Wprowadzenie do farmakologii
o
ś
rodkowego układu nerwowego
Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
o
ś
rodkowego układu nerwowego
opracował
prof. dr Marcin
Ś
witała
Materiały
ć
wiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (
ć
w.4/2009)
Komórki nerwowe w OUN tworz
ą
g
ę
st
ą
sie
ć
i ł
ą
cz
ą
si
ę
mi
ę
dzy sob
ą
licznymi synapsami, w których przenoszone s
ą
impulsy nerwowe z
jednej komórki na drug
ą
.
Komórki przekazuj
ą
ce
impulsy wydzielaj
ą
na
zako
ń
czeniach swych
włókien odprowadzaj
ą
-
cych neuroprzeka
Ŝ
niki,
które reaguj
ą
z recepto-
Reakcja przeniesienia pobudzenia z jednej komórki na drug
ą
mo
Ŝ
e podle-
ga
ć
regulacji przez komórki trzecie. Regulacja ta polega na przedsynap-
tycznym lub zasynaptycznym hamowaniu przewodzonego impulsu. Na
takiej zasadzie spełniaj
ą
sw
ą
fizjologiczn
ą
rol
ę
komórki wstawkowe.
które reaguj
ą
z recepto-
rami zlokalizowanymi na
błonach komórek przyj-
muj
ą
cych pobudzenie.
Neuroprzeka
ź
niki OUN
aminy: noradrenalina (NA),
dopamina, (DA),
5-hydroksytryptamina (5-HT) serotonina
histamina
acetylocholina
aminokwasy – glicyna,
kwas
γ
-aminomasłowy (GABA),
kwas
γ
-aminomasłowy (GABA),
kwas glutaminowy
kwas asparaginowy
tlenek azotu
Na przeka
Ŝ
nictwo nerwowe wpływaj
ą
tak
Ŝ
e neuromodulatory, które
stanowi
ą
:
- zwi
ą
zki peptydowe np. enkefainy, endorfiny, substancja P oraz
- hormony np. wazopresyna, oksytocyna, tyreoliberyna,
ddddddddddd
melanostatyna, cholecystokinina.
Włókna komórek nerwowych wydzielaj
ą
cych
noradrenalin
ę
, dopamin
ę
, 5-hydroksytryptamin
ę
i acetylocholin
ę
tworz
ą
w OUN wyra
ź
nie
zarysowane pod wzgl
ę
dem morfologicznym
drogi o stosunkowo dobrze poznanej roli
fizjologicznej.
fizjologicznej.
Noradrenalina
wydzielana przez neurony OUN noradrenalina mo
Ŝ
e
oddziaływa
ć
na komórki efektorowe poprzez receptory
αααα
1 ,
αααα
2 lub
ββββ
.
Przebieg dróg noradrenergicznych w mózgu szczura.
Na czerwono zaznaczono skupiska ciał i włókien komórek wydzielaj
ą
cych
noradralin
ę
, a na ró
Ŝ
owo umiejscowienie zako
ń
cze
ń
noradrenergicznych
System nordrenergiczny w OUN odpowiedzialny jest za szereg reakcji
emocjonalnych . Wpływa na nastrój.
System noradrenergiczny jest odpowiedzialny za kontrol
ę
ci
ś
nienia krwi.
Pobudzenie neuronów noradrenergicznych (amfetamina, kokaina)
poprawia samopoczucie. Efektem behawioralnym wzmo
Ŝ
onego napi
ę
cia
noradrenergicznego jest wzrost aktywno
ś
ci i pobudzenie, wzmocnienie
czujno
ś
ci oraz bezsenno
ść
(amfetamina).
Za te reakcje emocjonalne odpowiedzialne jest pobudzenie receptorów
αααα
ββββ
αααα
1
i niektórych receptorów
ββββ
.
Pobudzenie receptorów
ββββ
w OUN najcz
ęś
ciej wpływa jednak hamuj
ą
co
na przewodnictwo nerwowe.
Pobudzenie receptorów
αααα
2 wywołuje uspokojenie, efekt przeciwbólowy
i spadek ci
ś
nienia krwi (ksylazyna)
Spadek aktywno
ś
ci neuronów noradrenergicznych prowadzi do depresji
(stany psychodepresjne) lub uspokojenia (rezerpina).
Dopamina
jest przeka
ź
nikiem działaj
ą
cym na komórki efektorowe poprzez
receptory D1 (podtyp D1, D5) i D2 (podtyp D2, D3, D5).
Przebieg dróg dopaminoergicznych w mózgu szczura.
Na czerwono zaznaczono skupiska ciał i włókien komórek wydzielaj
ą
cych
dopamin
ę
, a na ró
Ŝ
owo umiejscowienie zako
ń
cze
ń
dopaminoenergicznych
System dopaminergiczny
System dopaminergiczny jest odpowiedzialny za regulacje funkcji
ruchowych w tzw układzie pozapiramidowym.
Jego zaburzenia prowadz
ą
do zmian w napi
ę
ciu mi
ęś
ni, ich aktywno
ś
ci
i w koordynacji ruchów (choroba Parkinsona).
Podobnie jak system noradrenergiczny odrywa istotn
ą
rol
ę
w
reakcjach emocjonalnych wpływaj
ą
c na nastrój. Spadek aktywno
ś
ci
neuronów dopaminergicznych prowadzi do uspokojenia, spadku
agresywno
ś
cia - pobudzenie wzmacnia aktywno
ść
psychomotoryczn
ą
.
agresywno
ś
cia - pobudzenie wzmacnia aktywno
ść
psychomotoryczn
ą
.
Neurony dopaminergiczne wpływaj
ą
na aktywno
ść
wydzielnicz
ą
przedniego płata przysadki. Ich pobudzenie hamuje wydzielanie
prolaktyny (receptor D2) a pobudza wydzielanie hormonu wzrostu.
Pobudzenie receptorów dopaminowych w chemoreceptorowej strefie
wyzwalaj
ą
cej wymioty prowadzi do nudno
ś
ci i uruchomienia odruchu
wymiotnego.
5- hydroksytryptamina (serotonina)
jest amin
ą
syntetyzowan
ą
z
tryptofanu Działa na komórki efektorowe przez kilka typów receptorów 5-
HT1A , 5 -HT1C, 5 -HT1D, 5 -HT2 , 5 -HT3
Przebieg dróg serotoninoergicznych w mózgu szczura.
Na czerwono zaznaczono skupiska ciał i włókien komórek wydzielaj
ą
cych
serotonin
ę
, a na ró
Ŝ
owo umiejscowienie zako
ń
cze
ń
serotoninoenergicznych
5 hydroksytryptamina (5HT) w procesach regulacyjnych spełnia
głównie rol
ę
hamuj
ą
c
ą
.
System serotoninergiczny zwi
ą
zany jest z regulacj
ą
snu i procesów
czuwania, z kontrol
ą
nastoju i reakcji emocjonalnych, z regulacj
ą
łaknienia, z modulacj
ą
przeka
ź
nictwa bod
ź
ców czuciowych, w tym
tak
Ŝ
e bólowych oraz z regulacj
ą
temperatury ciała.
tak
Ŝ
e bólowych oraz z regulacj
ą
temperatury ciała.
5-HT wpływa na regulacj
ę
pop
ę
du płciowego poprzez udział w
kontroli wydzielania gonadotropin.
Receptory 5-HT3 odgrywaj
ą
istotn
ą
rol
ę
w odruchu wymiotnym.
Pobudzenie receptorów 5 -HT2 (LSD) wywołuje halucynacje.
Acetylocholina
(Ach) jest neuroprzeka
ź
nikiem, który podobnie jak na
obwodzie w OUN oddziaływuje na receptory typu N i M.
Przebieg dróg cholinoergicznych w mózgu szczura.
Na czerwono zaznaczono skupiska ciał i włókien komórek wydzielaj
ą
cych
acetylocholin
ę
, a na ró
Ŝ
owo umiejscowienie zako
ń
cze
ń
cholinoenergicznych
System cholinergiczny wraz z dopaminergicznym odrywaj
ą
istotn
ą
rol
ę
w regulacji układu pozapiramidowego
regulacji układu pozapiramidowego, wpływaj
ą
c na funkcje
motoryczne.
W obr
ę
bie pr
ąŜ
kowia istnieje wyra
ź
ny antagonizm pomi
ę
dzy
neuronami cholinergicznymi i dopaminergicznymi.
Osłabienie przeka
ź
nictwa dopaminergicznego prowadzi do choroby
Parkinsona, nasilenie przeka
ź
nictwa dopaminergicznego z
jednoczesnym upo
ś
ledzeniem przeka
ź
nictwa cholinergicznego
jednoczesnym upo
ś
ledzeniem przeka
ź
nictwa cholinergicznego
wywołuje pl
ą
sawic
ę
.
System cholinergiczny zwi
ą
zany jest tak
Ŝ
e z reakcjami emocjonal-
nymi oraz z procesami uczenia si
ę
zwłaszcza z procesami tzw.
pami
ę
ci krótkotrwałej.
Histamina
Rola histaminy jako neuroprzeka
ź
nika w OUN jest mniej znana. W
mózgu znaleziono dwa typy receptorów dla histaminy - H1 i H2 i H3.
Neurony histaminergiczne znajduj
ą
si
ę
w obr
ę
bie podwzgórza, gdzie
zwi
ą
zane s
ą
z uwalnianiem wazopresyny i z funkcj
ą
o
ś
rodka
zwi
ą
zane s
ą
z uwalnianiem wazopresyny i z funkcj
ą
o
ś
rodka
termoregulacji oraz w korze mózgowej, gdzie histamina wpływa
hamuj
ą
co na aktywno
ść
neuronów.
Aminokwasy jako neuroprzeka
ź
niki w OUN
Aminokwasy spełniaj
ą
ce rol
ę
neuroprzeka
ź
ników w OUN
dzieli si
ę
na 2 grupy:
1. aminokwasy hamuj
ą
ce do których nale
Ŝą
1. aminokwasy hamuj
ą
ce do których nale
Ŝą
kwas gamma - aminomasłowy i glicyna
2. aminokwasy pobudzaj
ą
ce do których nale
Ŝą
kwas asparaginowy i kwas glutaminowy
Kwas gamma-aminomasłowy (GABA)
GABA powstaje w wyniku dekarboksylacji kwasu glutaminowego.
Jest neuroprzeka
ź
nikiem o działaniu hamuj
ą
cym pobudzenie w neuronach
efektorowych.
Komórki nerwowe GABA-ergiczne nie tworz
ą
du
Ŝ
ych systemów. Tworz
ą
natomiast sie
ć
tzw. neuronów wstawkowych (interneuronów) znajduj
ą
c
ą
si
ę
w wielu strukturach mózgu.i rdzenia. GABA jako neuroprzeka
ź
nik oddziałuje
w wielu strukturach mózgu.i rdzenia. GABA jako neuroprzeka
ź
nik oddziałuje
na 2 typy receptorów - receptory GABA-A i GABA-B.
Receptory GABA-B s
ą
sprz
ęŜ
one z białkiem G i po pobudzeniu przez GABA
ograniczaj
ą
produkcj
ę
neuroprzeka
ź
ników przez komórki efektorowe.
Receptory GABA-A s
ą
sprz
ęŜ
one z kanałem chlorkowym i ich pobudzenie
otwiera ten kanał.
Receptor GABA-A jest pentamerem zło
Ŝ
onym z podjednostek -
αααα
,
ββββ
,
γ
,
δ
oraz
π
. GABA ł
ą
czy si
ę
z podjednostk
ą
ββββ
. Jednostka
γ
odpowiedzialna jest za aktywacj
ą
receptora. Na podjednostce
αααα
znajduje
si
ę
natomiast tzw. receptor benzodiazepinowy (BZR) – poprzez który
działaj
ą
leki uspokajaj
ą
ce pochodne benzodiazepiny (BZ) np. diazepam .
Pobudzenie receptora GABA-A przez GABA rozwiera sprz
ęŜ
ony z nim
kanał chlorkowy le
Ŝą
cy w błonie komórki efektorowej co powoduje
ograniczenie depolaryzacji wywołanej przez inne przeka
ź
niki o działaniu
pobudzaj
ą
cym.
Receptor GABA-A
pobudzaj
ą
cym.
Poł
ą
czenie si
ę
pochodnych benzodiazepiny z receptorem BZR nasila
działanie GABA tzn. zwi
ę
ksza ilo
ść
jonów chlorkowych przechodz
ą
cych
przez kanał i tym samym nasila efekt hamowania depolaryzacji błony
komórki efektorowej (rycina poni
Ŝ
ej). Jak dot
ą
d nie jest poznany
endogenny czynnik pobudzajacy receptory BZD
W obr
ę
bie receptora GABA-A znajduje si
ę
tak
Ŝ
e miejsce, w którym
wi
ą
zane s
ą
barbiturany. Leki te podobnie jak BZ wzmacniaj
ą
działanie
GABA.
GABA
Benzodiazepiny (BZ)
Receptor dla BZ
Cl
-
Interakcja pomiędzy GABA i pochodnymi benzodiazepiny
Receptor GABA
Kanał chlorkowy
Cl-
Receptor GABA-A
Działanie GABA i BZ
Działanie GABA
Cl
-
Glicyna
Funkcje neuroprzeka
ź
nika spełnia głównie w rdzeniu
kr
ę
gowym. Wydzielana jest przez interneurony reguluj
ą
ce
przepływ impulsów ruchowych.
Receptory dla tego aminokwasu maj
ą
podobn
ą
natur
ę
jak
Receptory dla tego aminokwasu maj
ą
podobn
ą
natur
ę
jak
receptory GABA-A.
Antagonist
ą
glicyny jako neuroprzeka
ź
nika jest strychnina.
Kwas asparaginowy i kwas glutaminowy
Nale
Ŝą
do aminokwasów o charakterze pobudzaj
ą
cym.
Działaj
ą
przez specjalne receptory jonotropowe – NMDA , AMPA i
receptor sprz
ęŜ
ony z białkiem G – mGLUR.
Pobudzenie receptora NMDA zwi
ę
ksza przepuszczalno
ść
kanału
wapniowego, a zmniejsza wchłanianie magnezu. Pobudzenie to
prowadzi do powstania długotrwaj
ą
cego potencjału pobudzenia
prowadzi do powstania długotrwaj
ą
cego potencjału pobudzenia
EPSP w komórce efektorowej. Wzrost poziomu wapnia w
komórkach wywołany przez pobudzenie tych receptorów mo
Ŝ
e
wywoła
ć
efekt cytotoksyczny i
ś
mier
ć
komórki.
Lekiem blokuj
ą
cym kanały jonowe zwi
ą
zane funkcjonalnie z
receptorem NMDA jest ketamina.
ketamina.
Tlenek azotu (NO)
Niedawno wykazano,
Ŝ
e NO bierze udział w procesach
transmisji synaptycznej bod
ź
ców nerwowych odgrywaj
ą
c rol
ę
przeka
ź
nikow
ą
i neuromoduluj
ą
c
ą
. Nie jest gromadzony w
komórkach. Bierze udział w powstaniu długotrwałego poten-
komórkach. Bierze udział w powstaniu długotrwałego poten-
cjału czynno
ś
ciowego w nerwach.i zwi
ę
ksza ilo
ść
wapnia w
komórce.
Istniej
ą
sugestie,
Ŝ
e rol
ę
przeka
ź
nika w OUN mo
Ŝ
e spełnia
ć
tak
Ŝ
e tlenek w
ę
gla (CO).
Podział leków działaj
ą
cych na OUN
1. Leki o działaniu neurodepresyjnym na OUN
2. Leki o działaniu neurostymuluj
ą
cym na OUN
Podział leków działaj
ą
cych na OUN
Leki o działaniu neurodepresyjnym
o działaniu przeciw bólowym benzodiazepiny
Leki uspokajaj
ą
ce o działaniu nasennym
o działaniu neuroleptycznym barbiturany
o działaniu przeciwzapalnym i przeciwgor
ą
czkowym
Leki przeciwbólowe
o działaniu narkotycznym
wziewne
Narkotyki chirurgiczne infuzyjne
dysocjacyjne
Leki przeciwpadaczkowe
Leki zmniejszaj
ą
ce napi
ę
cie mi
ęś
ni o działaniu o
ś
rodkowym
Podział leków działaj
ą
cych na OUN
Leki o działaniu neurostymuluj
ą
cym
na rdze
ń
na rdze
ń
przedłu
Ŝ
ony (leki cuc
ą
ce)
na kor
ę
mózgow
ą
przeciwdepresyne
psychostymuluj
ą
ce
Leki koryguj
ą
ce zachowania zwierz
ą
t