Wrodzony przerost nadnerczy (wpn)


congenital adrenal hyperplasia (CAH)

grupa zaburzeń enzymatycznych steroidogenezy, dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny, polegających na zmniejszeniu lub zahamowaniu aktywności jednego z 5 enzymów biorących udział w procesie biosyntezy kortyzolu

Enzymy niezbędne do biosyntezy kortyzolu

• 20,22-desmolaza

• dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa

• 17α-hydroksylaza

• 21α-hydroksylaza

• 11β-hydroksylaza

Wrodzony niedobór choćby jednego z enzymów, uniemożliwiający odpowiednią syntezę kortyzolu, prowadzi wtórnie do wzmożonego wydzielania CRH i ACTH, a w konsekwencji do hiperstymulacji kory nadnerczy, czego wynikiem jest jej przerost oraz zwiększone wydzielanie androgenów, a także produktów steroidogenezy wytwarzanych w nadmiarze przed miejscem bloku enzymatycznego.

Schemat steroidogenezy nadnerczowej

Objawy kliniczne wpn zależą od:

• rodzaju defektu enzymu

• ilościowego niedoboru danego enzymu

• okresu ujawnienia się choroby

• w okresie noworodkowym

• w okresie dojrzewania

• u dorosłych

Niedobór 21α-hydroksylazy

• przyczyna około 95% przypadków wpn

• częstość występowania w populacji

• postać klasyczna

homozygoty 1 : 7 000 - 1 : 10 000

heterozygoty (nosiciele wpn) 1 : 50 - 1 : 80

• postać nieklasyczna

homozygoty 1 : 500 - 1 : 1000

heterozygoty (nosiciele wpn) 1 : 14

• gen 21-α hydroksylazy zlokalizowany jest na chromosomie 6; składa się z genu aktywnego (CYP21) i nieaktywnego - pseudogenu (CYP21P)

• mutacje genu 21α-hydroksylazy
  - rekombinacje między genem aktywnym i nieaktywnym

• niezrównoważona crossing-over → brak CYP21 na obu chromosomach (delecja homozygotyczna)

• konwersja małych fragmentów lub pojedynczych aminokwasów z pseudogenu do genu aktywnego

• Klasyczna

• z utratą soli - salt waisting (SW) (↓ syntezy kortyzolu i aldosteronu)

• bez utraty soli - tzw. prosta wirylizacja - simple virilisation (SV) (bez objawów nieoboru mineralokortykosteroidów)

• Nieklasyczna

• późno ujawniający się wpn - late-onset CAH (łagodne objawy androgenizacji)

• postać utajona (jedynie zwiększone stężenia androgenów we krwi, bez objawów klinicznych)

• prawidłowe wewnętrzne narządy płciowe (macica, pochwa, jajowody)

• wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych oceniana wg 5-stopniowej skali Pradera pod względem 3 cech:

• wygląd łechtaczki (V⁰ - przypomina prawidłowo wykształcone prącie)

• przesunięcie zewnętrznego ujścia cewki moczowej ku szczytowi łechtaczki (III° - wspólna zatoka moczowo-płciowa; IV° - obraz spodziectwa)

• zrośnięcie warg sromowych większych i wytworzenie labioscrotum

• prawidłowe narządy płciowe w chwili urodzenia (niekiedy hiperpigmentacja skóry moszny)

• przedwczesne pojawienie się owłosienia łonowego (6-24 m.ż.), pachowego (2-4 r.ż.), na twarzy (od 8 r.ż.) z przedwczesną mutacją

• u młodych chłopców duże prącie przy małych rozmiarach jąder

• znaczny niedobór kortyzolu i aldosteronu

• objawy w 1 lub 2 tygodniu życia

• utrata łaknienia, wymioty, biegunka, postępujący spadek masy ciała, apatia

• odwodnienie hiponatremiczne

• hiperkaliemia, hiponatremia, hipochloremia, hipoglikemia

Wywiad rodzinny

• w rodzinie dziecko z rozpoznanym wpn

• wcześniejsze niewyjaśnione zgony noworodków lub niemowląt (zwłaszcza chłopców)

Objawy związane z niedoborem mineralokortykosteroidów

• typowe objawy zespołu utraty soli u noworodka

• objawy sugerujące zwężenie odźwiernika

• stany odwodnienia trudno poddające się leczeniu

• we wczesnym dzieciństwie wysoki wzrost, przyspieszone tempo wzrastania, szybkie awansowanie wieku kostnego i przedwczesne zarastanie nasad kości długich → niski wzrost końcowy

• cechy adrenarche praecox

• po osiągnięciu wieku kostnego 11-12 lat (przy znacznie młodszym wieku metrykalnym) - przedwczesne dojrzewanie płciowe prawdziwe

• otyłość

• pierwotny brak miesiączki

• słaby rozwój piersi

• PRZEŁOM NADNERCZOWY

Objawy kliniczne u dziewcząt

• przedwczesne adrenarche

• przyspieszenie wzrastania

• przyspieszenie wieku kostnego

• przerost łechtaczki

Objawy u kobiet i u dziewcząt po okresie dojrzewania

• hirsutyzm, nasilony trądzik, łojotok

• przerost łechtaczki

• zaburzenia miesiączkowania (amenorrhoea primaria, amenorrhoea secundaria, oligomenorrhoea)

• słaby rozwój piersi

• niski wzrost ostateczny

• otyłość

• ↑ masy mięśniowej obręczy barkowej

• niski głos

• łysienie skroniowe

• niepłodność

• cechą charakterystyczną jest polimorfizm objawów

• objawy kliniczne zależą od:

• wieku ujawnienia się zaburzeń

• stopnia hiperandrogenizacji

• wrażliwości tkanek docelowych na androgeny

• niekiedy objawy początkowo dyskretne

• niewielki hirsutyzm

• nieregularne miesiączki

• ↑↑ 17-OH-progesteronu (stężenia podstawowego i po stymulacji ACTH)

U kobiet miesiączkujących badanie należy wykonać w fazie folikularnej cyklu

• ↑ 21-dezoksykortyzolu (produkt hydroksylacji 17-OH-progesteronu)

• ↑↑ androgenów w surowicy

• ↓ kortyzolu (nie zawsze!), niska rezerwa nadnerczowa (test z Synacthenem)

• ↑ ACTH

• supresja nadmiernego wydzielania steroidów nadnerczowych po podaniu glikokortykosteroidów

• ↑ ARO (szczególnie u pacjentów z objawami utraty soli) przy niskich stężeniach aldosteronu

• w moczu:

• ↑ metabolitów 17-OH-progesteronu (pregnantriol)

• ↑ metabolitów androgenów nadnerczowych (17-KS)

• ↓ metabolitów kortyzolu

• stężenie podstawowe 17-OH-progesteronu tylko nieco ↑ lub nawet prawidłowe

• ↑ odpowiedź 17-OH-progesteronu na stymulację ACTH (podobnie jak w klasycznym wpn)

Test z Synacthenem należy wykonać jeśli istnieje podejrzenie wpn, nawet przy prawidłowym stężeniu podstawowym 17-OH-progesteronu

Badanie profilu steroidowego moczu

• wykonywane przy użyciu chromatografii gazowej i spektrometrii masowej

• pozwala na ustalenie miejsca bloku enzymatycznego

• przydatny także w diagnostyce innych zaburzeń produkcji steroidów (np. w diagnostyce guzów)

• polega na stosowaniu preparatów glikokortykosteroidów u wszystkich pacjentów oraz dodatkowo mineralokortykosteroidów u pacjentów z zespołem utraty soli

• cel leczenia

• zapobieganie objawom niewydolności kory nadnerczy

• normalizacja wydzielania androgenów

• hydrokortyzon 12 - 15 mg/m² pow. ciała

• doustnie w przynajmniej 3 równych dawkach podzielonych na dobę w równych odstępach czasu (taki sposób dawkowania ma na celu - poza substytucją kortyzolu - także zablokowanie ACTH)

• ↑ dawki 2 - 4 x w przypadku gorączki, ↑ wysiłku fizycznego, ekstrakcji zęba

• podawanie dożylne 10 - 20 mg/m² w 3 - 4 dawkach przez 5 -7 dni w przypadku zabiegu operacyjnego, znieczulenia

U dzieci wymiotujących konieczne podawanie pozajelitowe

• mineralokortykosteroidy (Cortineff)

• w przypadkach z utratą soli

• dawkowanie pod kontrolą jonogramu lub ARO, zwykle 50 - 300 μg/dobę (najmłodsze niemowlęta wymagają relatywnie najwyższych dawek)

• wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych (może być konieczne ↑ podaży sodu)

• plastyka zwirylizowanych zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek

• szybkie wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych

• początkowo 0,9% NaCl + 5% glukoza (1 : 1)

• 20 mL/kg m.c. przez pierwszą godzinę, 100 - 150 mL/kg m.c. na dobę

• skład płynów dobiera się pod kontrolą jonogramu, RKZ, glikemii

• hydrokortyzon

200 mg/m² pow. ciała / dobę dożylnie, w 4 dawkach podzielonych (w tej dawce preparat wykazuje również działanie mineralokortykosteroidowe)

W miarę ↓ dawek hydrokortyzonu, pacjenci mogą wymagać dołączenia lub ↑ dawki mineralokortykosteroidów

• zwalczanie hiperkaliemii 10% roztwór chlorku wapnia 0,2 - 0,3 mL/kg m.c. powoli dożylnie

• po uzyskaniu poprawy stanu ogólnego: ↓ dawki hydrokortyzonu, zmiana drogi podawania na doustną, przewlekłe leczenie substytucyjne preparatami gliko- i mineralokortykosteroidów przez całe życie

• u ludzi dorosłych i młodzieży po zakończeniu wzrastania - preparaty glikokortykosteroidów o dłuższym czasie działania

• mniej uciążliwe dawkowanie

• nie obawiamy się już obserwowanego u dzieci niekorzystnego wpływu na wzrastanie

• Deksametazon

0,25 - 0,5 mg dziennie w 1 dawce

lub

• Prednizon (Encorton) 5 mg/m² pow. ciała 2 x dziennie

Nieklasyczny wpn u kobiet - wskazania do podawania glikokortykosteroidów

• hirsutyzm

• zaburzenia miesiączkowania

• niepłodność

• ciężka postać trądziku

W nieklasycznym wpn preferowane jest stosowanie niższych dawek glikokortykosteroidów

• u dzieci - hydrokortyzon 5 - 10 mg/m² pow. ciała/dobę

• u dorosłych - deksametazon 0,25 mg/dobę

Dawkę glikokortykosteroidów należy dobierać tak, aby nie wywołać objawów cushingoidalnych (zwłaszcza powstania rozstępów skórnych).

U kobiet można rozważyć podanie dodatkowo preparatów antyandrogenów (octan cyproteronu)

Badania hormonalne (co 3 m-ce)

• androstendion

• DHEA-S

• testosteron

• 17-OH-progesteron

• może przekraczać wartości prawidłowe

• nie jest najlepszym wskaźnikiem - ma zbyt dużą dobową zmienność wydzielania

• pregnany w moczu (badanie wykonywane w ICZD w Warszawie)

Parametry gospodarki wodno-elektrolitowej

• stężenie Na⁺ powinno mieścić się w dolnym zakresie wartości referencyjnych

• stężenie K⁺ powinno mieścić się w górnym zakresie wartości referencyjnych

• ARO - powinna być utrzymywana na poziomie co najmniej średnim

Niedobór 21α-hydroksylazy - wskaźniki nieprawidłowego leczenia u kobiet

• zaburzenia miesiączkowania

• hirsutyzm

• obniżenie płodności

• policystyczne jajniki

• powiększenie nadnerczy

• PRZEŁOM NADNERCZOWY

Niedobór 21α-hydroksylazy diagnostyka prenatalna

Oznaczanie:

• 17-OH-progesteronu, δ-4-androstendionu, testosteronu w płynie owodniowym

• typowanie HLA

• genetyczne badania molekularne - analiza DNA komórek trofoblastu

Wynik diagnostyczny - w 11 -12 tygodniu ciąży

Niedobór 21α-hydroksylazy leczenie prenatalne

• w przypadku ↑ ryzyka wpn u płodu (matka ma już dziecko z wpn)

• rozpoczyna się „na ślepo” w 7-8 tygodniu ciąży cel - zapobieganie wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych płodów płci żeńskiej, która rozpoczyna się w 8-9 tygodniu życia płodowego

• podaje się matce deksametazon 3 x dz. 0,5 mg

Po uzyskaniu wyników badań prenatalnych

• przerwanie leczenia - u płodów płci męskiej, po wykluczeniu wpn u płodów płci żeńskiej

• kontynuacja leczenia - pozostałe płody płci żeńskiej

Niedobór 21α-hydroksylazy badania przesiewowe noworodków

• badanie stężenia 17-OH-progesteronu w 3 - 5 dobie życia w suchej kropli krwi (łącznie z innymi badaniami przesiewowymi)

• > 3,5 ng/mL - pewne rozpoznanie wpn

• > 1,5 ng/mL - podejrzenie wpn

• pozwala na rozpoznanie wpn jeszcze przed okresem wystąpienia zagrażających życiu objawów utraty soli (szczególnie ważne u noworodków płci męskiej, u których brak objawów hiperandrogenizmu)

Niedobór 21α-hydroksylazy heterozygoty

• ocena stężenia 17-OH-progesteronu w teście stymulacji 0,25 mg ACTH

heterozygoty - ↑↑ 17-OH-progesteronu >2,60 ng/mL po 60' przy stężeniu podstawowym jak w zdrowej populacji

• oznaczenie stężeńia17-OH-progestronu i dezoksykortykosteronu po ACTH

identyfikacja 100% przypadków

• 5 - 8% wszystkich przypadków wpn

• częstość występowania wśród rasy białej około 1 : 100 000

• 2 odrębne geny zlokalizowane na chromosomie 8, kodujące 2 izoformy enzymu, biorące udział w biosyntezie:

• kortyzolu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy (CYP11B1)

• aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy (CYP11B2)

Niedobór 11β-hydroksylazy

• objawy początkowo podobne jak w niedoborze 21α-hydroksylazy (niekiedy z objawami utraty soli w okresie noworodkowym i niemowlęcym)

• w późniejszym okresie życia:

stopniowe nagromadzenie dezoksykortykosteronu, który ma właściwości mineralokortykosteroidu ↓ przewaga ↑ działania nadmiaru dezoksykortykosteronu nad ↓ działania aldosteronu ↓ nadciśnienie tętnicze z normo- lub hipernatremią i hipokaliemią

• gen zlokalizowany na chromosomie 1, występuje w 2 formach:

• gen typu 1 - odpowiada za aktywność 3β-dehydrogenazy w obrębie nadnerczy i gonad; obraz kliniczny może być bardzo różnorodny w związku z bardzo zróżnicowaną ekspresją genu

• gen typu 2 - odpowiada za aktywność 3β-dehydrogenazy w obrębie łożyska; mutacje letalne dla płodu

• objawy utraty soli

• nieprawidłowy rozwój zewnętrznych narządów płciowych u obu płci:

• wirylizacja u dziewczynek (związana z nadmiernym wydzielaniem DHEA)

• niedostateczna maskulinizacja u chłopców (w sytuacji braku testosteronu i DHT, działanie androgenne DHEA - nawet syntetyzowanego w nadmiarze - nie jestw stanie zapewnić prawidłowego rozwoju zewnętrznych narządów płciowych w kierunku męskim)

• jedynym objawem może być przedwczesne pubarche lub hirsutyzm

• zaburzenia biosyntezy glikokortykosteroidów w nadnerczach oraz androgenów i estrogenów w gonadach

• u dzieci o genotypie męskim zewnętrzne narządy płciowe żeńskie lub cechy obojnactwa (hipoplastyczne jądra, brak narządów pochodzących z przewodów Müllera - jajowodów, macicy, górnej części pochwy)

• w okresie dojrzewania u obu płci hipogonadyzm hipergonadotropowy (brak odpowiedzi gonad na stymulację przez gonadotropiny → brak zwrotnego hamowania sekrecji gonadotropin)

nadmiar dezoksykortykosteronu ↓ nadciśnienie tętnicze z hipokaliemią ↓ wtórne ↓ reniny, angiotensyny, aldosteronu (nie związane z defektem enzymatycznym biosyntezy aldosteronu)

Po włączeniu terapii substytucyjnej glikokortykosteroidami dochodzi do obniżenia syntezy dezoksykortykosteronu i uruchomienia prawidłowej produkcji aldosteronu

Lipoidowy przerost nadnerczy

Lipoidowy przerost nadnerczy

• całkowite ograniczenie zdolności do steroidogenezy we wszystkich jej kierunkach

• mutacje genu StAR (kodującego białko: Steroidogenic Acute Regulatory Protein) → zaburzenia przezbłonowego transportu cholesterolu do wnętrza mitochondriów

• niedobór 20,22-desmolazy → upośledzenie procesu odcinania bocznego łańcucha cząsteczki cholesterolu

• nagromadzenie lipidów w korze nadnerczy

Lipoidowy przerost nadnerczy

• najczęściej defekt letalny

• nieliczne opisane przypadki → objawy ostrej gliko- i mineralokortykosteroidowej niewydolności kory nadnerczy + obecność żeńskich zewnętrznych narządów płciowych u noworodków płci genetycznej zarówno żeńskiej jak i męskiej

• postępowanie

• typowe dla zespołu utraty soli

• usunięcie nieprawidłowych gonad w przypadku płci genetycznej męskiej

• substytucja steroidami płciowymi (zgodnie z płcią, w której dziecko jest wychowywane), u kobiet terapia estrogenowo-progesteronowa

Guzy wirylizujące nadnerczy

Guzy wirylizujące kory nadnerczy charakterystyka

• stanowią jedynie około 5% nowotworów nadnerczy

• mogą występować w każdym wieku, ale częściej obserwowane są u dzieci

• zwykle mają utkanie warstwy siateczkowatej kory nadnerczy

• wydzielają głównie DHEA i DHEA-S, a jedynie wyjątkowo sam testosteron bez innych androgenów (w przypadku guzów jajnika dominuje testosteron)

Guzy wirylizujące kory nadnerczy objawy

W dzieciństwie:

• przedwczesne dojrzewanie płciowe,

• znaczne przyspieszenie wzrastania

• przyspieszony wiek kostny

• cechy wirylizacji u dziewcząt

• makrogenitosomia u chłopców

U dorosłych kobiet:

• zaburzenia miesiączkowania

• postępująca, zwykle szybko narastająca wirylizacja (od hirsutyzmu i trądziku po powiększenie łechtaczki)

Guzy wirylizujące kory nadnerczy diagnostyka

• zwiększona zawartość 17-KS w DZM

• DHEA-S - ↑↑

• testosteron - N lub ↑

• androstendion - N lub ↑

Długi test hamowania deksametazonem

• brak zmniejszenia wydalania 17-KS z moczem

• zmniejszenie wydalania z moczem 17-OHCS i kortyzolu

Badania obrazowe

• USG, TK, angiografia cyfrowa

W jednej serii badań na 190 guzów nadnerczy, opisanych w okresie 30 lat, tylko 10 było guzami wirylizującymi (5,3%), w tym:

• 7 z nich było nowotworami złośliwymi

• 2 wydzielały jedynie testosteron bez innych androgenów

Zauważono wówczas, że złośliwy charakter guza może być stwierdzony jedynie w przypadku obecności przerzutów, ponieważ histologiczne wyznaczniki złośliwości, takie jak pleomorfizm oraz naciekanie naczyń i torebki guza obserwowano również w guzach o łagodnym przebiegu klinicznym.

W innym badaniu opisującym 5 przypadków kobiet z gruczolakami wirylizującymi kory nadnerczy, 3 guzy oceniono pod kątem steroidogenezy in vitro

• Przedoperacyjnie stwierdzono ↑ stężenia androgenów w surowicy i w moczu, nie reagujące na tłumienie deksametazonem ani na stymulację ACTH.

• In vitro komórki gruczolaków produkowały głównie DHEA i małe ilości testosteronu, a ACTH nie nasilał tej produkcji.

• Barwienia immunohistochemiczne wykazały obecność wszystkich 5 enzymów steroidogenezy nadnerczowej, głównie 17α-hydroksylazy.

• W tkankach guza nie stwierdzono ekspresji mRNA receptora ACTH, podczas gdy ekspresję tę obserwowano w otaczającej tkance nadnerczy.

Brak odpowiedzi na ACTH jest rezultatem niedoboru ekspresji receptora ACTH w komórkach guzów wirylizujących. Androgeny są produkowane przez komórki guza autonomicznie bez regulacyjnego wpływu ACTH.

Nadmiar androgenów u kobiet diagnostyka różnicowa

• supresja wydzielania androgenów po podaniu glikokortykosteroidów → wpn

• brak hamowania wydzielania androgenów w długim teście z deksametazonem → guz wirylizujący

• w PCOS nadmiar androgenów może być pochodzenia jajnikowego, nadnerczowego lub z obu źródeł

ponad 90% DHEA-S pochodzi z nadnerczy

• DHEA-S > 8,0 μg/mL - podejrzenie guza wirylizującego nadnercza

• DHEA-S 2,8 - 8,0 μg/mL - nadmiar androgenów pochodzenia nadnerczowego

• 2/3 testosteronu obecnego w surowicy krwi u kobiet pochodzi z jajników

• testosteron > 2,0 ng/mL (2,5 x ↑ normy) - podejrzenie guza jajnika wydzielającego androgeny

• 17-OH-progesteron

> 8,0 ng/mL - pewne rozpoznanie wpn

> 3,0 ng/mL - konieczny test z ACTH - źródła 17-OH-progesteronu

• nadnercza (wpn)

• jajniki (PCOS) - 17-OH-progesteron zwykle < 5-6 ng/mL

• test z ACTH

• podaje się 0,25 mg ACTH i.v. rano (o 8⁰⁰); można podać poprzedniego dnia 1 mg deksametazonu o 23⁰⁰ w celu zahamowania czynności nadnerczy

• 17-OH-progesteron w 60' testu > 20 ng/mL → wpn

10