Leki znieczulające miejscowo
(Anaesthetica localia)
Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
opracował
prof. dr Marcin Świtała
Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (ćw.5b/2012)
Cząsteczki leków znieczulających miejscowo
zbudowane są
z
części aromatycznej
połączonej
wiązaniem
estrowym
lub
amidowym
z łańcuchem zasadowej
trzeciorzędowej aminy
(z wyjątkiem benzokainy)
C
O
O
N
NH
C
O
N
+
+
Z chemicznego punktu widzenia należą zatem do 2 grup
związków :
estrów
lub
amidów
Leki znieczulające miejscowo
należące do grupy estrów to m.in. :
C
O
O CH
2
CH
3
H
2
N
Benzokaina (anastezyna)
C
O
O
NCH
3
CH
2
CH
2
COOCH
3
Kokaina
H
2
N
C
O
O CH
2
CH
2
N
CH
2
CH
3
CH
2
CH
3
Prokaina
C
O
O CH
2
CH
2
N
NH
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
CH
3
Tetrakaina (ametokaina)
prokaina,
tetrakaina,
benzokaina
kokaina
Leki znieczulające miejscowo
należące do grupy amidów to m.in..
NH C
O
CH
3
CH
3
CH
2
N
CH
2
CH
3
CH
2
CH
3
Lidokaina (lignokaina)
NH C
O
CH
3
CH
3
N
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
Bupiw akaina
NH C
O
CH
3
C
NH CH
2
CH
2
CH
3
CH
3
Prilokaina
lidokaina
bupiwakaina
prilokaina
C
O
O
N
NH
C
O
N
+
+
C
O
O
N
NH
C
O
N
+
+
H
2
O
H
2
O
H
H
+ OH
-
+ OH
-
Leki znieczulajace miejscowo są słabymi zasadami – wykazującymi
wartość pKa od 8 do 9, co powoduje, że warunkach fizjologicznego pH
tkanek ulegają w znacznym stopniu dysocjacji
Leki znieczulające
miejscowo
dysocjacja
B BH
+
• W tkankach istnieją zatem w dwóch formach :
- niezdysocjowanej (B) - lipofilnej -
dobrze dyfundującej przez
błony komórkowe
- zdysocjowanej (BH
+
) - kationowej - hydrofilnej -
źle dyfundującej
przez błony, wykazującej właściwości wiązania przez kanały
sodowe włókien nerwowych
• Penetracja tkanek przez leki znieczulające miejscowo jest tym większa
im więcej cząsteczek leku znajduje się w formie niezdysocjowanej.
W środowisku bardziej kwaśnym (stan zapalny) liczba cząsteczek
niezdysocjowanych leku maleje, co stąd zmniejsza przechodzenie
bierne leku przez tkanki i działanie leku jest mniej efektywne.
Leki znieczulające
miejscowo
mechanizm działania
tkanki
(błony komórkowe)
B
BH
+
B
B
B
B
BH
+
BH
+
BH
+
BH
+
akson
Na
+
dysocjacja
penetracja tkanek
blokada kanału sodowego
Leki znieczulające
miejscowo
mechanizm działania
Leki znieczulające
miejscowo
mechanizm działania
Forma zdysocjowana leku znieczulającego (kation) wiąże się z
białkiem tworzącym kanał sodowy i blokuje wejście sodu do
wnętrza aksonu, w wyniku czego, niemożliwa staje się zmiana
potencjału błonowego i ustaje przewodnictwo nerwowe.
Kanały sodowe są blokowane zarówno w fazie otwarcia jak i
zamknięcia.
Wielkość efektu farmakologicznego tzn. siły długości działania
znieczulającego zależy od użytego stężenia leku
Leki znieczulające miejscowo szybciej hamują przewodnictwo
w aksonach o mniejszej średnicy.
Szybkość blokowania spada w następującej kolejności:
• małe aksony zmielinowane
• aksony bez osłonki mielinowej
• duże aksony zmielinowane
W pierwszej kolejności jest zatem hamowane przewodnictwo
we włóknach czuciowych i współczulnych. Ostatnie ulegają
znieczuleniu włókna ruchowe.
Leki znieczulające
miejscowo
działanie farmakologiczne
Metabolizm leków miejscowo znieczulających zależy od
ich natury chemicznej.
Związki, które są estrami (prokaina, tetrakaina) z wyjątkiem
kokainy szybko hydrolizują pod wpływem esteraz
tkankowych i osoczowych
Związki, które są amidami ulegają metabolizmowi w
wątrobie.
Od tempa przemian metabolicznych i wydalania z
organizmu zależy okres półtrwania tych leków we krwi.
Jest on stosunkowo krótki i wynosi ok. od 0,5-3 godz.
(prokaina 0,5 godz., tetrakaina- 1 godz., lidokaina i
prilokaina
– 2 godz. bupiwakaina - 3 godz.)
Leki znieczulające
miejscowo
farmakokinetyka
Porównanie niektórych właściwości farmakodynamicznych
i toksycznych leków znieczulających miejscowo
(w stosunku do prokainy)
lek
siła
działania
toksycz-
ność
początek
działania
długość
działania
estry
prokaina
1
1
po 5 - 10 min.
0,5 - 1 godz.
tetrakaina
10
10
po 5 - 10 min.
1 godz.
amidy
lidokaina
3 - 4
2
natychmiast
1 - 2 godz.
bupiwakaina
16
8
po 10 - 15 min.
6 - 8 godz.
prilokaina
4
2
po 10 - 15 min.
1 - 2 godz.
Objawy niepożądane działania leków znieczulających miejs-cowo
mają charakter ogólny (systemowy) i pojawiają się wówczas gdy
do krwioobiegu dostanie się zbyt duża ilość środka.
Głównymi objawami niepożądanymi są:
• ze strony OUN - pobudzenie, dezorientacja, drżenia przecho-
dzące w drgawki, depresja ośrodka oddechowego.
• ze strony układu krążenia - niedomoga sercowa, rozszerzenie
naczyń, spadek ciśnienia krwi. Leki te hamują przewodnictwo
w układzie przewodzącym serca. Lignokaina i pochodna prokainy
-
prokainamid są używane jako leki przeciwarytmiczne
•reakcje uczuleniowe
Leki znieczulające
miejscowo
działania niepożądane
W celu ograniczenia możliwości wystąpienia objawów
niepożądanych przyjęto w medycynie wartości dawek
maksymalnych leków znieczulających miejscowo dla
człowieka (ok. 60 kg), które można użyć jednorazowo.
Wynoszą one m.in. dla:
prokainy
– 1000 mg,
prilokainy
– 600 mg,
lidokainy
– 500 mg,
bupiwakainy - 250 mg,
tetrakainy
– 50 mg.
Leki znieczulające
miejscowo
działania niepożądane
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
1. znieczulenie powierzchniowe
2. znieczulenie nasiękowe (infiltracyjne)
3. znieczulenie okołonerwowe ( blokada okołonerwowa)
szczególnymi formami znieczulenia okołonerwowego są:
-
znieczulenie przykręgowe
- znieczulenie nadoponowe
4. znieczulenie dordzeniowe
5.
znieczulenie dożylne podopaskowe
Znieczulenie powierzchniowe
miejsce znieczulenia:
nocyceptory i odchodzące od
nich cienkie włókna nerwowe
leżące w skórze lub w błonach
śluzowych (np. oka, ucha, nosa,
krtani, jamy gębowej, przełyku,
żołądka, cewki moczowej, odbytu,
kanału strzykowego)
postać leku:
roztwór, maść,
zasypka, puder płynny
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
Znieczulenie nasiękowe
(infiltracyjne)
miejsce znieczulenia:
cienkie włókna nerwowe leżące
w podskórzu lub w innych
tkankach stanowiących pole
operacyjne
postać leku:
iniekcja podana w formie
nasączania tkanek w okolicy
przeznaczonej do przecięcia
(najpierw w podskórzu)
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
Znieczulenie okołonerwowe
(blokada okołonerwowa)
miejsce znieczulenia:
włókna nerwowe biegnące w
pniach nerwowych (nerwach),
znieczulenie wykonywane jest
głównie w tych miejscach, gdzie
pnie nerwowe są łatwo dostępne
np. w kanałach kostnych, pod
skórą, w miejscu tworzenia
splotów
postać leku:
iniekcja w okolicy
przebiegu nerwu
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
Znieczulenie przykręgowe
miejsce znieczulenia:
gałązki
nerwów rdzeniowych w miejscach
wychodzenia z kręgosłupa
podanie leku
w iniekcji w okolicę
odpowiednich otworów między-
kręgowych
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
Znieczulenie nadoponowe
miejsce znieczulenia:
głównie
gałązki (korzonki) nerwowe tuż
przed opuszczeniem kanału
kręgowego
podanie leku
w iniekcji do
przestrzeni nadoponowej
Rodzaje znieczulenia nadoponowego
Znieczulenie dordzeniowe
miejsce znieczulenia:
rdzeń
kręgowy i pnie nerwowe
leżące podpajęczynówowo,
podanie leku
do kanału
rdzeniowego (do płynu
mózgowo- rdzeniowego)
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
(praktycznie nie wykorzystywanych w weterynarii)
Znieczulenie dożylne
podopaskowe
miejsce znieczulenia:
końcowy
odcinek kończyny –
podanie leku
dożylne
poniżej opaski uciskowej
Charakterystyka szczegółówa
leków znieczulających miejscowo
Prokaina
początek działania
Średni
czas działania
Krótki
penetracja tkanek
słaba
t
1/2 w
osoczu
< 1 godz.
działania niepożądane
OUN:
niepokój, drgawki,
lęk, depresja oddychania
ukł. krążenia:
bradykardia,
spadek objętości
minutowej, rozszerzenie
naczyń krw. (zapaść)
uwagi
obecnie praktycznie
nieużywana
Lek używany w weterynarii do znieczuleń nasiękowych i
okołonerwowych.
Mała zdolność do penetracji tkanek jest przyczyną braku
skuteczności leku w znieczuleniach powierzchniowych.
Bezbolesność występuje po 2-5 minutach i trwa ok. 30-60
min.
U dużych zwierząt prokaina stosowana jest w znieczule-
niach nasiękowych w stężeniu ok. 2%, a w znieczuleniach
okołonerwowych w stężeniu ok. 5-6%.
U małych zwierząt - w znieczuleniach nasiękowych stosuje
się ją w stężeniu ok. 0,5-1%, a w znieczuleniach
okołonerwowych w stężeniu ok. 2-3%.
.
Prokaina
Na długość działania leku ma wpływ ukrwienie tkanek. Prokaina
sama rozszerza naczynia, co powoduje dość szybkie wchłanianie
do krwi.
Aby ograniczyć ten proces i wydłużyć działanie do roztworów
prokainy dodaje się chlorowodorek adrenaliny w stężeniu
1:2000000.
Adrenaliny nie powinno stosować się jako dodatku do środków
miejscowo znieczulających przy znieczuleniach miejsc słabiej
ukrwionych (uszy, ogon, palce), gdyż może to spowodować
martwicę.
Prokaina
Prokaina jest metabolizowana przez esterazy w miejscu podania, we
krwi i w wątrobie. Powstający z rozpadu kwas paraaminobenzoeso-
wy (PABA) antagonizuje bakteriostatyczne działanie sulfonamidów,
co wyklucza stosowanie znieczuleń prokainowych u zwierząt
leczonych tymi chemioterapeutykami.
początek działania
bardzo wolny
czas działania
długi
penetracja tkanek
średnia
t
1/2 w
osoczu
Ok.. 1 godz.
działania niepożądane
tak
jak prokaina
uwagi
używana do znieczuleń
rogówki (0,25-1%), a w
medycynie ludzkiej do
znieczuleń rdzeniowych
Tetrakaina
początek działania
średni
czas działania
średni
penetracja tkanek
dobra
t
1/2 w
osoczu
ok. 1 godz.
działania niepożądane
ośrodkowe i obwodowe
wzmożenie przekaźnictwa
katecholaminowego spowo-
dowane zahamowaniem
wychwytu amin
uwagi
w medycynie ludzkiej
używana rzadko do
znieczuleń górnych dróg
oddechowych w aerozolu
Kokaina
W medycynie weterynaryjnej praktycznie nie stosowana z
powodu dużej toksyczności i możliwości użycia jako narkotyku.
Lek bardzo dobrze wchłania się z błon śluzowych chociaż
wywołuje ich anemizację. Częste stosowanie miejscowe może
prowadzić do martwicy błony śluzowej.
Skurcz naczyń krwionośnych a także narkotyczne działania
centralne związane są z blokowaniem przez kokainę wychwytu
katecholamin.
Była stosowana do znieczuleń powierzniowych w okulistyce w
stężeniach 4-5%.
Obecnie w okulistyce do znieczuleń miejscowych stosuje się
znacznie mniej toksyczne
proksymetakainę i oksybuprokainę,
Kokaina
Jest lekiem bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie.
Stosowana jest do znieczuleń powierzchniowych skóry
lub błon śluzowych w formach stałych np. w proszkach,
zasypkach, płynnych pudrach w stężeniach 10-20%,
często w mieszaninach z innym środkami.
Benzokaina
początek działania
szybki
czas działania
średni
penetracja tkanek
dobra
t
1/2 w
osoczu
ok. 2 godz.
działania niepożądane
podobne do prokainy,
mniejsze działanie
ośrodkowe
uwagi
szeroko stosowana w
medycynie człowieka i
zwierząt
Lidokaina
Bardzo podobnie działa mepiwakaina
W porównaniu z prokainą jest lekiem silniej i dłużej działającym .
Używana jest do znieczuleń powierzniowych, nasiękowych i
okołonerwowych.
Bezbolesność występuje natychmiast po podaniu i trwa ok. 60-90
min.
W znieczuleniach nasiękowych stosowana jest w stężeniach ok. 0,25
-
0,5%, a w znieczuleniach okołonerwowych w stężeniach ok. 1-2 %.
W znieczuleniach powierzniowych u zwierząt podawana jest w
roztworach, maściacy, żelu lub aerozolu - w stężeniach 2-4%
W celu wydłużenia jej działania podobnie jak prokainę można
stosować z adrenaliną
Jest metabolizowana w wątrobie (D-alkilacja)
Jest bardziej toksyczna niż prokaina. Przedawkowanie prowadzi do
migotania komór i zatrzymania akcji serca.
Lidokaina
początek działania
powolny
czas działania
długi
penetracja tkanek
średnia
t
1/2 w
osoczu
ok. 1 godz.
działania niepożądane
Tak jak lidokaina,
Bupiwakaina
działa
kardiotoksyczne.
Ropiwakaina jest mniej
toksyczna
uwagi
W medycynie ludzkiej
używana często ze względu
na długie.
Bupiwakaina i
ropiwakaina
W porównaniu z lidokainą jest lekiem ok. 3-4 razy siniejszym.
Działa także dłużej – do ok. 4-8 godz.
Znieczulenie występuje z dużym opóźnieniem do ok. 30 min.
Używana jest do znieczuleń powierzniowych, nasiękowych i
okołonerwowych. Lek stosuje się w stężeniach 0,25-0,5%.
Jest wykorzystywana chętnie do znieczuleń nadoponowych,
szczególnie do zwalczania bólów przewlekłych.
W medycynie używana jest często do znieczuleń przy
porodach.
Nie wywołuje rozszerzenia naczyń krwionośnych
Bupiwakaina
początek działania
średni
czas działania
średni
penetracja tkanek
średnia
t
1/2 w
osoczu
ok. 2 godz.
działania niepożądane
Nie rozszerza naczyń krwionośnych. Może
wywołać methemoglobinemię
uwagi
Jest uważana za lek mniej toksyczny od
lidokainy
gdyż szybciej ulega przemianom
metabolicznym.
W medycynie ludzkiej nie jest używana w
położnictwie z powodu niebezpieczeństwa
methemoglobinemii
u noworodków.
Prilokaina
Prilokaina
Ma cechy w pełni porównywalne z lignokainą.
Ulega szybciej przemianom metabolicznym i jest uważana za lek mniej
toksyczny w porównaniu z lignokainą
W dużych dawkach może wywoływać methemoglobinemię
Przegląd leków miejscowo-znieczulających.
(do kolokwium obowiązują leki podkreślone)
A. Leki o strukturze estrowej
prokaina, benzokaina, tetrakaina,
B. Leki o strukturze amidowej
lidokaina, bupiwakaina, ropiwakaina, prilokaina
C. Leki używane w okulistyce
kokaina, proksymetakaina, oksybuprokaina