NIESTERYDOWE LEKI
PRZECIWZAPALNE (NSAIDs
Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
opracował prof. dr hab. Marcin Świtała
Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (ćw.7a/2012)
Podział NSAIDs
Ze względu na budowę chemiczną leki należące do grupy
NSAIDs dzieli się na trzy grupy :
pochodne kwasów karboksylowych,
pochodne kwasów enolowych oraz
leki nie posiadające struktury kwasowej
Do leków o strukturze kwasów karboksylowych należą:
pochodne kwasu salicylowego
używane w lecznictwie weterynaryjnym : kwas acetylosalicylowy ,
salicylan sodowy oraz używane w lecznictwie człowieka: diflunisan i
benorylat
pochodne kwasu propionowego
używane w lecznictwie weterynaryjnym : karprofen, ketoprofen,
wedaprofen naproksen, oraz używane w lecznictwie człowieka: ibuprofen,
flurbiprofen, fenbufen
pochodne kwasu fenamowego (tzw fenamaty)
używane w lecznictwie weterynaryjnym : kwas meklofenamowy, kwas
tolfenamowy oraz używany w lecznictwie człowieka: kwas mefenamowy
pochodne kwasu aminonikotynowego
używany w lecznictwie weterynaryjnym - fluniksina
pochodne kwasu octowego używane używane w lecznictwie weterynaryjnym
: etodolak, w lecznictwie człowieka: indometacyna, sulindak, tolmetin
Do leków o strukturze kwasów enolowych należą:
pirazolony używane w lecznictwie weterynaryjnym – fenylobutazon
i metamizol
oksykamy używany w lecznictwie weterynaryjnym meloksikam
używany w lecznictwie człowieka: piroksikam
Koksyby firokoksyb, rofekoksyb, derakoksyb, tepoksalin
Do leków nie posiadających struktury kwasowej należą:
pochodne aniliny używane w lecznictwie człowieka: paracetamol i
fenacetyna
Pochodne kwasu salicylowego
używane w lecznictwie weterynaryjnym :
kwas acetylosalicylowy , salicylan sodowy
oraz używane w lecznictwie człowieka: diflunisan i benorylat
lek
gatunek
dawka jednorazowa
mg/kg { interwał }
Półokres eliminacji
(godz.)
Kwas acetylosalicylowy
bydło
100 p.o. {12}
0,5 p.o. (cielęta),
3,7 i.v.
pies
10 p.o. {8-12}
8,5
kot
10 p.o. {48}
22-45
Kwas acetylosalicylowy- przeznaczenie dawkowanie i półokres
eliminacji (t1/2)
pochodne kwasu propionowego
używane w lecznictwie weterynaryjnym :
ketoprofen, karprofen, wedaprofen, naproksen,
oraz używane w lecznictwie człowieka: ibuprofen, flurbiprofen, fenbufen
N
COOH
CH
3
H
Karprofen
CH
3
COOH
O
Ketoprofen
CH
3
COOH
H
3
CO
Naproksen
CH
3
COOH
CH
3
H
3
C
Ibuprofen
lek
gatunek
dawka jednorazowa
mg/kg { interwał }
Półokres eliminacji
(godz.)
ketoprofen
koń
2,2 i.v.{24}
0.9
bydło
3 i.v.{24}
3-5
pies
1-2
i.v.
{24}
1,6
kot
1-2
s.c.
{24}
karprofen
koń
0,7 i.v.{24}
22
bydło
niestosowany
30-40
pies
2-4 i.v., p.o.{24}
8-12
wedaprofen
pies
0,5 p.o. .{24}
10-13
naproksen
koń
10 p.o. {12}
5
świnia
Nie stosowany
5
pies
2-5 p.o. {24}
35-74
Poch. kwasu propionowego - przeznaczenie dawkowanie i półokres
eliminacji (t1/2)
pochodne kwasu fenamowego (tzw. fenamaty)
używane w lecznictwie weterynaryjnym :
kwas tolfenamowy, kwas meklofenamowy,
oraz używany w lecznictwie człowieka: kwas mefenamowy
N
H
Cl
CH
3
Cl
COOH
Kwas meklofenamowy
N
H
CH
3
Cl
COOH
Kwas tolfenamowy
lek
gatunek
dawka jednorazowa
mg/kg { interwał }
Półokres eliminacji
(godz.)
Kwas tolfenamowy
koń
nie stosowany
7,3
bydło
2 i.v.{24}
11,3
świnia
nie stosowany
3,1
pies
4 p.o. i s.c.{24}
5,3
kot
4 p.o. i s.c.{24}
10,8
Kwas meklofenamowy
koń
2,2 p.o.{24}
1 - 8
pies
1,1 p.o.{24}
Fenamaty - przeznaczenie dawkowanie i
półokres eliminacji (t1/2)
pochodne kwasu aminonikotynowego
używany w lecznictwie weterynaryjnym -
fluniksyna (megluminian)
N
N
H
CH
3
CH
3
COOH
Fluniksyna
lek
gatunek
dawka jednorazowa
mg/kg { interwał }
Półokres eliminacji
(godz.)
Fluniksyna
koń
1,1 i.v. i p.o. {24}
1.6 -2,1
bydło
2,2 i.v. {8 -12}
8
pies
1,0 p.o. {8 -12}
3,7
pochodne kwasu octowego
używane w lecznictwie weterynaryjnym : etodolak,
w lecznictwie człowieka: indometacyna, sulindak, tolmetin
O
N
H
COOH
CH
3
H
3
C
Etodolak
lek
gatunek
dawka jednorazowa
mg/kg { interwał }
Półokres eliminacji
(godz.)
Etodolak
pies
10 -15 p.o. {24}
14
N
CH
3
Cl
O
H
3
CO
COOH
Indometacyna
oksykamy
używany w lecznictwie
weterynaryjnym meloksikam
używany głównie w lecznictwie
człowieka: piroksikam
lek
gatunek
dawka jednorazowa
mg/kg { interwał }
Półokres eliminacji
(godz.)
meloksikam
koń
nie stosowany
3
bydło
nie stosowany
13
świnia
nie stosowany
4
pies
0,1-0,2 p.o. {24}
12-13
kot
4 p.o. i s.c.{24}
10,8
piroksicam
pies
0,3 p.o.{24}
kot
0,3 p.o.{24}
O
O
S
N
O
CH
3
OH
S
N
CH
3
Meloksikam
Piroksikam
O
O
S
N
O
CH
3
OH
N
N
H
Pirazolony
używane w lecznictwie
weterynaryjnym –
fenylobutazon i metamizol
N
N
H
3
C
O
O
Fenylobutazon
Metamizol
N
N
N
Na O
3
S
O
CH
3
H
3
C
H
3
C
.H
2
O
lek
gatunek
dawka jednorazowa
mg/kg { interwał }
Półokres eliminacji
(godz.)
fenylobutazon
koń
2,2 – 4,4 p.o. {12h}
4,5 - 8
bydło
2,2 – 4,4 i.v. {12h}
36 - 55
świnia
nie stosowany
2 -6
pies
nie powinien być
stosowany
2,5 -6
Koksyby
używane w weterynarii to firokoksib, derakoksib oraz tepoksalin,
W lecznictwie człowieka stosuje się m.in. celekoksib i rofekoksib.
O
O
O
S
O
O
CH
3
Firokoksyb
N
O
H
3
C
S
N
CHF
2
F
O
O
H
2
N
Derakoksyb
N
N
CH
2
CH
2
C
O
O
H
3
C
Cl
N
CH
3
OH
Tepoksalin
lek
gatunek
dawka jednorazowa
mg/kg { interwał }
okres półtrwania
(godz.)
derakoksyb
pies
3 – 4 p.o. {24h)
3
firokoksyb
pies
5 p.o. {24h}
7,8
tepoksalin
pies
10-20 p.o. {24}
2
kot
10 p.o. {24}
4,7
robenakoksyb
kot
1-2,5 p.o. {24}
pies
1-2 p.o. {24}
OH
O
NH
F
F
F
F
robenakoxib
Mechanizm farmakologicznego działania NSAIDs
Mechanizm przeciwzapalnego, przeciwbólowego
i przeciwgorączkowego przeciwzakrzepowego
działania NSAIDs związany jest hamowaniem
syntezy prostanoidów (zwłaszcza zaś prostaglan-
dyn E
2
i D
2
i tromboksanu.
- rozszerzanie naczyń krwionośnych sprzyjające zwolnieniu
przepływu krwi oraz powstawaniu obrzęku
- stymulację uwalniania IL-1 (endogennego pirogenu),
- bezpośredni udział w stymulacji ośrodka termoregulacji w
warunkach gorączki (PGE
2
),
- obniżanie progu pobudliwości nocyceptorów (dla działań
substancji bólowych takich jak bradykinina),
- ułatwianie przewodzenia impulsu bólowego w rdzeniu
kręgowym i rdzeniu przedłużonym.
Prostaglandyny działają prozapalnie poprzez :
NSAIDs hamując syntezę prostaglandyn
przeciwdziałają ich efektom prozapalnym.
Mechanizm farmakologicznego działania NSAIDs
Miejscem działa-
nia NSAIDs jest
cyklooksygenaza
(COX)
uszkodzenie komórki
fosfolipidy
Fosfolipipaza
(hamowana przez glikortykoidy)
kwas arachidowy
Cyklooksygenaza
(hamowana przez
NSAIDs)
Lipooksygenaza
(hamowana przez
tepoksalin)
prostaglandyny
leukotrieny
Działania farmakologiczne NSAIDs
NSAIDs wywołują trzy główne efekty farmakologiczne
wynikające z zahamowania syntezy prostanoidów :
- Działanie przeciwzapalne związane ze spadkiem syntezy
czynników rozszerzająch naczynia (PDE
2
i PGI
2
), co prowadzi do
zmniejszenia przekrwienia (vasodilatatio) i pośrednio do
zmniejszenia obrzęku (oedema). NSAIDs nie ograniczają jednak
gromadzenia się komórek w ognisku zapalnym.-
Działanie przeciwbólowe wynikające ze
zmniejszenia wrażliwości nocyceptorowych zakończeń
nerwowych na działanie takich mediatorów stanu
zapalnego jak bradykinina czy serotonina
- Działanie przeciwgorączkowe w podwzgórzowym
ośrodku termoregulacji wywołane spadkiem syntezy
prostaglandyny PGE
2,
która stymulowana jest podczas
gorączki przez endogenny pirogen (interleukina-1)
Działania NSAIDs niezwiązane z wpływem na COX
1. Stabilizacja błon komórkowych będący wynikiem
bezpośredniego wpływu leków na warstwy lipidowe prowadzącego
do zmiany ich lepkości lub oddziaływania na białka błonowe
2.Inaktywacja wielu funkcji neutrofilów związana z wpływem na
ich błony prowadząca do spadku zdolności adhezji, migracji i
procesów generowania nadtlenków.
3. Niektóre NSAIDs hamują aktywność fosfodiesterazy - wysoki
cAMP stabilizuje błony, także lizosomalne i redukuje uwalnianie
szeregu enzymów w ognisku zapalnym.
4. Hamują w ognisku zapalnym uwalnianie niektórych enzymów -
kolagenazy, elastazy, hialuronidazy, beta-glukuronidazy.
5. Być może pełnią rolę zmiataczy rodników nadtlenkowych, oraz
blokerów wiązań receptorów dla prostaglandyn.
Działanie niepożądane
1. Uszkadzający wpływ na błonę śluzową żołądka (podrażnienie,
krwawienia, owrzodzenia) oraz jelit (zaburzenia w wydzielaniu śluzu)
Efektem tego działania mogą być następujące objawy: brak łaknenia,
nudności, dyspepsja, wymioty, czasem biegunki lub zaparcia.
Działanie to jest wywołane zahamowaniem syntezy prostaglandyn (PG)
w błonie śluzowej żołądka lub jelit, które biorą udział w hamowaniu
sekrecji kwasu żołądkowego i stymulują wydzielanie śluzu PG w błonie
śluzowej p. pokarmowego pełnią zatem rolę ochronną.
Reakcje te stwierdzano u zwierząt po podaniu salicylanów, pirazolonów,
indometacyny, kw. meklofenamowego i mefenamowego, naproksenu
2. Uszkadzający wpływ na funkcje szpiku (głównie pirazolony)
czego efektem może być leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.
U zwierząt objawy takie obserwowano po podaniu fenylobutazonu
3. Uszkadzający wpływ na funkcje nerek w postaci:
- ostrej niewydolności nerek wywołanej brakiem PGE
2
, która rozszerzając
naczynia nerkowe kompensuje działanie czynników zwężających naczynia
np. angiotensyny (zaburzenie to grozi głównie zwierzętom z chorobami , w
których występuje zmniejszenie objętości wody w łożysku naczyniowym np.
podczas marskości wątroby, uszkodzeń nerek, niedomogi sercowej) .
U zwierząt niedomogę tą wykazano po stosowaniu pochodnych pirazolonu.
- lub przewlekłej nefropatii stwierdzanej tylko u ludzi nadużywających
NSAIDs zwłaszcza paracetamolu.
4. Uszkodzenie funkcji wątroby - wyrażone np. hypoproteinemią.
Efekt taki obserwowano po podaniu kw. meklofenamowego u koni
5. Obniżenie krzepliwości krwi - występujący po aspirynie w wyniku
zahamowania produkcji tromboksanu przez płytki krwi
6. Methemoglobinemia - pochodne aniliny – np. paracetamol u kotów
7. Reakcje skórne o charakterze uczuleniowym - pokrzywki, wysypki,
rzadko obserwowane u zwierząt reakcje fotouczuleniowe -
U niektórych gatunków zwierząt działania niepożądane określonych leków z
grupy NSAIDs wykazują tak duże nasilenie, że ich zastosowanie u
zagrożonego gatunku jest przeciwskazane np. zastosowanie paracetamolu u
kotów.
Najgroźniejsze działania niepożadane NSAIDs związane są z
uszkodzeniem błony śluzowej żołądka i nerek zwłaszcza
przy długich terapiach.
Wynikają one z hamowania nie tylko COX-2 ale także
aktywności konstytucyjnej COX-1, odpowiedzialnej za
syntezę prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka i w
nerkach, gdzie spełniają one rolę ochronną.
Od lat poszukuje się NSAIDs o dużej selektywności w
stosunku do COX-2 z nadzieją uzyskania leków
bezpiecznych pozbawionych tych działań niepożądanych.
Z tego punktu widzenia ważny jest podział o charakterze
farmakodynamicznym uwzlędniający powinowactwo do dwóch
izoform cyklooksygenazy (COX)
- konstytucyjnej (COX1) i
- indukowanej (COX2).
Za kryterium w tym podziale przyjęto aktywność inhibicyjną
analizowanych leków wyrażoną jako wartość stężenia hamującego
IC
80
(mcM) wobec obu izoform tego enzymu.
Kryterium oceny jest wartość stosunku aktywności leku wobec
COX2/COX1 .
Vane i Botting badając aktywność inhibicyjną NSAIDs na komórkach
człowieka przyjęli za:
leki względnie selektywne w stosunku do COX1 - wartość
stosunku powyżej 50 (przykłady : kwas acetylosalicylowy –166;
indometacyna –60; sulindac –100; piroxicam – 250)
leki mało selektywne wobec COX1 - wartość stosunku 2-50
( przykłady: ibuprofen –15; paracetamol -7,5)
leki o zbliżonej aktywności wobec obu izoform - wartość
stosunku 0,5-2 (przykłady: naproksen -0,6; flurbiprofen -1,3; diclofenac -
0,7)
leki o selektywnej aktywności wobec COX2 – wartość stosunku
poniżej 0,01 nimesulid (0,018) oraz nowa grupa tzw koksybów –
celokoksyb, rofekoksyb i derakoksyb)
Derakoksyb wprowadzony został w USA do lecznictwa weterynaryjnego
i jest przeznaczony dla psów (preparat DERAMAXX)
Farmakokinetyka NSAIDs
Budowa chemiczna
NSAIDs są zazwyczaj słabymi kwasami, co ułatwia
ich wchłanianie w żołądku
Część NSAIDs ma chiralną strukturę (izomeria
optyczna) i jest racematami. S- enancjomery są
najczęściej znacznie aktywniejsze farmakologicznie w
porównaniu z R-racematami
R-enancjomery niektórych profenów mogą być meta-
bolicznie konwertowane w S-enacjomery (np.
karprofen u konia, u psa-reakcja ta nie zachodzi.)
Wchłanianie
Większość NSAIDs bardzo dobrze
wchłania się w żołądku i w jelicie cienkim
Na wchłanianie to ma wpływ
• wartość pH, (gatunek zwierzęcia)
• obecność karmy
• zmiany chorobowe błony śluzowej
• stężenie leku
Farmakokinetyka NSAIDs
Dystrybucja
NSAIDS są rozmieszczane pozakomórkowo.
Wartość współczynnika pozornej objętości
dystrybucji jest niska (poniżej jedność)
Lokalnie może wzrastać stężenie leku jeżeli pH
środowiska jest niskie tak jak np. w ognisku
zapalnym
Farmakokinetyka NSAIDs
Wiazanie z białkami
Większość NSAIDs wiąże się z albuminami w
bardzo wysokim stopniu powyżej 85%. Niższy
stopień wiązania wykazują salicylany (ok. 50%)
i metamizol.
Czynna farmakologicznie jest tylko frakcja
wolna.
Z własnością tą związane jest wiele interakcji
między lekami, które również wiążą się z
albuminami.
Farmakokinetyka NSAIDs
Metabolizm
Metabolizm większości NSAIDs zachodzi w hepatocytach
przy udziale monooksydaz o mieszanej funkcji.
W wyniku procesów I fazy powstają najczęściej nieaktywne
metabolity. Jedynie w przemianach aspiryny i
fenylobutazonu powstają metabolity, które wykazują
działanie farmakologiczne
W procesach II fazy dochodzi do koniugacji leku i jego
metabolitu z kwasami; glukuronowym, octowym,
siarkowym i niektórymi aminokwasami . Istnieją duże
różnice międzygatunkowe w procesach II fazy.
Farmakokinetyka NSAIDs
Interakcje NSAIDs z innymi lekami
NSAIDs potęgują działanie wielu leków poprzez ich
wypieranie z połączeń białkowych w osoczu zwiększając
stężenie ich wolnej frakcji.
Hamują lub potęgują działania innych leków poprzez wpływ
na ich metabolizm w wątrobie
Przegląd niesterydowych leków przeciwzapalnych .
salicylany - kwas acetylosalicylowy , salicylan sodowy
poch. kw. propionowego: karprofen, ketoprofen, wedaprofen,
naproksen,
poch. kw. fenamowego: kwas meklofenamowy, kwas tolfenamowy
poch. kw. aminonikotynowego: fluniksin
poch. kw. octowego: etodolak,
pirazolony: fenylobutazon i metamizol
oksykamy: meloksikam
koksyby: firokoksyb, robenakoksyb, derakoksyb, tepoksalin
poch. aniliny: paracetamol