CHLORAMFENIKOL i inne

CHLORAMFENIKOL (chloromycetyna, detreomycyna)

• bakteriostatyczny

• łączy się z podjednostką 50S rybosomu, uniemożliwia przyłączenie aa-tRNA i blokuje wydłużania łańcucha polipeptydowego

Aktywność przeciwbakteryjna

• bakterie G(+) - gronkowce, paciorkowce tlenowe

• bakterie G(-) beztlenowe (B.fragils)

• krętki, riteksje, chlamydie i mykoplazymy

• Enterobacteriaceae (E. coli, Enterobacter, S. typhi i paratyphi, Klebsiella, Proteus, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Arizona spp.)

Oporność

• P. aeruginosa, prątki kwasooporne, niektóre laseczki i wirusy

• produkcja enzymu inaktywującego antybiotyk

• obecność układu czynnie wypompowującego chloramfenikol z komórki

• oba mechanizmy przekazywane za pośrednictwem plazmidów

• duży udział w szerzeniu oporności mają kraje rozwijające się, gdzie chloramfenikol stosowano masowo (niska cena produkcji)

Farmakokinetyka

• wchłaniany z przewodu pokarmowego z biodostępnością 90-100%, po podaniu domięśniowym ok. 50%

• maksymalne stężenie po 2-4 h (zarówno po podaniu p.o. i i.m.), wiąże się z białkami surowicy w 40-80%, T1/2 = 3-4 h

• dobrze przenika do CSF (40-45%), płodu i mleka matki

• metabolizowany głównie w wątrobie, wydalany z moczem (90%, nieczynne glukuronidy), mało z żółcią

Wskazania - terapia chloramfenikolem powinna być ograniczona tylko do tych zakażeń, w których korzyści przewyższają ryzyko ciężkich działań niepożądanych.

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i ropień mózgu spowodowane przez H.influenzae

• jako lek alternatywny w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanego przez N. meningitidis i S. pneumoniae u osób z alergią na antybiotyki β-laktamowe

• leczenie zakażeń riketsjowych, gdy są przeciwwskazania do podawania tetracyklin (upośledzona czynność nerek, okres ciąży, dzieci do 12 rż.) lub chory znajduje się w ciężkim stanie klinicznym i wymaga terapii parenteralnej

• brucelloza jeżeli nie można zastosować tetracyklin

• dury plamiste, brzuszne, paradury

• miejscowo w ropnych chorobach skóry i spojówek

P/wskazania: choroby wątroby, ciąża i okres noworodkowy, uszkodzenie układu krwiotwórczego

Działania niepożądane

• „gray baby syndrome” („zespół szary”) - u noworodków po 2-9 dniach stosowania chloramfenikolu pojawiają się: wymioty, brak łaknienia, wzdęcie brzucha, zwiotczenie, szaroniebieski kolor powłok skórnych, hipotermia, kwasica metaboliczna, zapaść krążeniowa, w 40% zgon; „zespół szary” może wystąpić też u dorosłych, u których przedawkowano chloramfenikol, mechanizm powstawania:

• niedostateczne sprzęganie chloramfenikolu z kwasem glukuronowym z powodu fizjologicznej niedoczynności układów sprzęgających w ciągu 3-4 pierwszych tygodni życia

• niewystarczające wydzielanie niesprzężonego leku przez nerki

• zaburzenia hematologiczne (większość ciężkich działań niepożądanych wynika z hamowania przez chloramfenikol syntezy białek mitochondrialnych):

• typ pierwszy - dawkozależne uszkodzenie szpiku, retikulocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia

• typ drugi - idiosynkratyczna niedokrwistość aplastyczna

• nudności, wymioty, nieprzyjemny smak w ustach, biegunki, bóle brzucha, zaburzenia flory jelitowej: rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Interakcje

• jest inhibitorem izoenzymów CYP - liczne interakcje lekowe (leki hipoglikemizujące, p/krzepliwe, p/depresyjne)

• antagonizm z penicylinami, cefalosporynami i makrolidami

• reakcja disulfiramowa

STREPTOGRAMINY

• wytwarzane przez bakterie z rodzaju Streptomyces

• streptograminy A - cząsteczki makrolaktonów zawierających wiele nienasyconych wiązań, zaliczamy tu:

• pristinamycyna IIA

• pristinamycyna IIB

• dalfopristyna (półsyntetyczna pochodna pristinamycyny IIB)

• streptograminy B - stanowią cykliczne heksadepsipeptydy, należą tu:

• pristinamycyna IA

• wirginamycyna S1

• chinupristyna (półsyntetyczna pochodna pristinamycyny IA)

• wszystkie streptograminy są bakteriostatyczne, jednak połączenie chinupristyna/dalfopristyna (proporcje wagowe 70:30) ma działanie bakteriobójcze - łączą się z podjednostką 50S rybosomu, tworząc kompleks (chinupristyna - zmiana konformacji rybosomu i zwiększenie jego powinowactwa do dalfoprystyny)

• inhibitory P450 (CYP3A4)

Aktywność przeciwbakteryjna

• bakterie G(+), w tym S. aureus MRSA, a także szczepy oporne na erytromycynę, chinolony i wankomycynę

• niektóre Clostridium, B. fragilis, L. monocytogenes, Peptostreptococcus, Moraxella, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae i Neisseria meningitidis i gonorrhoeae

Oporność

• oporność typu MLS_B (tylko chinupristyna)

• aktywne wypompowywanie antybiotyku z komórki

• inaktywacja enzymatyczna za pomocą:

• acetylotransferazy inaktywującej streptograminy A

• laktonazy rozkładającej streptograminy B

• oporność na jeden ze składników chiunpristyna/dalfopristyna jest przyczyną działania bakteriostatycznego!

Wskazania (synercid)

• szpitalne zapalenie płuc

• zapalenie skóry i tkanek miękkich

• poważne zakażenia spowodowane przez Enterococcus faecium oporny na wankomycynę

Farmakokinetyka

• maksymalne stężenie w surowicy pojawia się bezpośrednio po zakończeniu wlewu

• chinupristyna wiąże się z białkami surowicy w 23-32%, dalfopristyna w 50-56%

• metabolizowane w wątrobie, wydalane w 20% z moczem, 75% z kałem

• T1/2 chinupristyny 0,6-1 h, dalfopristyny 0,4-1h

Działania niepożądane

• odczyn w miejscu podania: stan zapalny, ból, zapalenie żył, obrzęk, krwawienie i pieczenie

• nudności, biegunka, wymioty, czasem rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• wysypka

• bóle stawów, mięśni po zakończeniu leczenia

• hamuje biotransformację leków metabolizowanych przez cytochrom P450

OKSAZOLIDYNONY (LINEZOLID)

Mechanizm działania

• bakteriostatycznie - hamowanie wczesnej syntezy białka (nie hamują transpeptydazy!)

• wiążą się z podjednostką 50S rybosomu (kompetycyjnie z chloramfenikolem i linkozamidami), przypuszczalnie uniemożliwiają jej połączenie z podjednostką 30S w kompleks 70S

• nie dają krzyżowej oporności MLS

Aktywność przeciwbakteryjna

• bakterie G(+), w tym MRSA, MRSE i oporne na wankomycynę

• Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Mycobacterium tuberculosis, S.aureus

• mniej aktywne wobec G(-)

Farmakokinetyka

• w całości wchłaniany z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie w surowicy po 1-1,5 h

• w 50-70% metabolizowany w wątrobie

• w ok. 30% wydalany z moczem w postaci niezmienionej (przy niewydolności nerek modyfikacja dawki)

Wskazania - tylko w ciężkich i groźnych dla życia zakażeniach, gdy stosowane dotychczas leki nie są skuteczne:

• zapalenie płuc

• zakażenia skóry i tkanek miękkich

• zakażenia powodowane przez oporne na wankomycynę szczepy Enterococcus faecium

• gronkowcowe zapalenie jamy nosowej

• zapalenie wsierdzia wywołane przez wielooporne S. epidermidis

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Działania niepożądane

• przewód pokarmowy: przebarwienie języka

• zapalenie mieszków włosowych

• słaby inhibitor MAO: nie podawać adreno- lub sympatykomimetyków, np. efedryna, pseudoefedryna, ograniczyć pokarmy i napoje zawierające tyraminę

MUPIROCYNA

• wytwarzana przez Pseudomonas fluorescens

• zaburza syntezę białka - hamuje wbudowywanie izoleucyny do łańcucha peptydowego wiążąc się z Ile-tRNA

• działa na bakterie G(+) - Streptococcus pneumoniae oraz inne paciorkowce, gronkowce, w tym MR, umiarkowanie na Listeria monocytogenes, niektóre beztlenowce (Clostridium); G(-): H. influenzae, Neisseria, Klebsiella, Proteus, E. coli

Oporność

• oporność trwała o charakterze chromosomalnym (odmienna budowa syntetazy) - bakterie dysponują dwiema syntetazami (jedna kodowana przez geny zlokalizowane na chromosomie, druga - na plazmidzie); szybko narasta

• oporność naturalna występuje u większości Enterobacteriaceae

• nie działa też na: P. aeruginosa, B. fragilis, florę fizjologiczną skóry

• brak krzyżowej oporności z innymi lekami

Farmakokinetyka

• podawana w 2 postaciach jako kremy i maści; słabo się wchłania, nieco lepiej przez uszkodzoną skórę, lepiej działa w ↓ pH

• po podaniu doustnym biodostępność - 3,3 %

• wiąże się z białkami surowicy w 95%, T1/2 (po podaniu i.v.) 19-35 minut

• metabolizowana bardzo szybko, głównie w wątrobie do nieczynnego metabolitu, w 56-90% wydalana z moczem

• działania niepożądane: świąd, pieczenie, podrażnienie w miejscu aplikacji

• wskazania: czyraczność, zakażony wyprysk, liszajec zakaźny, oparzenia, nadkażone uszkodzenia skóry do 10 cm długości lub 100 cm² powierzchni (10 dni), eradykacja nosicielstwa gronkowca w jamie nosowej (5 dni)

POCHODNE NITROFURANU

• nitrofurantoina, furazolidon, nitrofural (nitrofurazon), furazydyna, nifuroksazyd, nifurzyd

• mechanizm działania niejasny - w postaci zredukowanej łączą się z rybosomem, hamują syntezę niektórych enzymów, zaburzają przemianę kwasu pirogronowego, mogą uszkadzać DNA

Nitrofurantoina

• działa na: E. coli (ok. 90% szczepów wrażliwych), słabiej na: Citrobacter, Klebsiella, Proteus, S. saprophyticus i paciorkowce grupy B; p. aeruginosa jest oporna

• dobrze wchłaniana z pp (80-90%), szybko rozkładana w tkankach (2/3), lub wydalana przez nerki (1/3, filtracja i wydzielanie)

• wchłaniana zwrotnie z kwaśnego moczu, w zasadowym ma ↓ aktywność, wydalana proporcjonalnie do klirensu kreatyniny

• dobrze przenika do tkanek, ale nie zdąża osiągnąć stężenia skutecznego (oprócz moczu)

• działania niepożądane: nudności, wymioty, alergia (wysypki, pokrzywki, obrzęk Quinckego), zaburzenia hematologiczne (leuko-, granulocytopenia, eozynofilia), odczyny płucne ~ zapalenie płatowe, uszkodzenie wątroby, neuropatie obwodowe, ból i zawroty głowy z oczopląsem, hemoliza przy niedoborze G6PD

• wskazania: wyłącznie profilaktyka i leczenie ZUM, zwłaszcza dolnego odcinka (w pyelonephritis nie wyleczy bakteriemii)

• p/ wskazania: ciąża, noworodki, NN; stosować max 14 dni, jeśli dłużej to z przerwami

• furazydyna ~ nitrofurantoina, rzadziej działania niepożądane, podawana w 2x większych dawkach

Furazolidon

• działa na gronkowce, E. coli, Enterobacter, Vibrio, Salmonella, Shigella, Proteus, Aerobacter aerogenes, Clostridium, Bacteroides, H. pylori, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia

• źle wchłania się z pp, ilości przenikające do krwioobiegu powodują działania niepożądane i zabarwienie moczu

• szybko metabolizowany, stężenia w tkankach nie są duże

• działania niepożądane: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, reakcje hematologiczne, bóle głowy, złe samoapoczucie, alergie (wysypki, pokrzywka, gorączka, bóle stawów), reakcja disulfiramowa, hamowanie MAO (nieznaczne)

• wskazania: lamblioza, biegunka bakteryjna

• inne: nifuroksazyd, nifurzyd

Nitrofurazol = nitrofuran

• działa na: S. aureus, Streptococcus, E. coli, Proteus, Aerobacter aerogenes i inne

• stosowany w maściach, kremach i zasypkach (powierzchowne zakażenia powłok) oraz tabletkach (odkażanie jamy ustnej)

• działania niepożądane: alergie o typie zapalenia kontaktowego

• NIE PODAWAĆ w zakażeniach wirusowych gardła i dróg oddechowych oraz w anginie!

POCHODNE NITROIMIDAZOLU

• mechanizm działania nie do końca jasny:

• wnikają do wnętrza komórki bakteryjnej, gdzie ulegają redukcji przez nitroreduktazy do reaktywnych, cytotoksycznych związków pośrednich, które uszkadzają DNA ulegając przy tym rozkładowi do nieczynnych metabolitów

• metronidazol, tinidazol

• aktywność:

• beztlenowce: Bacteroides, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, słabiej Pepto[strepto]coccus

• niektóre bakterie G(-): E. coli, P. aeruginosa, H.pylori, Gardnerella vaginalis

• protista: Trichomonas, E. histolytica, G. lamblia, Enterocytozoon bieneusi, Septata intestinalis, Encephalitozoon helleri

Farmakokinetyka

• dobrze wchłania się z pp, wolniej po posiłku; zwykle podawany i.v.

• wiązanie z białkami < 50%, rozmieszczenie w TBW (np. stężenie w oku 30-50%), T1/2 = 8 h (przy dializach → 2,6 h)

• 60-80% wydalane przez nerki (nieczynne metabolity), 15% z kałem (uwaga na niewydolność nerek i wątroby)

• tinidazol → podobnie, T1/2 = 10-13 h

Wskazania

• infekcje beztlenowcami (zakażenia pooperacyjne, posocznica, bakteriemia, ropień mózgu, zapalenie otrzewnej, płuc, szpiku kostnego, zakażenie połogowe, zakażenie narządów miednicy mniejszej, rzekomobłoniaste zapalenie jelit)

• choroba wrzodowa żołądka - H. pylori

• angina Plauta-Vincenta

• rzęsistkowica, zapalenie pochwy (Gardnerella)

• pełzakowica, lamblioza

• ostre wrzodziejące zapalenie dziąseł

• zakażenie owrzodzeń podudzi lub odleżyn

• tinidazol → profilaktyka przedoperacyjna zakażeń beztlenowcami, rzadziej w samych zakażeniach

Działania niepożądane

• metaliczny smak i suchość w ustach, obłożony język, zapalenie języka lub jamy ustnej, nudności, wymioty

• wysypki

• zapalenie nerwów obwodowych, parestezje, ataksja, drgawki

• rakotwórcze? (neuroblastoma)

Interakcje

• reakcja disulfiramowa z alkoholem (łagodny przebieg)

• hamuje metabolizm doustnych leków przeciwkrzepliwych, karbamazepiny, fluorouracylu

FOSFOMYCYNA

• mechanizm działania - hamowanie syntezy ściany bakteryjnej - dezaktywuje enzym przekształcający N-acetyloglukozaminę w kwas N-acetylomuraminowy (?)

• działa bakteriobójczo na G(+) i G(-)

• oporność niewielka

• niemetabolizowana, wydalana głównie z moczem

• stosowana w niepowikłanych zakażeniach układu moczowego u kobiet (3 g jednorazowo)

KWAS FUSYDOWY

• antybiotyk o budowie steroidowej z grzyba Fusidium coccineum, penicyliny antagonizują działanie

• bakteriostatyczny; nie do końca jasny mechanizm działania - hamowanie syntezy białka

• działa na G(+), zwłaszcza penicylinooporne gronkowce; nie działa na bakterie G(-); oporność szybko narasta

• wchłaniany z pp, T1/2 = 4-5 h, wiązanie z białkami 80-90%, metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią

• dobrze przenika do tkanek (nawet kości), nie przenika do OUN

• wskazany w infekcjach gronkowcowych o różnej lokalizacji

Działania niepożądane

• hepatotoksyczność głównie po podaniu i.v.

• nudności, wymioty, brak łaknienia

• leukopenia, trombocytopenia

• wysypki

• zapalenie żyły po podaniu i.v.

• interakcje z atorwastatyną - zwiększenie stężenia obu leków

PEPTYDY CYKLICZNE

Polimyksyny

• wytwarzane przez Bacillus polymyxa, w lecznictwie stosowane polimyksyny B i E, w obrębie grupy oporność krzyżowa

• działają bakteriobójczo przez uszkadzanie błony komórkowej

• aktywne wobec bakterii G(-): P. aeruginosa, Enterobacter aerogenes, E. coli, H. influenzae, Salmonella, Shigella

• nie działają na: Proteus vulgaris, Brucella abortus

• nie wchłaniają się z pp (podane p.o. działają miejscowo), po podaniu i.m. max stężenie po 2 h, T1/2 = 2-5 h

• nie przenikają do CSF, opłucnej i otrzewnej

• wydalane przez nerki po podaniu pozajelitowym i z kałem po podaniu p.o.; stosowane też miejscowo (maści)

• wskazania: zakażenia pp przez oporne E. coli, Salmonella, Shigella (p.o.); ciężkie ZUM przez wielooporne G(-) (P. aeruginosa)

• działania niepożądane: neurotoksyczne, nefrotoksyczne (nie stosować pozajelitowo w NN)

• polimyksyna B - stosowana i.v. (bolesne wstrzyknięcia i.m.)

• polimyksyna E = kolistyna - p.o. w zakażeniach pp G(-), rzadziej i.v. lub i.m. w ZUM

Bacitracyna

• antybiotyk polipeptydowy o działaniu bakteriobójczym - hamuje syntezę ściany komórkowej

• działa na G(+); nie działa na Enterobacteriaceae, P. aeruginosa

• wskazania: miejscowo w gronkowcowych i paciorkowcowych zakażeniach skóry/błon śluzowych; doustnie w gronkowcowym zapaleniu jelit, rzekomobłoniastym zapaleniu jelit

• podobnie miejscowo działa amfomycyna

Gramicydyna

• podobna do bacitracyny, aktywna wobec G(+), stosowana tylko miejscowo (toksyczność!), znikome działania niepożądane

• często w preparatach do uszu i oczu, z neomycyną lub polimyksyną B

INNE

Fusafungina - metabolit grzyba Fusarium lateritum, do stosowania miejscowego, nie daje działań niepożądanych, skuteczność (?).

Daptomycyna - cykliczny lipopeptyd, wskazana w zakażeniach skóry przez oporne G(+).