny między mannozą 6P a 1P

• defekt reszty cukrowej gp GLIKANOZY

• grupa schorzeń neurologicznych z cechami demielinizacji i z szeregiem zaburzeń gp w surowicy

Klinika:

• encefalopatia

• hepatopatia (wodobrzusze, przedłużająca się żółtaczka)

• koagulopatia

• enteropatia (biegunki)

• kardiopatia

• nefropatia

• endokrynopatia

• zaburzenia metaboliczne

• lipodystroficzne zmiany na pośladkach

• zespół cech dysmorficznych

Weryfikacja molekularna - gen na chr. 16p

Różnicowanie m.in. z zesp. Angelmana.

5

BOGO GENETYKA

---