GLIKOKORTYKOSTERYDY (GS)

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował prof. dr hab. Marcin

witała

Materiały

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

w.8/2008)

czas działania

działanie
przeciw-
zapalne

działanie

mineralo-
sterydowe

powinowactwo
do receptora
glikokortyko-
sterydowego

hydrokortyzon

(kortyzol)

krótki

kortyzon

krótki

0,8

0,01

kortykosteron *

krótki

0,3

0,85

prednizolon

średnio-długi

0,8

2,2

Glikokortykoidy

prednizolon

średnio-długi

0,8

2,2

prednizon

średnio-długi

0,8

0,05

metyloprednizon

średnio-długi

minimalne

1,2

tramcinolon

średnio-długi

brak

1,9

deksametazon

długi

minimalne

7,1

betametazon

długi

minimalne

5,7

Glikokortykoidy stosowane w inhalacji ( w leczeniu astmy) budesonid, beklametazon

Czas: krótki: t

1/2

8-12 godz. średnio-długi: t

1/2

12-36 godz., długi: t

1/2

36-72

Kortyzon

Prednizolon

Prednizon

Kortykosteron

Metyloprednizolon

Triamcinolon

Flumetazon

Dexametazon

Betametazon

Mechanizm
działania

-Glikokortykoidy łączą
się po wejściu do komórki
z receptorem, aktywują
go i po przejściu do jądra
indukują proces trans-
krypcyjny, doprowadza-

krypcyjny, doprowadza-
jąc do powstania białka
(enzymu lub mediatora),
której funkcja jest de
facto odpowiedzią na
zadziałanie hormonu

lub

-hamują juŜ rozpoczętą
syntezę białek mediatoro-
wych lub enzymów.

Przykłady białek, których synteza jest zaleŜna od GS

Pobudzane przez GS

lipokortyna 1

B2-adrenoreceptor

konwertaza angiotensyny

Hamowane przez GS

cytokiny

receptor dla kom. NK

syntaza NO

endopeptydaza obojętna

Na+, K+ -ATP-aza

COX2

endotelina

fosfolipaza2

kolagenaza

Mechanizm przeciwzapalnego działania GS

Wynika z:
•zahamowania wytwarzania prostaglandyn oraz
leukotrienów (na poziomie fosfolipazy A

)

•zahamowania uwalniania histaminy (k. tuczne)
•stabilizacji błon lizosomalnych
•zahamowanie rozplemu fibroblastów

•zahamowanie rozplemu fibroblastów
•upośledzenie leukotaksji (hamowanie wytwarzania
leukotrienu B)
•hamowania syntezy cytokin prozapalnych (IL-1, Il-6 i TNF-
alfa)
zahamowania aktywności hialuronidazy

Na poziomie zmian w ognisku zapalnym obserwuje się
działanie antagonistycznie GS w stosunku do:

•efektu wazodilatacyjnego (PGE

) i przepływu

włośniczkowego krwi, co zapobiega obrzękowi, utracie
białek i migracji leukocytów

Mechanizm przeciwzapalnego działania GS

białek i migracji leukocytów

•proliferacji naczyń krwionośnych

•agregacji płytek

•odkładania się fibryny

•namnaŜania się fibroblastów i powstawania kolagenu

Mechanizm immunosupresyjnego działania GS

Większość działań immunosupresyjnych CS wynika z ich
bezpośredniego działania na niektóre komórki układu
immunologicznego (makrofagi, limfocyty, bazofile) oraz na
komórki nabłonkowe.

Szczególny wpływ CS wywierają na makrofagi:

...

upośledzając procesy rozpoznania antygenu,

...

upośledzając procesy rozpoznania antygenu,

...

hamując produkcję i uwalnianie cytokin prozapalnych Il-

1, Il-6 i TNF-alfa

hamując syntezę PG, leukotrienów i PAF

Wpływ CS na limfocyty
wyraŜony jest głównie
supresją produkcji przez te
komórki cytokin (Il-2, Il-3,
Il-6, GM-CSF, IFN-gamma).
Obejmuje on przede wszyst-
kim limfocyty T. Znacznie

Mechanizm immunosupresyjnego działania GS

kim limfocyty T. Znacznie
mniej reaktywne są limfocyty
B i plazmocyty.

Po długich terapiach z uŜy-
ciem CS obserwowany jest
spadek produkcji przeciwciał
co wiąŜe się prawdopodob-
nie z upośledzeniem funkcji
komórek pomocniczych .

Mechanizm immunosupresyjnego działania GS

CS zapobiegają degranulacji bazofilów a takŜe
produkcji histaminy , serotoniny i produktów
przemiany kwasu arachidonowego

Wpływ CS na neutrofile jest prawdopodobnie

Wpływ CS na neutrofile jest prawdopodobnie
pośredni.

CS upośledzają adhezję tych komórek
hamując produkcję przez komórki nabłonkowe
czynników adhezyjnych ELAM-1 i ICAM-1

Działanie metaboliczne GS

WĘGLOWODANY
Wzrost glikogenogenezy w wątrobie. .
Wzrost glukoneogenezy.
Hamowanie zuŜycia obwodowego ( wychwytu) glukozy
Hyperglikemia (

↑↑↑↑

insuliny).

BIAŁKA

Ha
mo
wa
nie

wy
da

BIAŁKA
Stymulacja rozpadu wewnątrzkomórkowego białka.
Uwolnienie aminokwasów do krwi.
Rozkładanie aminokwasów w wątrobie (deaminacja).
Wzrost wydalania N i kwasu moczowego.

TŁUSZCZE
Bezpośredni wpływ lipolityczny
Pośrednio - przez insulinę - pobudzają lipogenezę

stąd lipidemia i równoczesne odkładanie tłuszczy

da
la
nia

WO
DY

i
Na+

1. Mięśnie - osłabienie pracy przez stymulowanie rozpadu
białek i zapasów glikogenu
2. Ukł.  krąŜenia - złoŜone działanie hypertensyjne
związane z gospodarką wodno-elektrolitową oraz układem
hormonalnym
3. Układ oddechowy -potęgowanie bronchodilatacyjnego
wpływu katecholamin na receptory beta
4.  Obraz krwi- limfopenia, neutrofilia, eozynopenia,

Działanie CS na poszczególne narządy

4.  Obraz krwi- limfopenia, neutrofilia, eozynopenia,
bazofilopenia, monocytopenia trombocytoza!
5. Kości i gospodarka Ca- osteoporoza przez kataboliczny
wpływ na matrix oraz hypokalcemia (hamowanie
wchłaniania Ca i jego readsorbcji w nerkach
6. CSN - pobudzenie psychomotoryczne
7. Przewód pokarmowy - hamowanie wydzielania śluzu
- wzrost wydzielania soku Ŝołądkowego (uszkodzenie
syntezy prostaglandyn)

1. Leczenie niedomogi korowo-nadnerczowej

2. Leczenie stanów zapalnych

3. Leczenie chorób autoimmunologicznych

Kliniczne zastosowania glikokortykosterydów

(GS)

3. Leczenie chorób autoimmunologicznych

4. Leczenie nowotworów (białaczki)

5. W niektórych stanach nagłego zagroŜenia Ŝycia

takich jak: wstrząs, astma czy udar termiczny

Ogólne wskazania do stosowania GS

- wstrząs anafilaktyczny

- alergiczne stany astmatyczne (cięŜkie stany)

- colitis u psów i inne stany zap. p.p.

- zapalenia oka (często z antybiotykami)

- zapalenia ucha (często z antybiotykami)

- zap. alergiczne skóry i pokrzywki

- zap. wymienia w połączeniu z antybiotykami

- ketoza u bydła i kóz, toksemia ciąŜowa u owiec

- zapalenia stawów

- zap. tkanki łącznej (tendinitis, bursitis) zwłaszcza u

koni, ale nie w zap. tworzywa kopytowego

- choroby auto-immunologiczne

- nowotwory tkanki limfatycznej

- indukcja porodu u bydła i owiec

Relacje pomiędzy dawkowaniem GS w róznych wskazaniach
przedstawiają się następująco:

NajniŜsze dawki stosuje się w terapii zwierząt z niedomogą
kory nadnerczy.
Dawki przeciwzapalne są ok. 10-krotnie wyŜsze.

Podstawy dawkowania GC

Dawki przeciwzapalne są ok. 10-krotnie wyŜsze.
Dawki immunosupresyjne są 2 razy wyŜsze od dawek
przeciwzapalnych
Dawki przeciwwstrząsowe są 5 do 10 wyŜsze niŜ dawki
immunosupresyjne,
Tak wysokie dawki są stosowane równieŜ w innych stanach
bezpośrednio zagraŜających Ŝyciu zwierząt np. przy obrzęku
mózgu czy przy immunozaleŜnej anemii hemolitycznej.

Farmakokinetyka GS

Wchłanianie

GS łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego, z
błon śluzowych i skóry oraz z miejsca iniekcji

błon śluzowych i skóry oraz z miejsca iniekcji
domięśniowej czy podskórnej.

Wchłanianie to zaleŜy od rodzaju substancji
nośnikowej, rodzaju estru, długości ekspozycji,
wielkości pola oraz stanu naskórka.

Podane miejscowo, naskórnie GS mogą osiągać w
niektórych głębiej połoŜonych partiach ciała stęŜenia
farmakologiczne. Dotyczy to np. przestrzeni
synowialnych, worka spojówkowego, dróg
oddechowych.

Uszkodzenia skóry znacznie zwiększają wchłanialność

Uszkodzenia skóry znacznie zwiększają wchłanialność
GS i dlatego np. przy otarciach skóry nie powinno się
podawać wysoce aktywnych GS.

Przy długim podawaniu miejscowym np. na skórę,
dospojówkowo, do kanału usznego wchłanianie GS
moŜe doprowadzić do supresji osi podwzgórzowo-
przysadkowej.

Większość GS podawana jest w formie estrów, które stanowią formę
depot.

Hydroliza kompleksu prowadzi do uwolnienia aktywnej formy leku

Do form szybko hydrolizujących (w ciągu kilku minut) naleŜą estry
kwasu bursztynowego i fosforowego. Są one rozpuszczalne w wodzie i
mogą być podane doŜylnie.

Takie estry jak octan, dwuoctan, izonikotynian fenylopropionian, czy

Takie estry jak octan, dwuoctan, izonikotynian fenylopropionian, czy
tebutanian są umiarkowanie rozpuszczalne i uwalniają lek
umiarkowanie wolno - w ciągu kilku dni do kilku tygodni

Do form uwalniających GS bardzo wolno naleŜą: acetonid, piwalan,
dipropionian czy heksaktan. Z form tych lek jest uwalniany przez
kilka tygodni do kilku miesięcy. Sa one praktycznie nierozpuszczalne
w wodzie.

Dystrybucja.

Egzo- i endogenne CS związane są w osoczu bardzo
swoiście przez frakcję alfa-globulinową (transkortynę)

Farmakokinetyka CS

swoiście przez frakcję alfa-globulinową (transkortynę)
oraz przez mało swoiście przez albuminy.

GS podane do organizmu łączą się tymi białkami, a w
duŜych stęŜeniach mogą się wzajemnie wypierać.

Farmakokinetyka GS

Metabolizm

GS są metabolizowane głównie w wątrobie ale i poza
wątrobą - w nerce.

W procesach I fazy ulegają one utlenieniu lub redukcji,

W procesach I fazy ulegają one utlenieniu lub redukcji,
natomiast w procesach II fazy ulegają koniugacji z
kwasem glukuronowym lub siarkowym.

Wydalanie

GS i ich metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Działania niepoŜądane GS

Rozwinięcie się niedomogi
nadnerczowej po dłuŜszym okresie
terapii przy uŜyciu stosunkowo
duŜych dawek, szczególnie przy
nagłym jej przerwaniu.

Psy są bardziej podatne niŜ koty

Aby zapobiec temu efektowi, GS
powinny być odstawione stopnio-
wo. Pełny powrót do sprawności
osi podwzgórze-przysadka-

nadnercze wymaga kilku miesięcy

Efekty metaboliczne takie jak stymulacja glikoneogenezy, katabolizm
białek, nasilona lipoliza prowadzić mogą do uszkodzenia wątroby z
objawami

hepatomegalii. Obrzęk

tego narządu jest wynikiem

gromadzenia się duŜej ilości glikogenu, tłuszczu oraz wody.

Hyperglikemia wywołana przez GS prowadzić moŜe do rozwinięcia się
cukrzycy II typu. Stosowanie GS w duŜych dawkach moŜe doprowadzić

Działania niepoŜądane GS

cukrzycy II typu. Stosowanie GS w duŜych dawkach moŜe doprowadzić

do rozwinięcia się zapalenia trzustki.

Leczenie stanów zapalnych przy uŜyciu GS u wywo-łuje u psów silną
poliurię i polidypsję (wzrost ADH). Długotrwałe stosowanie GS prowadzi
do proteinurii i uszkodzenia kłębuszków nerkowych.

GS indukują takŜe u psów polifagię, co moŜe prowadzić do powstania
otyłości. Zmieniać się takŜe moŜe zachowanie zwierząt.

GC powodują obniŜenie całkowitego stęŜenia trójjodotyroniny,
tyroksyny i TSH w osoczu lecz nie zmieniają poziomu wolnej frakcji
tych hormonów.

GS działają katabolicznie na przemiany białek w skórze, co
powoduje scieńczenie skóry, wyłysienia, a nawet odkładanie się
wapnia w skórze.

Działania niepoŜądane GS

wapnia w skórze.

Stosowanie GS moŜe prowadzić do wystąpienia jaskry oraz
przyspieszyć tworzenie się zaćmy.

Supresyjny wpływ GS na odpowiedź immunologiczną oraz zapalną
zwiększają niebezpieczeństwo wiremii (np. u kotów, które są
nosicielami FHV)

Działania te zwiększają takŜe ryzyko wtórnych zakaŜeń bakterych (np.
infekcji pęcherza moczowego, posocznica,endocarditis) i zakaŜeń
grzybiczych. Efekt jest dawkozaleŜny i ryzyko jego wystąpienia
zwiększa się przy wydłuŜaniu okresu stosowania GS.

Rola GS w powstawaniu wrzodów Ŝołądka lub dwunastnicy nie jest
jasna. Zazwyczaj zwiększone ryzyko tworzenia się tego typu uszkodzeń
powstaje wówczas gdy równocześnie stosuje się NSAIDS.

UwaŜa się Ŝe w powstawaniu wrzodów u zwierząt podatnych na stress
wynika takŜe z działania katecholamin na przepływ krwi w ścianie
Ŝołądka i jelit. Zwolnienie przepływu krwi kreskowej w warunkach
obrzęku wątroby wywoływanego przez GS jest takŜe czynnikiem

usposabiającym.

Stosowanie niektórych GS (np. hydrokortyzonu, kortyzonu,  prednizolonu,
prednizonu) prowadzi do  zwiększenia retencji sodu na skutek
powinowactwa tych GC do receptora  minerolosterydowego.

Przy długiej terapii u psów sprzyja to rozwinięciu się nadciśnienia. Do
rzadko występujących u mięsoŜernych niepo-Ŝądanych działań GS naleŜą:

• powstawanie zatorów płucnych związanych z

otyłością, nadciśnieniem,

Działania niepoŜądane GS

• powstawanie zatorów płucnych związanych z

otyłością, nadciśnieniem,

wzrostem hematokrytu

i krzepliwości krwi

• miopatie zwiazane z osłabieniem mięśni oraz ich

atrofią

• osteoporoza

• obrzęki obwodowe

• neuropatie

Przeciwskazania do stosowania CS

Przeciwskazania dotyczą głównie schorzeń, podczas których efekty
metaboliczne CS lub ich działanie immunologiczne mogłoby komplikować
lub nasilać przebieg schorzenia.

Do schorzeń tych naleŜą:

choroby infekcyjne pochodzenia bakteryjnego, wirusowego i grzybiczego

cukrzyca, większość chorób wątroby, większość nefropatii przebiegających z
duŜą stratą białka

duŜą stratą białka

Ponadto CS nie powinny być podawanie cięŜarnym samicom gdyŜ wywołają
poronienie lub mogą być przyczyną zniekształceń zarodka.

CS nie powinny być stosowane u zwierząt niedojrza-łych intensywnie
rosnących gdyŜ hamują procesy wzrostu.

CS nie powinny być stosowane w okresie gojenia się ran lub złamań
poniewaŜ opóźniają te procesy.

Z podobnych przyczyn CS nie powinny być stosowane w okulistyce przy
leczeniu infekcji oka, jaskry i owrzodzeń rogówki.