LEKI WPŁYWAJĄCE NA
KRZEPLIWOŚĆ KRWI
Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
opracował prof. dr hab. Marcin
Ś
witała
Materiały
ć
wiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (
ć
w.10b/2010)
Hemostaza
to proces związany z wytworzeniem skrzepu w celu
zatrzymania utraty krwi po uszkodzeniu naczynia krwionośnego.
Proces ten inicjowany jest przez płytki krwi (trombocyty), które
przylegają do uszkodzonego miejsca (adhezja), ulegają wzajemnej
aktywacji, w wyniku której agregują formując czop hemostatyczny.
W czasie aktywacji płytki wydzielają:
W czasie aktywacji płytki wydzielają:
serotoninę (5-HT)
oraz czynniki odpowiedzialne za aktywowanie dalszych płytek:
tromboksan A
2
(TxA
2
), ADP oraz czynnik aktywujący płytki
(PAF).
Na powierzchni aktywowanych płytek eksponowane są kwaśne
fosfolipidy stanowiące powierzchnie, na których mogą oddziaływać
ze sobą czynniki krzepnięcia krwi.
Schemat reakcji prowadzących do aktywacji płytek
Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego
Adhezja płytek do uszkodzonej powierz-
chni (kolagenu i czynnika Willebranda)
poprzez receptory GPIa/IIa i GP Ib
Aktywacja płytek
synteza kwasu arachidonowego
Ekspozycja
kwaśnych
fosfolipidów
kaskada
procesów
krzepnięcia
synteza kwasu arachidonowego
synteza cyklicznych nadtlenków
synteza
tromboksanu A2
uwolnienie
5-HT
ADP
Ekpresja receptorów GPIIba/IIIa łączących
płytki między sobą i z fibrynogenem
Agregacja płytek
trombina
Leki hamujące reakcje płytkowe
Leki hamujące reakcje płytkowe
1.
Inhibitory cyklooksygenazy
kwas acetylosalicylowy (aspiryna)
2.
Inhibitor fosfodiesterazy
dipyridamol
3. Inhibitory odpowiedzi płytek na ADP
klopidogrel i tyklopidyna
4. Antagoniści receptorów GPIIb/IIIa
abciksimab oraz tirofibam
5. Prostacyklina (PGI
2
) – Epoprostenol
Miejsce hamującego działania leków przeciwpłytkowych
Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego
Adhezja płytek do uszkodzonej powierz-
chni (kolagenu i czynnika Willebranda)
przez i receptory GPIa/IIa i GP Ib
Aktywacja płytek
synteza kwasu arachidonowego
Ekspozycja
kwaśnych
fosfolipidów
Kaskada
procesów
krzepnięcia
hirudyna
synteza kwasu arachidonowego
synteza cyklicznych nadtlenków
tromboksan A
2
(TXA
2
)
uwolnienie
5-HT
ADP
Ekpresja receptorów GPIIba/IIIa łączących
płytki z fibrynogenem i między sobą
Agregacja płytek
trombina
aspiryna
inhibitory
receptorów
GPIIb/IIIa
Epoprostenol
(PGI
2
)
klopidogrel
Aspiryna
Hamuje nieodwracalnie aktywność cyklooksygenazy (COX1), co skutkuje
zatrzymaniem syntezy tromboksanu A
2
(TXA
2)
i prostacykliny - czynników
biorących udział w regulacji reakcji związanych z aktywacją trombocytów
.
Inhibicja COX1 jest nieodwracalna, co wynika z acetylacji seryny w miejscu
wiązania leku na cyklooksygenazie. W komórkach śródbłonka następuje
szybka synteza COX i produkcja PGI
2
zostaje szybko wznowiona. Bezjąd-
rzaste trombocyty nie mogą podjąć syntezy tromboksanu i czas organizacji
rzaste trombocyty nie mogą podjąć syntezy tromboksanu i czas organizacji
agregatów płytkowych ulega wydłuŜeniu. Pełna odnowa płytek trwa przez ok.
7-10 dni. Do uzyskania tego efektu potrzebne są stosunkowo niskie dawki
aspiryny.
Działanie to wykorzystywane jest w medycynie człowieka przy ostrym zawale
serca, zapobieganiu zatorom, przy angioplastyce, przemijającym niedokrwie-
niu mózgu zatorze mózgu i innych chorobach krąŜeniowych.
Inne NSAIDs hamują COX odwracalnie i efekt antypłytkowy jest krótkotrwały.
Dipyrydamol
Inhibitor PDE, co zwiększa poziom cAMP w komórce, hamuje wychwyt
adenozyny, i w niewielkim stopniu hamuje syntezą prostaglandyn. Zmniejsza
agregację płytek. W medycynie zalecany jako dodatek do aspiryny w leczeniu
zatoru mózgu i przemijającym niedotlenieniu mózgu.
Klopidogrel i tyklopidyna
to pochodne tienopirydyny hamujące agregację inicjowaną przez ADP.
Leki te są bardziej efektywne niŜ aspiryna lecz nie zawsze są dobrze
Leki te są bardziej efektywne niŜ aspiryna lecz nie zawsze są dobrze
tolerowane. Nie nadają się do długiego stosowania (z powodu
niebezpieczeństwa neutropenia. Klopidogrel zalecany jest do łącznego
stosowania z aspiryną w chorobie wieńcowej zwłaszcza po interwencjach
chirurgicznych.
Inne leki mają bardzo ograniczone zastosowania w medycynie czławieka i są
rzadko uŜywane.
Procesy krzepnięcia składają się z
szeregu reakcji aktywacji
zymogenów zwanych takŜe
nieaktywnymi czynnikami
krzepnięcia. Są to następujące
czynniki : II, (protrombina), VII,
IX, X, XI, XII.
W trakcie aktywacji kaŜdy
XII XIIa
XIa XI
IX IXa
Xa X
Kontakt (np. ze szkłem)
VIIIa , kwaśne fosfolipidy, Ca++
W trakcie aktywacji kaŜdy
zymogen przekształcany w formę
aktywną, którą jest
proteaza
oznaczana literką „a” (IIa,
(trombina), VIIa, IXa, Xa, XIa,
XIIa) Proteaza ta aktywuje
kolejny zymogen poprzez
przecięcie wiązania lub wiązań
peptydowych w jego strukturze.
Xa X
II IIa
fibrynogen
fibryna
VIIIa , kwaśne fosfolipidy, Ca++
Va , kwaśne fosfolipidy, Ca++
W kaŜdym etapie krzepnięcia bierze udział:
proteaza powstała w poprzednim etapie,
zymogen,
nieenzymatyczny kofaktor białkowy (czynnik V
lub VIII, które aktywuje trombina) oraz
jony wapnia.
jony wapnia.
Powierzchnię krzepnięcia w warunkach in vivo
stanowią płytki (kwaśne fosfolipidy), a w warunkach
in vitro emulsja fosfolipidowa.
Schemat krzepni
ę
cia krwi
ETAP 1. - aktywacja czynnika X
(X
Xa)
(aktywacja czynnika Stuarta)
ETAP 2. aktywacja czynnika II (II
IIa)
ETAP 2. aktywacja czynnika II (II
IIa)
(przej
ś
cie protrombiny w trombin
ę
)
ETAP 3. - przej
ś
cie fibrynogenu w fibryn
ę
ETAP 1. - aktywacja czynnika X
mo
Ŝ
e zachodzi
ć
dwoma drogami:
1. drog
ą
zewn
ą
trzpochodn
ą
- przy uszkodzeniu tkanki i naczy
ń
2. drog
ą
wewn
ą
trzpochodn
ą
- przy powstawaniu skrzepu
wewn
ą
trz naczy
ń
Droga zewn
ą
trzpochodna
aktywacji czynnika X
jest uruchamiana przy uszkodzeniu tkanek i
naczy
ń
.
Droga ta zapocz
ą
tkowana jest uwolnieniem
czynnika tkankowego III tzw. tromboplastyny
tkankowej - białka zawartego w błonach
komórkowych
oraz
aktywacj
ą
prokonwertyny tzw. osoczowego
uszkodzenie tkanki
tromboplastyna tkankowa
(III)
prokonwertyna (VIIa)
jony wapnia (Ca
+2
)
czynnika VII (VII
VIIa) do czego dochodzi
pod wpływem jej zetkni
ę
cia z fosfolipidami
błonowymi.
Tromboplastyna tkankowa (III) w obecno
ś
ci
aktywowanej prokonwertyny (VIIa), Ca
2+
(IV) i
fosfolipidów aktywuje czynnik X (X
Xa)
jony wapnia (Ca
+2
)
fosfolipidy (FL)
(X Xa)
Droga wewn
ą
trzpochodna aktywacji
czynnika X
jest uruchamiana przy powstawaniu zakrzepu
wewn
ą
trz naczy
ń
Droga zapocz
ą
tkowana aktywacj
ą
czynnika XII
(czynnik Hagemana) po adherencji do powierzchni
naładowanej ujemnie (np. powierzchni kolagenu) w
obecno
ś
ci kininogenu i prekalikreiny.
Aktywowany czynnik XIIa aktywuje czynnik XI
(czynnik przeciwhemofilowy C- Rozenthala),
Kontakt z ujemnie
naładowaną
powierzchnią
- - - - - - - - - - - - -
XII
XIIa
XI
XIa
IX
VIII
(czynnik przeciwhemofilowy C- Rozenthala),
Aktywowany czynnik XIa aktywuje czynnik IX
(czynnik przeciwhemofilowy B - Chrismasa
Aktywowany czynnik IXa aktywuje czynnik VIII
(czynnik przeciwhemofilowy A)
Aktywowany czynnik VIIIa, w obecno
ś
ci Ca
2+
,
fosfolipidów i czynnika płytkowego PF
3
aktywuje
czynnik X
IXa
VIII
VIIIa
(X Xa)
jony wapnia (Ca
+2
)
fosfolipidy (FL)
czynnik płytkowy PF
3
ETAP 2. aktywacja protrombiny (II)
Reakcja przej
ś
cia protrombiny w
trombin
ę
zachodzi w obecno
ś
ci :
czynnika Xa,
Ca
2+
(IV),
proakceleryny czyli czynnika V i
Protrombina
Xa,
Ca
2+
V
proakceleryny czyli czynnika V i
akceleryny czyli czynnika Va
(dawniej czynnika VI)
fosfolipidów i
czynnika płytkowego PF
3
Przej
ś
cie proakceleryny (V) w
akceleryn
ą
(Va) odbywa
si
ę
dzi
ę
ki powstaj
ą
cej trombinie.
Trombina
V
Va
FL
PF
3
ETAP 3. - przej
ś
cie fibrynogenu w fibryn
ę
Przej
ś
cie fibrynogenu
(czynnik I) w nierozpuszczaln
ą
fibryn
ę
Fibrynogen
IIa
XIII
fibryn
ę
zachodzi w obecno
ś
ci
trombiny
oraz czynnika XIII tzw.
stabilizatora włókna
Fibryna
XIII
fibrynogen
trombina
czynnik XIIIa
polimery fibryny
Trombina hydrolizuje wiązania
peptydowe, a powstające mono-
mery samoistnie polimeryzują do
wytworzenia luźnej siatki
włóknika.
Proces ten mogą hamować
antytrombiny np. antytrombina
III dla której kofaktorem jest
heparyna
ETAP 3. - przej
ś
cie fibrynogenu w fibryn
ę
płytki krwi
nierozpuszczalna
trombostenina
sieć fibryny
retrakcja skrzepu
heparyna
Proces stabilizacji skrzepu przez
czynnik XIIIa polega na zastąpie-
niu słabych wiązań wodorowych
na silniejsze międzypeptydowe
Obkurczenie się skrzepu (retra-
kcja) następuje pod wpływem
zawartej w płytkach
trombosteniny
Fibroliza
jest proteolitycznym
rozkładem włóknika skrzepu pod
wpływem plazminy, która powstaje z
plazminogemu pod wpływem endo-
gennych aktywatorów (tkankowy
czynnik aktywujący plazminogen,
urokinaza, kallikreina oraz elastaza
Fibrynoliza
aktywatory plazminogenu
plazminogen
urokinaza, kallikreina oraz elastaza
neutrofilową) lub egzogennych
aktywatorów np. kinaz bakteryjnych
plazmina
Fibrynoliza
Leki fibrynolityczne (trombolityczne):
streptokinaza, urokinaza, antistreplaza, alteplaza, duteplaza,
reteplaza
Działanie ich polega na aktywacji przejścia plazminogenu w plazminę.
Leki te stosuje się w celu rozpuszczenia zakrzepów wewnątrznaczynio-
wych (trombus) utrudniających ukrwienie waŜnych dla Ŝycia narządów,
głównie we wczesnej fazie ostrych stanów zawałowych, ostrych udarach
zatorowych, ostry6m zatorze tętniczym.
Streptokinaza to białko ekstrahowane z kultury streptokoków) podawana
doŜylnie podczas ostrego zawału jest lekiem ratującym Ŝycie. Szybko
jednak jest unieczynniana przez swoiste przeciwciała)
Alteplaza, duteplaza to leki otrzymane na drodze rekombinacji , nie są
immunogenami, lecz mają krótki okres półtrwania i muszą być podawane
w infuzji. Reteplaza ma podobny charakter lecz znacznie dłuŜszy okres
półtrwania i moŜe być podana w jednorazowej iniekcji.
Leki hamujące fibrynolizę - inhibitory plazminogenu.
NaleŜy do nich:
kwas aminokapronowy, kwas traneksamowy, aprotynina.
Leki te stosuje się w stanach chorobowych, w których dochodzi do
nadmiernego uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu, co
prowadzi do szybkiego rozpuszczenia skrzepów i powstania skazy
prowadzi do szybkiego rozpuszczenia skrzepów i powstania skazy
krwotocznej.
Stosowane podczas krwotoków przy wycięciu prostaty, po ekstrakcjach
zębowych, przy krwotoku miesiączkowym, po przedawkowaniu leków
trombolitycznych.
Naturalne systemy przeciwzakrzepowe
są odpowiedzialne za utrzymanie płynności krwi i stanowią mechanizm
obronny przed zakrzepicą
Czynniki pochodzenia osoczowego:
-antytrombina III (AT III)– białko produkowane w wątrobie wiąŜące
zaktywowane czynniki krzepnięcia krwi (proteazy). Jest ona czynnikiem
aktywowanym przez heparynę która łącząc się z AT III zmienia
konformację miejsc wiąŜących proteazy zwiększając ich powinowactwo do
AT III(ok. 1000-krotnie),
AT III(ok. 1000-krotnie),
-białko C (w połączeniu z białkiem S) to zymogen osoczowy inaktywujący
białka kofaktorowe Va i VIIIa. Jego aktywacja zachodzi pod wpływem
trombiny, ale tylko w obecności produkowanej przez śródbłonek
trombomoduliny
-Inhibitor szlaku czynnika tkankowego TFPI (tissue factor pathway
inhibitor) wiąŜe się z czynnikiem Xa i w tym kompleksie hamuje reakcje
czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym
Naturalne systemy przeciwzakrzepowe
Pochodzenia śródbłonkowego
-prostacyklina (PGI
2
) wydzielana aktywnie przez komórki
śródbłonka, hamuje ona agregację płytek, wydzielanie
czynników płytkowych i rozszerza naczynia krwionośne
- siarczan heparanu związany z powierzchnią komórek
śródbłonka ( podobnie strukturalne do heparyny) aktywuje
lokalnie antytrombinę III
- trombomodulina – białko błonowe komórek śródbłonka
umoŜliwia aktywację białka C przez trombinę
Leki wpływające na układ krzepnięcia krwi
moŜna podzielić na dwie grupy:
1. Leki hamujące krzepnięcie (anticoagulativa)
2. Leki ułatwiające krzepnięcie (haemostatica)
Leki hamujące krzepliwość krwi - Antycoagulativa
1.Heparyna i jej pochodne
heparyna
heparyny małocząsteczkowe
heparynoidy sulodeksyd
2 Antagoniści witaminy K
pochodne hydrokumaryn: dikumarol warfaryna
pochodne indandionu: fenindion, anisyndion
3. Leki trombolityczne
streptokinaza, urokinaza,
3. Leki trombolityczne
streptokinaza, urokinaza,
tkankowy aktywator plazminogenu
4. Leki antyagregacyjne
kwas acetylosalicylowy, dazoxiben (hamuje
syntezę TXA
2
), epoprostenol (syntet. PGI
2
)
5. Leki defibrynujące
ankrod, batroksobina
6. Środki hamujące krzepnięcie in vitro: heparyna, cytrynian Na (3,8%),
szczawian Na (0.1%), EDTA
Leki wzmagające krzepliwość krwi - Haemostatica
1. Działające systemowo:
witamina K, osocze (świeŜo mroŜone)
2. Leki hamujące fibrynolizę - inhibitory plazminogenu
kwas aminokapronowy
aprotynina
2. Środki działające miejscowo:
2. Środki działające miejscowo:
uŜywane w chirurgii: błony fibrynowe, gąbki fibrynowe,
trombina w postaci zasypek,
kształtki zawierające czynniki krzepnięcia (do kości)
alginian wapniowy (4% roztwór)
leki ściągające: kwas taninowy, ałun, chlorek Ŝelazowy (stęŜony roztwór)
J
est mieszaniną poliestrów siarkowych glikozaminoglikanów (mukopoli-
Heparyna
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
(
O C H
3
)
(
H
)
C H
2
O S O
3
-
C O O
-
O S O
3
-
C H
2
O S O
3
-
O H
O H
N H S O
3
-
O H
N H S O
3
-
O S O
3
-
C H
2
O S O
3
-
N H S O
3
-
C O O
-
O H
p o d j e d n o s t k a s t r u k t u r a l n a h e p a r y n y
g l u k o z a m i n y
s i a r c z a n
g l u k o z a m i n y
s i a r c z a n
g l u k o z a m i n y
s i a r c z a n
k w a s i d u r o n o w y
k w a s g l u k u r o n o w y
J
est mieszaniną poliestrów siarkowych glikozaminoglikanów (mukopoli-
saccharydów) o m. cz. 16.000-17.000. Jest silnym kwasem zawierającym
duŜą ilość zdysocjo-wanych grup siarczanowych i karboksylowych.
Produkowana jest z tkanki płucnej bydła lub błony śluzowej jelit świń jako
tzw. heparyna niefrakcjonowana. MoŜna ją rozdzielić na frakcję α i β.
Przeciwzakrzepowo działa tylko frakcja α. Uaktywnienie frakcji β wymaga
poddanie jej procesowi sulfonowania.
Aktywność heparyny wyraŜa się w jednostkach międzynarodowych. (1
j.m. = 1/130 mg międzynarodowego standardu heparyny)
Heparyna występuje w ziarnistościach zasadochłonnych komórek
tucznych. Uwalniana jest z tych komórek do krwi podczas ich
rozpadu.
Jest endogennym czynnikiem zapobiegającym powstawaniu
zakrzepów
a ponadto
- przyśpiesza rozkład lipoprotein poprzez nasilenie aktywności
lipazy lipoproteinowej,
- wpływa supresyjnie na odpowiedź układu odpornościowego
poprzez hamowanie: odpowiedzi typu komórkowego, reakcji
przeciwciał z antygenami i aktywności układu dopełniacza.
Mechanizm działania heparyny
Polega na zwiększaniu we krwi aktywności antytrombiny
III (AT III).
W kompleksie z AT III hamuje aktywność takich
czynników krzepliwości jak: trombina (IIA) oraz
czynników krzepliwości jak: trombina (IIA) oraz
czynników Xa, IXa, XIa i XIIa,
Heparyna - farmakokinetyka
- nie jest wchłaniana w przewodzie pokarmowym i dlatego musi być podawana
parenteralnie – doŜylnie lub podskórnie (domięśniowo moŜe wywołać duŜe
krwiaki)
- we kwi wiąŜe się z lipoproteinami, globulinami i fibrynogenem
- Jest intensywnie wiązana przez śródbłonek naczyń i usuwana przez układ
siateczkowo-śródbłonkowy
- w wątrobie jest szybko metabolizowana do uroheparyny
- w wątrobie jest szybko metabolizowana do uroheparyny
- w moczu obok ww metabolitu, moŜe się pojawić takŜe niezmieniona heparyna
zwłaszcza po podaniu doŜylnym
- Okres półtrwania heparyny wynosi ok. 1-1,5 godz. i zaleŜy od wysokości
dawki. Działa ok. 2-4 godz. Po podaniu heparyny stęŜenie leku szybko spada,
gdyŜ ulegają wysyceniu miejsca jego wiązania, po czym następuje zwolnienie
tego spadku (kinetyka saturacji). Podawanie kolejnych dawek znacznie wydłuŜa
okres półtrwania i grozi wystąpieniem działań niepoŜądanych. Przy dłuŜszym
podawaniu działa-nie leku jest słabo przewidywalne, co wymaga konieczności
przeprowadzania testów krzepnięcia i korekty stosowanej dawki.
Heparyna – zastosowanie
W lecznictwie wykorzystywana do hamowania krzepliwości krwi in vivo i
in vitro.
W lecznictwie wykorzystywana jest w postaci soli wapniowej lub sodowej.
Stosowana jest do zapobiegania wykrzepianiu się krwi w naczyniach
krwionośnych:
- przed i po zabiegach chirurgicznych zwłaszcza na sercu, płucach i
naczyniach krwionoścych
naczyniach krwionoścych
- przy wymiennym przetaczaniu krwi
- w ostrej fazie zawału serca
- przy dializach z wykorzystaniu sztucznej nerki
W weterynarii obok zastosowania w chirurgii, uŜywana najczęściej in vitro
w celu zabezpieczena próbek krwi pobieranych w celu uzyskania osocza.
Heparyna - działania niepoŜądane
1. Przy przedawkowaniu : krwawienia , krwotoki, niemoŜliwość uzyskania
hemostazy w warunkach operacji, wylew krwi do nadnerczy i niewydolność
tego gruczołu
2. Po długotrwałym stosowaniu: trombocytopenia, która moŜe przyjmować 2
postacie
- wczesną (po 3-5 dniach) o umiarkowanym nasileniu, podczas której
działanie heparyny ulega nasileniu
działanie heparyny ulega nasileniu
- późną (po ok. 8 dniach) o duŜym nasileniu, podczas której produkowane są
przeciwciała przeciwpłytkowe, w wyniku czego dochodzi do agregacji płytek
i powstają zakrzepy, a takŜe znoszone jest działanie przeciwzakrzepowe
heparyny
3. Rzadkimi działaniem niepoŜądanym heparyny o nieznanej etiologii jest
osteoporoza (zwłaszcza u cięŜarnych) i zmniejszone wydzielanie aldosteronu
objawiający się wzrostem poziomu potasu.
Przy przedawkowaniu heparyny lub w celu przerwania jej
działania po zabiegach chirurgicznych podaje się
Siarczan protaminy
•
jest on mieszaniną zasadowych polipeptydów izolowanych z nasienia
łososia
•
silnie wiąŜe heparynę przywracając krzepliwość krwi
•
w wyŜszych dawkach wchodzi w interakcję z płytkami i fibrynogenem,
•
w wyŜszych dawkach wchodzi w interakcję z płytkami i fibrynogenem,
co moŜe wywołać efekt przeciwzakrzepowy dlatego powinno się podawać
dawkę minimalną siarczanu protaminy liczoną -1 mg protaminy na 100
jednostek heparyny pozostającej w organizmie pacjenta najczęściej w
postaci powolnego wlewu doŜylnego.
Heparyny drobnocząsteczkowe
LMWHs ( low-molecular-weight heparins)
Są to leki przeciwkrzepliwe o masie od 5000 d0 12000 daltonów (ok. 15
jednostek monosacharydowych)
Otrzymywane są z heparyny niefrakcjonowanej poprzez filtrację chromato-
graficzną, degradację enzymatyczną, strącanie etanolem, lub przez degrada-
cję chemiczną lub np. przy uŜyciu kwasu azotowego czy nadtlenku wodoru i
octanu miedzi
octanu miedzi
Do bardziej znanych LMWHs naleŜą:
enoksaparyna, dalteparyna, nadroparyna, tinzaparyna,
parnaparyna, ardeparyna, rewiparyna
Mechanizm działania heparyn małocząsteczkowych związany jest głównie
z hamowaniem aktywność czynnika Xa, słabo wiąŜą natomiast trombinę,
słabiej zatem od heparyny hamują agregację płytek
.
Są podawane tylko podskórnie.
Mają znacznie dłuŜszy okres półtrwania, co wiązane jest z rzadszym
podawaniem leków.
Heparyny drobnocząsteczkowe
podawaniem leków.
Efekty są bardziej przewidywalne, związane są z wysokością dawki i przy
dłuŜszym podawaniu nie wymagają konieczności przeprowadzania testów
krzepnięcia .
Wywołanie trombocytopenii oraz zakrzepicy związanej z wytworzeniem
przeciwciał przeciwpłytkowych jest po podaniu heparyn małocząsteczkowych
mało prawdopodobne. Są zatem lekami bezpieczniejszymi w porównaniu z
niefrakcjonowaną heparyną
Inne antykoagulanty niezaleŜne od antytrombiny III
Są to pochodne m.in. pochodne hirudiny wytwarzanej przez
pijawki lekarskie – bezpośredniego inhibitora trombiny
NaleŜy do nich:
Lepirudyna - zsyntetyzowana na drodze rekombinacji
Lepirudyna - zsyntetyzowana na drodze rekombinacji
Hirugen - peptyd otrzymany z hirudyny
Leki te stosuje się głównie podczas trombocytopenii późnej
wywoływanej przez heparynę.
Leki hamujące krzepliwość krwi stosowane doustnie
NaleŜą do nich środki hamujące aktywność witaminy K w syntezie
czynników krzepnięcia. Nazywane bywają antagonistami witaminy K.
Są pochodnymi 4-hydroksykumaryny lub indan-1,3-dionu
O
O
O
O H
4 - h y d r o k s y k u m a r y n a
O
i n d a n - 1 , 3 - d i o n
Do leków z tej grupy antykoagulantów uŜywanych w lecznictwie naleŜą:
warfaryna, fenoprokumon i acenokumarol (pochodne 4-hydroksykumaryny)
anisyndion, fenindion (pochodne indan-1,3-dionu)
Do tej grupy związków naleŜą takŜe rodentycydy antykoagulacyjne np.
dikumarol, bromadiolon,brodifakum,difenadion i in. uŜywane w akcjach
Witamina K bierze udział w wątrobie, w
syntezie czynników krzepnięcia krwi -
protrombiny (II), prokonwertyny (VII),
czynników IX (Christmasa) i X (Stuarta).
Pod wpływem witaminy K, 9-13 reszt
glutaminowych wbudowanych w strukturę
tych czynników krzepnięcia (od końca
aminowego) przekształcana jest w kwas γ-
karboksyglutaminowy. UmoŜliwi on
przyłączanie do tych czynników jonów Ca,
co jest warunkiem ich aktywności . Przy
Witamina K i jej rola
C
C
CH
2
C
H
COOH
C
C
CH
2
O
O
C
H
COOH
COOH
NH
NH
H
kwas
y-karboksy-
glutaminowy
kwas
glutaminowy
R
OH
R
O
O
O
2
CO
2
co jest warunkiem ich aktywności . Przy
niedoborze witaminy K, ww czynniki
krzepnięcia są niepełnowartościowe i
występuje skaza krwotoczna.
W czasie tej reakcji witamina K ulega pod-
wójnemu utlenieniu i przechodzi z aktywnej
formy hydrochinonowej w nieaktywną
formę epoksydową. Warunkiem reakty-
wacji cząsteczki witaminy K jest przejście
podwójnej redukcji, co przeprowadzają
dwie specyficzne reduktazy.
R
OH
R
O
R
witamina K
forma epoksydowa
witamina K
forma hydrochinonowa
witamina K
forma chinonowa
REDUKTAZA
witaminy K
REDUKTAZA
witaminy K
ANTAGONISTA
witaminy K
ANTAGONISTA
witaminy K
hamowanie
hamowanie
O
O H
O
C
H
C H
2
C H
3
O
O N a
O
C
H
C H
2
C
C H
3
w a r f a r y n i a n s o d u
O
O
O
O C H
3
a n i s y n d i o n
O
O
f e n i n d i o n
O H
O H
C H
3
C H
2
C H
C
(
C H
3
)
C H
(
C H
3
)
C H
(
C H
3
)
C H
C H
3
C H
3
C H
3
C H
3
C H
3
h y d r o k s y c h i n o n o w a
(
a k t y w n a
)
f o r m a w i t a m i n y K 1
O
O
f e n o p r o k u m o n
a n i s y n d i o n
f e n i n d i o n
O
C H
2
O
O
O
O H
O H
d i k u m a r o l
pochodne indan-1,3-dionu
pochodne 4-hydroksykumaryny
O
O
O H
C
C H
2
C
C H
3
O
a c e n o k u m a r o l
Z powodu podobieństwa budowy witaminy K1 i jej antagonistów dochodzi do konkurencji tych
czynników o miejsce wiązania na enzymach redukująch nieczynną pochodną epoksydową
witaminy (reduktaza epoksydu i i DT-diaforaza) do aktywnej formy hydroksychinonowej.
Antagoniści witaminy K
•
działają tylko in vivo
•
działają z opóźnieniem - po wyczerpaniu się czynników krzepnięcia
•
czas eliminacji poszczególnych czynników jest zróŜnicowany np. 20-30
godz. dla czynnika IX, 45-72 godz. dla protrombiny
•
stosowane głównie u ludzi ze skłonnością do nadkrzepliwości, pod
kontrolą czasu protrombinowego.
kontrolą czasu protrombinowego.
•
Stosowanie zaczyna się dawką nasycającą a następnie podaje dawki
podtrzymujące
•
Przy przedawkowaniu lub zatruciu podaje się witaminę K1
W weterynarii stosunkowo częste problemy z zatruciami zwierząt
antykoagulantami, gdyŜ środki te stosuje się w trutkach przeciw
gryzoniom
Antagoniści - porównanie czasu działania i dawkowanie u człowieka (mg)
lek
dawka
nasycająca
mg
dawka
podtrzymująca
mg
czas
działania -
godz.
poch. 4-hydroksykumaryny
dikumarol
400-700
25-150
5-6
warfaryna
30-60
3-15
4-5
fenoprokumon
18-36
2-6
7-11
acenokumarol
30-60
2-16
1-2
poch. indan-1,3-dionu
fenindion
400-700
25-200
1-4
anisyndion
250-550
25-200
1-3