Choroby genetyczne
Choroby jednogenowe
Choroby jednogenowe, dziedziczone zgodnie z prawami Mendla, powodowane są mutacjami w jednym lub w obu genach tworzących parę genów autosomalnych lub w genach występujących w chromosomach płciowych
Choroby jednogenowe wykazują charakterystyczny
sposób dziedziczenia, rozpoznawalny na schematach
rodowodów.
Jednogenowe autosomalne dziedziczenie
Czterdzieści cztery autosomy tworzą 22 pary chromosomów homologicznych.
W obrębie każdego chromosomu poszczególne geny ułożone są w określonym porządku i każdy zajmuje właściwe sobie miejsce zwane
locus
Symbole stosowane w rysowaniu rodowodów
Formy genu
Geny autosomalne występują w parach:
jeden gen pochodzi od matki, a drugi - od ojca.
Różne formy genu nazywane są allelami i mogą
powstawać w wyniku mutacji allelu normalnego.
Allele zmutowane mogą, lecz nie musza, warunkować zmienioną funkcję
Formy genu c.d
Osobnik jest homozygotą dla określonego losus - jeżeli oba geny z pary homologicznej
są identyczne.
Jeżeli geny te są różne, osobnik jest
heterozygotą
Ekspresja cech
Każda właściwość określana przez gen zwana jest cechą.
Jeżeli cecha ujawnia się (ulega ekspresji) u osobnika heterozygotycznego, określana jest wtedy mianem dominującej.
Jeżeli ujawnia się jedynie u homozygoty- jest recesywna.
Schemat dziedziczenia dominującego autosomalnego
Dziedziczenie autosomalne dominujące
Dziedziczenie autosomalne dominujące najłatwiej przedstawić na przykładzie: rodzinnej hipercholesterolemii (ang. FH), powodowanej mutacją pojedynczego genu położonego w krótkim ramieniu chromosomu 19
Chorzy mają złogi cholesterolu wzdłuż ścięgien prostowników oraz objawy przedwczesnej
choroby wieńcowej.
Obraz kliniczny rodzinnej hypercholesterolemii
Rodowód chorego na FH
Rodzinna hipercholesterolemia
Rodzinna hipercholesterolemia występuje z częstością l: 500 osób, stad nie są rzadkie małżeństwa miedzy chorymi heterozygotami.!!!
W rodzinach takich średnio :
1/4 potomstwa pozostaje zdrowa
1/2 jest chorymi heterozygotami
1/4 - chorymi homozygotami
Choroby autosomalne dominujące
Zespół Marfana -mutacja w genie fibrylliny
/ 1: 10 000 /
(25% nowych mutacji)
Symbol dziedzicznych chorób nowotworowych
Dziedziczny rak jelita grubego
W dziedzicznym raku jelita grubego, osoba może posiadać zmutowany gen MSH2, MSH1, i wykazywać normalny fenotyp.
Zjawisko to; zwane brakiem penetracji, stanowi ważny wyjątek od zasady nieprzekazywania cechy dominującej przez osoby zdrowe.
Osoby takie mogą przekazywać chorobę potomstwu, tak że rodowodzie pojawia się pozorna luka pokoleniowa.
Kryteria amsterdamskie
Dziedziczny rak jelita grubego
Rak jelita grubego występowanie w Anglii
Dziedziczny rak jelita grubego występowanie w Anglii
Kryteria rozpoznania dziedzicznego raka/ jelita grubego+sutka/
1 Trzy przypadki raka jelita grubego w rodzinie w dwóch pokoleniach
2 Jeden przypadek musi być z pierwszego pokolenia w stosunku do pozostałych
3 Jeden z przypadków musi być zdiagnozowany przed 50 r. ż
4 W jednym przypadku rak jelita grubego może być zastąpiony gruczolakorakiem pęcherza moczowego lub jajnika
Lokalizacja dziedzicznego rak jelita grubego
Dziedziczny raku sutka
Rak sutka stanowi 18% do 22% nowotworów u kobiet !!!
Około 10% raków sutka ma podłoże genetyczne
Mutacja gen BRCA1- chromosom 17
Mutacja genu BRCA2 - chromosom 13
Mutacja genu p53 -chromosom 13
Wystąpienie raka przed 60 rokiem życia
Śmiertelność w raku sutka
Rodowód w dziedzicznym raku sutka
Mammografia -obraz raka sutka
Stan po operacji wczesnego raka sutka
DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE
Dotychczas zidentyfikowano u ludzi 1730 cech dziedziczonych w sposób recesywny.
Spośród cech recesywnych w 15% przypadków wykazano defekt enzymatyczny i istnieją przypuszczenia, że duża część pozostałych ma takie samo podłoże biochemiczne.
Ekspresja cech
Wiele cech powodowanych jest nie przez jeden, lecz wiele różnie zmutowanych alleli w konkretnym locus (allele wielokrotne).
Niektóre, lecz nie wszystkie allele, powodują dostateczne obniżenie aktywności kodowanego przezeń enzymu, aby w układzie homozygotycznym wywołać chorobę.
Choroby wielogenowe
Wiele chorób, uważanych początkowo za jednogenowe, okazało się genetycznie heterogennymi, powodowanymi przez kilka różnych czynników genetycznych.
Możliwość tę należy zawsze rozważyć, gdy w różnych rodzinach ryzyka spotyka się różne sposoby dziedziczenia choroby o identycznym obrazie klinicznym
Schemat dziedziczenia recesywnego autosomalnego
Rodowód w dziedziczeniu genu recesywnego
Niedokrwistość sierpowatkrwinkowa.
Przykładem cechy autosomalnej dziedziczonej w sposób recesywny jest niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
Zmienione krwinki cechuje krótszy czas życia, co prowadzi do ciężkiej i przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej, wymagającej leczenia transfuzjami krwi.
Niedokrwistość sierpowatkrwinkowa
Zmieniony kształt erytrocytów powoduje również to, iż mogą one zamykać światło naczyń krwionośnych, czego rezultatem są nawracające incydenty niedokrwienia, szczególnie płuc, kości i śledziony.
Niedokrwistość sierpowatkrwinkowa
Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa powodowana jest mutacją punktową w kodonie dla szóstego aminokwasu, w każdym genie kodującym beta-globinę zlokalizowanym w chromosomie 11.
W wyniku mutacji w łańcuchu polipeptydowym kwas glutaminowy zastępuje walinę powodując zniekształcenie erytrocytu, szczególnie przy obniżonym stężeniu tlenu, oraz zmianę ruchliwości elektroforetycznej hemoglobiny
Obraz erytrocytów w anemii sierpowatej
Rodowód rodziny z anemią sierpowatą
Choroby genetyczne o dziedziczeniu recesywnym autosomalnym
Choroby genetyczne a grupy etniczne
Dziedziczenie sprzężone
z płcią
Kobieta ma dwa chromosomy X: jeden pochodzący od ojca i jeden od matki. Jednakże, z wyjątkiem kilku genów chromosomu X homologicznych z genami chromosomu Y, w każdej komórce somatycznej jeden z chromosomów X jest inaktywowany. Dzięki temu mechanizmowi ilość większości produktów genów sprzężonych z chromosomem X w komórkach somatycznych kobiet jest równa ilości wytwarzanej w komórkach męskich.
Dziedziczenie sprzężone
z płcią
Mężczyzna natomiast ma tylko jeden chromosom X i stąd tylko jedną kopię każdego z genów sprzężonych z X .
Chromosom X pozostaje aktywny w każdej komórce somatycznej, a więc jakikolwiek zmutowany gen chromosomu X zawsze ulega ekspresji u mężczyzny
DZIEDZICZENIE SPRZĘŻONE
Z CHROMOSOMEM Y
Dziedziczenie TDF dostarcza przykładu dziedziczenia sprzężonego z chromosomem Y u człowieka. Mężczyźni przekazują TDF (i swój chromosom Y) wszystkim synom, ale nie córkom.
Jak dotąd nie ustalono u człowieka przypadku choroby sprzężonej z chromosomem Y.
Schemat dziedziczenia z chromosomem X
Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X
Przykładem cechy recesywnej sprzężonej z chromosomem X jest ciężka dystrofia mięśniowa sprzężona z płcią (dystrofia mięśniowa Duchenne'a). Schorzenie to powoduje postępujące osłabienie mięśni proksymalnych, z towarzyszącym znacznym zwiększeniem stężenia enzymów mięśniowych w surowicy. Początek choroby przypada na wczesne dzieciństwo i większość dzieci przestaje chodzić przed 10 rokiem życia, a umiera z powodu infekcji przed 20 rokiem życia.
Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X
Schemat dziedziczenia z chromosomem X
Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X
Wzór rodowodu zależy od tego, który chromosom płci przenosi zmutowany gen/matki lub ojca/ i czy cecha jest recesywna czy dominująca.
Poznano 412 cech recesywnych sprzężonych z chromosomem X
W niektórych zaburzeniach recesywnych mężczyźni mogą mieć potomstwo w tych przypadkach wszystkie ich córki będą nosicielkami a wszyscy synowie zdrowi