TETRACYKLINY

Naturalne tetracykliny: tetracyklina, chlortetracyklina, oksytetracyklina (Streptomyces rimosus), demeklocyklina (Streptococcus aureofaciens) (całkowita krzyżowa oporność)

Półsyntetyczne: doksycyklina, lymecyklina, metacyklina (wycofana), meklocyklina, minocyklina, rolitetracyklina

Mechanizm działania

• czynnie transportowane do komórki bakteryjnej

• łączą się z podjednostką 30S rybosomu

• nie dopuszczają do łączenia się aminoacylo-tRNA z miejscem akceptorowym typu i (inicjacja) i e (elongacja)

• hamują procesy fosforylacji w komórce bakteryjnej

• działają bakteriostatycznie, nieselektywnie na komórki bakteryjne

Oporność

• transportowa - czynny układ transportu (u S. aureus - tetK) wypompowujący lek z komórki za pomocą specyficznego białka w błonie cytoplazmatycznej (u G(-) ograniczony transport antybiotyków przez kanały porynowe w błonie zewnętrznej - tetM)

• receptorowa - białka chroniące rybosom przed przyłączeniem

• enzymatyczna

• oporność G(+) przekazywana za pomocą plazmidów i transpozonów

Aktywność przeciwbakteryjna

• paciorkowce, gronkowce i G(+) laseczki (B. anthracis, Erysipelothrix, C. tetani, L. monocytogenes)

• G(-): E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Yersinia, H. influenzae, G. vaginalis, H. ducreyi, V. cholerae, V. vulnificus, Pasteurella, Francisella, B. pertussis, Neisseria, Brucella, Burkholderia pseudomallei, Campylobacter, Helicobacter

• Legionella, Chlamydia, Rickettsia, Spirochaeta, Coxiella, Mycoplasma, Ureaplasma

• Bacteroides, Propionibacterium, Peptococcus, Actinomyces

• krętki

• Toxoplasma, Leptospira, zarodźce malarii

• NIE działa na: Enterococcus, P. aeruginosa, Proteus, Candida

Działanie przeciwzapalne - w dawkach subterapeutycznych; hamowanie wytwarzania czynnika chemotaktycznego neutrofilów (NCF) przez Propionibacterium acnes, zmniejszenie aktywności RZS przy terapii powyżej 3 miesięcy.

Farmakokinetyka

• absorpcja: 50% do 100% (doksy-, minocyklina), z naturalnych najlepiej tetracyklina (ok. 50%); posiłek zmniejsza absorpcję

• wiązanie z białkami : 41% do 50%

• metabolizm: wątroba (minocyklina!)

• okres półtrwania: 10-17 h (minocyklina i doksycyklina → 11-23 h), maksymalne stężenie w osoczu: 3-6 h

• dobrze przenikają do tkanek, przez łożysko, do CSF (18-23% bez stanu zapalnego), do mleka matki

• kumulują się w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, kościach, zębinie, szkliwie

• wydalane z moczem - 20% postać czynna (oksytetracyklina, tetracyklina, demeklocyklina) i żółcią (doksycyklina, minocyklina)

• doksycyklina i minocyklina mają większą aktywność przeciwbakteryjną, są najbardziej lipofilne, lepiej wchłaniane z przewodu pokarmowego, uzyskują wyższe stężenia w tkankach (z naturalnych - tetracyklina)

• upośledzenie wchłaniania: mleko, leki neutralizujące, salicylan bizmutu, kolestyramina, preparaty Fe oraz prawdopodobnie Ca, Mg, Al, Si, Zn (kilka h)

• wchłanianie doksycykliny i minocykliny w mniejszym stopniu zaburzone przez dwu- i trójwartościowe kationy, jednak należy unikać ich przyjmowania w ciągu 1-2 godzin od zażycia któregoś z tych antybiotyków

• podawane doustnie, pozajelitowo lub miejscowo (oczy)

Interakcje

• leki p/padaczkowe (barbiturany, karbamazepina, fenytoina) nasilają metabolizm tetracyklin w mikrosomach hepatocytów

• cholestyramina i kolestipol mogą je wiązać i hamować wchłanianie z przewodu pokarmowego

• zmniejszają skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych

• nasilają działanie doustnych antykoagulantów (kontrola czasu protrombinowego)

• antagonizm z penicylinami i cefalosporynami

• stosowane miejscowo w połączeniu z GKS

Działania niepożądane

• nudności, owrzodzenia i zapalenia przełyku, wymioty, zgaga, bóle brzucha, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki

• drożdżyca jamy ustnej, okolic odbytu i sromu

• uszkodzenie wątroby, nerek (z. Fanconiego, zwłaszcza po dacie ważności; wyjątek: doksycyklina), zawiązków zębów, paznokci

• hamowanie syntezy białka → wzrost procesów katabolicznych, zahamowanie wzrostu kości u niemowląt

• przemijająca krótkowzroczność, blok nerwowo-mięśniowy w miastenii

• skórne odczyny alergiczne, nadwrażliwość na światło (demeklocyklina, doksycyklina), objawy błędnikowe (minocyklina)

• zapalenie skóry, języka, błon śluzowych, anafilaksja, astma

• zakrzepowe zapalenie żył

• leukopenia z eozynofilią, plamica trombocytopeniczna, czasem leukocytoza z atypowymi leukocytami

• wzrost ciśnienia śródczaszkowego (u małych dzieci zespół guza rzekomego)

Wskazania

• borelioza

• mykoplazmozy (zapalenie płuc)

• chlamydiozy: dróg moczowych (czasem z cefamycynami), papuzica, jaglica (u dzieci lepiej azytromycyna), zakażenia dróg oddechowych

• legionelloza

• riketsjozy (gorączka Q, Gór skalistych, dur plamisty)

• bruceloza (+ ryfampicyna/streptomycyna), ziarniniak pachwinowy, wrzód miękki, Helicobacter pylori, cholera

• pozaszpitalne infekcje układu oddechowego

Leczenie alternatywne

• promienica, wąglik, tężec, tularemia (raczej streptomycyna), trąd (minocyklina), nokardioza, melioidoza, kiła (oprócz kiły OUN, przy alergii na penicylinę), dżuma

• trądzik

• doustna profilaktyka przed zabiegami operacyjnymi

• infekcje MRSA, kiedy nie można zastosować wankomycyny (minocyklina)

• pneumokokowe zapalenie płuc (doksycyklina)

• oporny wysięk opłucnowy o etiologii nowotworowej i innej przyczynie (działanie sklerotyzujące)

• zakażenia florą mieszaną dróg żółciowych, przewodu pokarmowego i oddechowego (ZUM - niezalecane, częsta oporność)

• minocyklina - RZS

• doksycyklina - w stentach dróg żółciowych zapobiega wytrącaniu kamieni

• demeklocyklina - hamuje w nerkach zwrotne wchłanianie wody indukowane przez ADH

Przeciwwskazania: kobiety w ciąży, dzieci do 12. r.ż.

Rolitetracyklina - po podaniu pozajelitorym szybko uzyskuje wysokie stężenie we krwi i tkankach, wydalana wolno, gł. z moczem.

Metacyklina - dobrze się wchłania z pp, wiązanie z białkami 70-80%, T1/2 = 8-14 h.

Doksycyklina - dobrze się wchłania (90-95%, niezależnie od pokarmu), wiązanie z białkami 75-80%, T1/2 = 15-20 h, mniej nefrotoksyczna, działa dobrze na Ch. pneumoniae, hamuje aktywność MMPs.

Minocyklina - podobna do doksycykliny, ale dodatkowo działa na N. meningitidis, obydwie stosowane też w chorobach przyzębia.

GLICYLOCYKLINY

Tigecyklina - aktywna wobec szczepów o oporności transportowej i rybosomalnej na inne tetracykliny, MRSA/E, PRSP, VRE.

CHINOLONY

Pochodne kwasu nalidyksowego. Nieodwracalnie hamują aktywność gyrazy DNA (1) i topoizomerazy IV (2) komórki bakteryjnej zaburzając ukształtowanie przestrzenne DNA, co powoduje śmierć komórki.

↓ (1,2) - norfloksacyna

↑ (1), ↓ (2) - lewofloksacyna, gatifloksacyna, ciprofloksacyna

↑ (1,2) - moksyfloksacyna, gemifloksacyna

Gyraza DNA - u bakterii G(-), tetramer 2 podjednostek A o aktywności nukleazy (blokowane przez chinolony) i 2 B.

Topoizomeraza IV - u bakterii G(+), tetramer 2 podjednostek C i 2 E.

Oporność

• oporność na fluorochinolony jest znacznie trwalsza niż na inne antybiotyki

• zmiana budowy enzymu

• transportowa - czynne usuwanie związku z komórki (nieswoiście)

Farmakokinetyka

• wchłaniane w 80-100% (oprócz norfloksacyny), wolniej z pokarmami, słabiej po alkalizacji soku żołądkowego i z kationami 2 lub 3-wartościowymi (Al, Mg, Ca)

• max stężenie w surowicy po 1-2 h, T1/2 = 3-30 h, biodostępność 50-95%

• bardzo dobrze przenikają przez bariery biologiczne, rozmieszczają się w TBW:

• > 150% -błona śluzowa oskrzeli, płuca, nerka, mocz, płyn maziowy

• 50-150% - wydzielina gruczołów oskrzelowych, mięśnie, macica, krew płodu, mleko matki

• < 50% - CSF, tkanka tłuszczowa, gałka oczna, wydzielina gruczołu krokowego, kości

• metabolizowane w wątrobie (0-90%), przy udziale głównie CYP 1A2 (oprócz gati-, lewo-, moksy- i ofloksacyny) → ↑ działania teofiliny, kofeiny, leków p/zakrzepowych, antydepresyjnych itp.

• wydalane z moczem lub kałem, nie usuwane przez hemodializę lub dializę otrzewnową

• w niewydolności nerek wymagana korekcja dawkowania (oprócz pefloksacyny i moksyfloksacyny)

• aktywność zależy od stężenia: AUC/MIC > 25-30

• fluorochinolony mogą kumulować się w środowisku

Działania niepożądane

• nudności wymioty, ból brzucha, biegunka, brak łaknienia, rzadko rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• bóle i zawroty głowy, zaburzenia snu i świadomości, zmiany nastroju, majaczenie, psychoza, drgawki (antagonizm z GABA; zwłaszcza po podaniu z teofiliną lub NLPZ-ami)

• przejściowy wzrost aktywności transaminaz, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie i niewydolność wątroby (trowafloksacyna)

• azotemia, śródmiąższowe zapalenie nerek, krystaluria

• wysypki, świąd, nadwrażliwość na światło (klinafloksacyna, sparfloksacyna)

• artropatie u osób młodych (odwracalne, nieuniknione przy bezwzględnych wskazaniach do stosowania, np. mukowiscydozie), zapalenie ścięgien (> 50. r.ż., przy jednoczesnej terapii GKS), w modelu zwierzęcym zahamowanie chrząstki wzrostowej

• spadki ciśnienia, tachykardia, wydłużenie QT (grepafloksacyna, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksyfloksacyna)

• torsade de pointes (ostrożnie przy jednoczesnym podawaniu leków antyarytmicznych klas IA i III)

• gorączka polekowa, dreszcze, reakcje o typie choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne

• hemoliza (temafloksacyna), leukopenia, eozynofilia

I generacja: kwas nalidyksowy, kwas oksolinowy, cinoksacyna, kwas pipemidowy

• dobrze wiążą się z białkami

• działają na G(-) (nie na Pseudomonas), stosowane rzadko, tylko w leczeniu ZUM

II generacja

• G(-) tlenowe pałeczki jelitowe, w tym oporne na β-laktamy i aminoglikozydy, Pseudomonas (ciprofloksacyna), niektóre G(+) (MSSA), prątki, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Bacteroides, Campylobacter, Listeria, Bacillus, Brucella, Streptococcus +/-

• ciprofloksacyna → zakażenia układu moczowego, skóry i tkanek miękkich, dolnych dróg oddechowych (mukowiscydoza), kości i stawów, przewodu pokarmowego (E. coli [oprócz szczepów produkujących toksynę Shiga → indukcja], Salmonella [też dur brzuszny], Shigella), wąglik, rzeżączka, zakażenia wewnątrzbrzuszne (wraz z metronidazolem), stopa cukrzycowa; aktywna wobec P. aeruginosa, nie w monoterapii gronkowców; metabolizm 50%, T1/2 = 3-6 h

• ofloksacyna ~ ciprofloksacyna, słabiej działa na G(-), lepiej na Ch. trachomatis, wskazania j. w.; niemetabolizowana, T1/2 = 6 h

• pefloksacyna ~ cipro- i ofloksacyna, mniejsza aktywność przeciwbakteryjna, nie działa na P. aeruginosa i B. fragilis, wskazana w zakażeniach G(-) dróg moczowych, prostaty, kości, stawów, dolnych dróg oddechowych; metabolizm 85-90%, T1/2 = 7-14 h

• norfloksacyna nie działa na Mycoplasmy, najsłabsza aktywność przeciwbakteryjna; stosowana w ZUM i jako krople do oczu; metabolizm 30%, T1/2 = 3-4 h

• inne: enoksacyna, fenofloksacyna, flerofloksacyna, lomefloksacyna, temafloksacyna

III generacja

• większa aktywność wobec G(+), Chlamydia i Mycoplasma, nieco mniejsza od ciprofloksacyny w stosunku do G(-)

• sparfloksacyna aktywna w stosunku do gronkowców wrażliwych na metycylinę, penicylinę i makrolidy → pozaszpitalne zapalenia płuc, zaostrzenia POChP, zakażenia Chlamydia; dużo działań niepożądanych, metabolizm 50%, T1/2 = 16-30 h

• lewofloksacyna - L izomer ofloksacyny, 2x skuteczniejsza wobec G(-) → ostre zapalenie zatok przynosowych, zaostrzenie POChP, pozaszpitalne zapalenie płuc, zakażenia ropne skóry i tkanek miękkich, powikłane ZUM; niemetabolizowana, T1/2=7h

• gemifloksacyna, grepafloksacyna, pazufloksacyna, tosufloksacyna

IV generacja:

• wyższa aktywność wobec beztlenowców, G(+), patogenów atypowych; G(-): II > IV > III

• moksyfloksacyna - bardzo aktywna wobec beztlenowców, gruźlica (?); wskazania: ostre zapalenie zatok przynosowych, zaostrzenie POChP, zapalenie płuc pozaszpitalne; lek raczej bezpieczny (↑QT?); niemetabolizowana przez P450, T1/2 = 9-16h

• trowafloksacyna - bardzo aktywna wobec beztlenowców, bardzo hepatotoksyczna, obecnie wycofana

• kinafloksacyna

• gatifloksacyna - lek bezpieczny, nie zarejestrowany w Polsce → ostre zapalenie zatok przynosowych, zaostrzenie POChP, pozaszpitalne zapalenie płuc, ZUM, rzeżączka; długi T1/2, podawana raz na dobę

Wskazania (najważniejsze)

• II generacja → Salmonella, Shigella, Legionella, C. jejuni, P. aeruginosa (powikłane ZUM), zakażenia układu oddechowego w mukowiscydozie

• II, III generacja → leki p/gruźlicze 2. rzutu

• III, IV generacja → leczenie 2. rzutu zakażeń patogenami oddechowymi

• nowsze → zapalenia kości, stawów, szpiku

• profilaktyka w neutropenii (czasem z Augmentinem)

P/wskazania: u dzieci, kobiet w ciąży; padaczka, uszkodzenie OUN, LQTs, przyjmowanie benzodiazepin, miastenia

GLIKOPEPTYDY

WANKOMYCYNA (Streptococcus orientalis)

Mechanizm działania:

• bakteriobójczo, na enterokoki bakteriostatycznie

• powoduje blokowanie polimeryzacji peptydoglikanu przez wiązanie się bezpośrednio z D-alanylo-D-alaninowymi peptydami końcowymi i hamowanie wiązania krzyżowego przez transpeptydazę

• wpływa na przepuszczalność błon cytoplazmatycznych i może zaburzać syntezę RNA

• długotrwałe stosowanie wankomycyny rzadko prowadzi do rozwoju wtórnej oporności na ten antybiotyk

Farmakokinetyka

• słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (lepiej w zapaleniach), podawana głównie i.v., p.o. tylko w rzekomobłoniastym lub gronkowcowym zapaleniu jelit

• w 30-55% wiąże się z białkami osocza, okres półtrwania - ok. 6 h

• dobrze dyfunduje do opłucnej, osierdzia, stawów i otrzewnej, w CSF stężenia terapeutyczne jedynie w zapaleniu (7-30%)

• wydalana w 90% z moczem (filtracja); kumuluje się w niewydolności nerek, usuwana przez dializę

• efekt postantybiotykowy (1,5-3 h)

• synergizm z gentamicyną

Aktywność przeciwbakteryjna

• gronkowce, w tym szczególnie MRSA/E

• laseczki - Bacillus i Clostridium (difficile)

• paciorkowce: S. pneumoniae - także PRSP, Enterococcus, S. pyogenes, S. viridans

• beztlenowe ziarenkowce

• Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium diphteriae

• Actinomyces

• NIE działa na: laseczki G(-), prątki, VRE (zwykle też oporne na streptomycynę, gentamicynę, ampicylinę)

Mechanizmy oporności

• VanA - nabyta indukcyjna oporność na wankomycynę i teikoplaninę, występuje u gatunków: E. faecalis, faecium oraz avium. Końcowy fragment D-Ala-D-Ala jest zamieniony na dipeptyd D-Ala-D-Lac, co uniemożliwia wiązanie antybiotyku, nawet przy jego bardzo wysokich stężeniach. Przenoszenie odbywa się poprzez transpozon Tn1546 obecny na plazmidzie.

• VanB - regulowana indukcyjnie, oryginalny dipeptyd zostaje zamieniony na D-Ala-D-Lac, podobnie jak w fenotypie VanA. Induktorem jest jednak wyłącznie wankomycyna (do średnich stężeń); takie szczepy są więc, w przeciwieństwie do klasy A, wrażliwe na teikoplaninę.

• VanC - naturalna oporność występująca u Enterococcus gallinarum, casseliflavus i flavescens, konstytutywna i regulowana indukcyjnie. Obok fragmentów D-Ala-D-Ala pojawiają się peptydy D-Ala-D-Ser, w ilości 1:3. Ten fenotyp gwarantuje oporność na niskie stężenia wankomycyny przy całkowitej wrażliwości na teikoplaninę.

• VanD - zamiana peptydu podobna jak przy VanB (na D-Ala-D-Lac), a różnice dotyczą zakresu oporności - brak wrażliwości na wankomycynę i teikoplaninę oraz mechanizmu regulacji, który jest konstytutywny. Występuje u Enterococcus faecium.

• VanE - nabyty typ oporności mogący występować u E. faecalis i zapewniający oporność na wankomycynę i teikoplaninę. Podobnie jak w klasie C końcowym dipeptydem jest D-Ala-D-Ser.

• VanG - najmniej zbadana klasa, gatunek występowania oraz zakres oporności jest analogiczny do klasy VanE. Końcowy fragment warunkujący oporność pozostaje nieznany.

• Odnotowano pojedyncze przypadki szczepów VRE wytwarzających także beta-laktamazy

Działania niepożądane

• reakcje alergiczne (plamkowe wysypki skórne, anafilaksja) , gorączka, dreszcze

• zapalenie żyły w miejscu podania, bolesne podanie i.m. → martwica

• zespół czerwonego karku (red man syndrome) po szybkim wstrzyknięciu dożylnym; związany z uwalnianiem histaminy

• pain and spasm syndrome - kurcze mięśniowe klatki piersiowej i grzbietu

• uszkodzenie słuchu, rzadziej uszkodzenie nerek (monitorowanie kreatyniny)

• Inne: leukopenia, neutropenia (rzadko agranulocytoza), eozynofilia, trombocytopenia

Wskazania

• ciężkie zakażenia gronkowcowe (oporne na metycylinę) i paciorkowcowe (oporne na β-laktamy) - zwłaszcza przy alergii

• posocznica

• zakażenie kości i szpiku

• zapalenie wsierdzia (+ aminoglikozyd)

• rzekomobłoniaste zapalenie jelit - zwykle z metronidazolem

• ropnie tkanek miękkich

• zakażenia OUN → dokomorowo

• zakażenia PRSP, Corynebacterium

P/wskazania

• nadwrażliwość na wankomycynę

• ciąża

• ostrożnie u chorych z: zaburzeniami słuchu, zaburzeniami czynności nerek, uczulonych na teikoplaninę

TEIKOPLANINA (Actinoplanes teichomyeticus)

• mniej aktywna od wankomycyny w stosunku do S. epidermidis, a bardziej wobec tlenowych paciorkowców i C. difficile

• oporne mogą być: niektóre MRSA/CNS, enterokoki (VanA), Lactobacillus, Leuconostoc

• większa lipofilność - rozmieszcza się w tkankach, terapeutyczne stężenia w żółci, tkance tłuszczowej

• 90-95% wiązania z białkami, wydalana z moczem w 60%, można podawać i.m.

• dłuższy T1/2 (40-70 h) → można podawać raz na dobę; w niewydolności nerek → raz na tydzień

• DN (bezpieczniejsza niż wankomycyna i rzadko trzeba ją odstawiać): nefrotoksyczność, zespół czerwonego karku, ototoksyczność, wysypka, gorączka, neutropenia, alergie

• interakcje:

• rifampicyna → zniesienie efektu bakteriobójczego

• aminoglikozydy → nasilenie nefrotoksyczności

• leki zwiotczające → wydłużenie czasu zwiotczenia

• wskazania: jak dla wankomycyny (zwłaszcza oporne enterokokowe zapalenie wsierdzia, z gentamicyną), z wyjątkiem infekcji CNS, gorączka neutropeniczna po ostrej białaczce

• przeciwwskazania: nadwrażliwość na teikoplaninę, ostrożnie u chorych z niewydolnością nerek, uszkodzeniami słuchu, uczulonych na wankomycynę

Daptomycyna - lipopeptyd (Streptomyces raseosporus)

• w badaniach klinicznych III fazy, zakres aktywności podobny do wankomycyny i teikoplaniny

• wiąże się z błoną komórkową → depolaryzacja, śmierć bakterii

• aktywność zależna od stężenia, brak oporności krzyżowej

• podawana i.v. wiązanie z białkami 92%, T1/2 = 8-9h, 80% wydalane z moczem (uwaga na niewydolność nerek!)

• niemetabolizowana przez P-450, brak interakcji z wyjątkiem:

• aminoglikozydy → nasilenie nefrotoksyczności

• statyny → miopatia

• in vitro znaczna aktywność bakteriobójcza wobec VRE i MRSA

• w zakażeniach skóry przez oporne G(+): MRSA, paciorkowce hemolizujące, E. faecalis VSE

• jak dotąd 2 przypadki oporności: S. aureus, E. faecalis

• DN: osłabienie mięśni, obwodowa neuropatia z degeneracją aksonów, ↑ CK we krwi

Ristocetyna - bakteriobójczo na bakterie G(+), niestosowana w lecznictwie (wywołuje agregację płytek krwi)

Ramoplanina - badania kliniczne II fazy; stosowana miejscowo w celu eliminacji nosicielstwa S. aureus na błonie śluzowej nosa

Oritawancyna - powikłane infekcje skórne - II i III faza badań klinicznych

Dalbawancyna - posocznice gronkowcowe - II i III faza badań klinicznych (1 dawka tygodniowo?)

Telawancyna - powikłane gronkowcowe infekcje skórne - III faza badań klinicznych

Nowe glikopeptydy są testowane w infekcjach opornych na wankomycynę