GLIKOKORTYKOSTEROIDY

1840 r. - Addison, opis niewydolności kory nadnerczy

Brown Sequard - badania roli endokrynnej nadnerczy i wpływu na gospodarkę węglowodanową

Cushing - rola przysadki

Harris - opis liberyn

Informacje ogólne

• dobowy rytm wydzielania - max stężenie ok. 6-8 rano

• działają poprzez receptor cytoplazmatyczny (głównie) i błonowy

• dostępne w wielu postaciach do stosowania ogólnego i miejscowego

• preparaty stosowane przewlekle miejscowo mogą dawać ogólnoustrojowe działania niepożądane

• brak bezwzględnych p/wskazań do ich stosowania

Działania metaboliczne

• ↑ stężenia glukozy we krwi, ↓ zużycia obwodowego, ↑ syntezy glikogenu i glukoneogenezy

• ↑ uwalniania TGA z tkanki tłuszczowej, redystrybucja tkanki tłuszczowej

• ↓ syntezy białka → katabolizm

Gospodarka wodno-elektrolitowa

• zatrzymywanie Na ⁺ i wody → ↑ ciśnienia krwi

• ↑ wydalania K ⁺ → hipokaliemia (EKG!)

• ↑ wydalania Ca ²⁺ → resorpcja kości, osteoporoza, komprezyjne złamania kręgów (L, Th), złamanie szyjki kości udowej

Działanie p/zapalne

• hamowanie odpowiedzi humoralnej i komórkowej

• ↓ populacji krążących limfocytów, ↓ produkcji p/ciał

• ↓ syntezy i uwalniania histaminy przez komórki tuczne, ↓ reakcji naczyń i oskrzeli na histaminę

• ↓ fagocytozy makrofagów

• hamowanie limfocytów Th, ↓ produkcji cytokin prozapalnych

• ↓ syntezy prostaglandyn (hamowanie fosfolipazy)

• ↓ ekspresji cząsteczek MHC I i II

• hemopoeza → ↓ bazofilów i eozynofilów, ↑ erytrocytów i trombocytów

• hamowanie syntezy NO → skurcz naczyń (używane we wstrząsie)

• hamowanie funkcji fibroblastów → niszczenie, ścieńczenie skóry, niepowstawanie blizn

Działania niepożądane

• cukrzyca, nietolerancja glukozy; ↑ zapotrzebowania na insulinę lub leki p/cukrzycowe

• inne wynikające z działań metabolicznych, np. ↑ masy ciała

• ubytek masy kostnej, złamania patologiczne

• rozstępy czerwone (skóra pergaminowata)

• osłabienie ścian naczyń, nadciśnienie tetnicze

• zmiany skórne pod opatrunkami okluzyjnymi (jak w chorobie Picka-Herxheimera), zmieniona reakcja na testy alergiczne

• stany depresyjne lub maniakalne, psychozy, bezsenność, schizofrenia, drgawki

• ↑ ciśnienia śródczaszkowego z obrzękiem tarczy n. wzrokowego (zespół guza rzekomego → obustronny, przy prawdziwym guzie mózgu zwykle jednostronny)

• obrzęki, hipokaliemia, hipomagnezemia

• choroba wrzodowa (nie tylko przy podawaniu doustnym), często o atypowym początku

• zapalenie błony śluzowej przełyku

• ostre zapalenie trzustki, ↑ AspAT, AlAT

• zmiany w obrazie krwi (stąd zastosowanie w ITP)

• infekcje oportunistyczne (krople do oczu - max 5-7 dni → ryzyko infekcji gałki ocznej)

• owrzodzenia i perforacje rogówki, jaskra, zaćma

• nasilenie infekcji wywołanych przez wirusy neurotropowe

Wskazania

• leczenie suplementacyjne w niewydolności kory nadnerczy

• konieczność immunosupresji:

• ch. Crohna, zapalenie wątroby

• RZS, zespół Sjögrena, guzkowe zapalenie tętnic, SLE, choroba reumatyczna itp.

• anemia hemolityczna, ITP

• ALL, przeszczepy, chłoniaki OUN (znaczne cofanie się zmian)

• choroby skóry - doraźnie jako leki p/świądowe, nie przewlekle

• stwardnienie rozsiane (zwykle Metyloprednizolon w wysokich dawkach [kilka g], przez 3-5 dni, nagłe odstawienie)

• alergie, w tym polekowe, astma oskrzelowa

• obrzęk mózgu związany z nadaktywnością układu immunologicznego - nowotwory, zwłaszcza przerzutowe; NIE podawać w obrzęku pourazowym i po niedotlenieniu (podaje się zwykle Deksametazon, z innych leków można: mannitol [dyskusyjne, musi być podawany stale], barbiturany + hipotermia; nie podawać diuretyków [furosemid, acetazolamid])

• stan po urazie rdzenia kręgowego (jedyne wskazanie pourazowe) - rozpocząć podawanie Metyloprednizolonu jak najszybciej, do 8 h → duża poprawa stanu pacjenta

• choroby zakaźne - ostre bakteryjne/gruźlicze zapalenie opon m-r → zapobieganie zrostom i wodogłowiu, napadom drgawkowym, głuchocie; podawać razem z antybiotykami!

Zasady leczenia GKS

• informować pacjenta o działaniach niepożądanych

• stosować najmniejszą dawkę skuteczną (nawet po początkowej wysokiej dawce uderzeniowej)

• cała dawka rano LUB ⅔ rano, ⅓ w południe LUB leczenie naprzemienne (co drugi dzień); nie podawać wieczorem

• w chorobach autoimmunizacyjnych → pulsy sterydowe i.v. (max raz w roku)

• przy podawaniu krótkotrwałym (do 7 dni) nagłe odstawienie nie spowoduje niewydolności kory nadnerczy, przy dłuższym → konieczne powolne odstawianie

• przy przewlekłym podawaniu kontrolować: morfologię, jonogram, ciśnienie krwi, mocz, wzrok

• przy bólach kręgosłupa → Rtg!, zakaz gwałtownego poruszania się

• czasem konieczne uzupełnianie K⁺

Zależność działania od budowy chemicznej

• C1=C2 → ↑ działania p/zapalnego i metabolicznego, ↓ działania mineralnego

• C6α -CH₃ → ↑ działania p/zapalnego, ↓ działania mineralnego

• C9α -F → ↑↑ działania p/zapalnego, ↑↑↑ działania mineralnego

• C11 =O, -OH → konieczne do działania p/zapalnego

• C16 -CH₃ → ↓ działania mineralnego

Preparaty

Hydrokortyzon = kortyzol

• naturalny GKS, otrzymywany syntetycznie do celów leczniczych, dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

• octan hydrokortyzonu + lidokaina → dostawowo lub okołostawowo (zawiesina) w gośćcu zwyradniającym, zapaleniu torebki stawowej i zmianach pourazowych, co 10 dni

• hemibursztynian hydrokortyzonu - i.v. lub i.m. w NaCl lub glukozie → ostra niewydolność nadnerczy, wstrząs (anafilaktyczny), ciężki stan astmatyczny

• maści, aerozole → uczuleniowe zmiany skórne

Kortyzon - stosowany zwykle doustnie w postaci octanu.

Prednizon - syntetyczna pochodna kortyzonu, dodatkowe wiązanie C1=C2, bardziej wybiórcze działanie p/zapalne. Podawany p.o., miejscowo (krople do oczu).

Prednizolon

• syntetyczna pochodna kortyzolu, dodatkowe wiązanie C1=C2, działa jak prednizon, podawany p.o., i.v., i.m. i miejscowo

• trimetylooctam prednizonu - maść lub zawiesina mikrokrystaliczna do wstrzyknięć do- i okołostawowych, kropli do oczu

• sole sodowe bursztynianu/fosforanu prednizolonu → wstrzyknięcia i.v.

Metyloprednizolon = prednizolon + C6α -CH₃

• octan metyloprednizolonu → i.m., dostawowo, maści

• sole sodowe bursztynianu/fosforanu metyloprednizolonu → wstrzyknięcia i.v.

• formy o przedłużonym działaniu → p.o., i.v.

Prednyliden = prednizolon + C16 =CH₂ - p.o. (też o przedłużonym działaniu), chlorowodorek dietyloaminooctanu → i.v.

Triamcinolon = 9α-fluoro-16α-hydroksyprednizolon; stosowany p.o., dioctan → i.m., dostawowo, aetonid → miejscowo.

Deksametazon = 9α-fluoro-16α-metyloprednizolon; brak działania mineralnego, stosowany p.o., sól sodowa fosforanu → i.m., i.v., miejscowo.

Betametazon = 9α-fluoro-16β-metyloprednizolon; stosowanie j.w., fosforan/walerianian disodowy → miejscowo (często ze środkiem p/bakteryjnym lub znieczulającym), peletki; dipropionian → maść.

Beklometazon = 9α-chloro-16β-metyloprednizolon; dipropionian → aerozol (astma, nieżyt nosa).

Parametazon = 6α-fluoro-16α-metyloprednizolon; octan → p.o., i.m.

Fluocinolon - 6α, 9α -F; acetonid → miejscowo (czasem z neomycyną) → uczulenia, oparzenia, łuszczyca.

Flumetazon - trimetylooctan → miejscowo, szerokie zastosowanie w pediatrii.

Fluocinonid - stosowany miejscowo.

Klobetazol - propionian → miejscowo (silnie działający) → ciężkie, ostre/przewlekłe wypryski, łuszczyca, alergiczne ch. skóry.

Halometazon - 3-halogenowy, stosowany miejscowo.

Mometazon - stosowany miejscowo.

Flutikazon - propionian → aerozol w alergii i astmie (> 6. r.ż.); miejscowo.

Flunizolid - silniej działający analog acetonidu triamcinolonu; stosowany donosowo → nieżyt nosa, astma.

Budesonid - niehalogenowy, występuje w postaci racematu 22R>22S (w lecznictwie mieszanina 9:1) → astma, nieżyt nosa.

Medryzon - stosowany miejscowo w okulistyce (zawiesina, maść).

Antagoniści kortykosteroidów

• amfenon B - hamuje 17- i 21-hydroksylację, ma też działanie p/tarczycowe

• metyrapon - hamuje 11β-hydroksylację, stosowany do oceny rezerwy wydzielania ACTH

• ketokonazol - lek p/grzybiczy, w dużych dawkach hamuje P450 i syntezę steroidów; był stosowany w chorobie Cushinga

• aminoglutetimid - hamuje enzym P450 scc; stosowany w chorobie Cushinga, raku prostaty i sutka

• mitotan - hamuje syntezę steroidów, stosowany w raku kory nadnerczy