Farmakologia układu płciowego

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował prof. dr hab. Marcin

witała

Materiały

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

w.13/2010)

Podwzgórze

P. pł. przysadki

Jajnik

tkanki

Regulacja hormonalna układu rozrodczego samicy

ciałko Ŝółte

pęcherzyki Graafa

Zmiany stęŜenia hormonów w przebiegu cyklu płciowego u krowy

Hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) -

GnRH endogenny hormon uwalniający gonadotropiny

- jest dekapeptydem

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gli-Leu-Arg-Pro-Gli-NH

uwalnianym pulsacyjnie przez neurony peptydergiczne
w podwzgórzu,

w podwzgórzu,

- po połączeniu z specjalnym receptorem na komórkach

produkujących gonadotropiny w przednim płacie przysadki
powoduje uwolnienie zarówno LH jak i FSH

- rozkładany jest przez specyficzną peptydazę

Uwalnianie GnRH hamują hormony płciowe :
progesteron, estrogeny i androgeny.

hamowania uwalniania GnRH

w medycynie

uŜywany jest DANAZOL - środek gestagenny o
duŜym powinowactwie do receptora
progesteronowego w podwzgórzu i przysadce.

progesteronowego w podwzgórzu i przysadce.

uwolnienia GnRH

uŜywa się antagonisty receptora

estrogenowego w podwzgórzu - KLOMIFEN

Syntetyczne GnRH:

gonadorelina, fertilina

syntetyczne analogi GnRH: buserelina, lecirelina

- działają podobnie do GnRH, wykazują większe powino-

wactwo do receptora a takŜe mniejszą podatność na
działanie enzymów rozkładajacych hormon - peptydaz

działanie enzymów rozkładajacych hormon - peptydaz

Zsyntetyzowano takŜe antagonistów receptora dla GnRH z

nadzieją ich zastosowania do antykoncepcji u człowieka.

Działanie analogów GnRH związane jest z uwolnieniem
przysadkowych gonadotropin FSH i/lub LH

Działanie to zaleŜy od:
- wysokości dawki

np.

podanie100

ug gonadoreliny u klaczy wywołuje wydzielanie

gonadotropin przez 6 godz.,

podanie dawki 1-3 ug wywołuje wydzielanie gonadotropin

podanie dawki 1-3

ug wywołuje wydzielanie gonadotropin

przez 2 godz.

- statusu endokrynologicznego - działają efektywniej w fazie

estrogennej

- częstości podawania

Podawane są doŜylnie, domięśniowo lub podskórnie.

Zastosowanie w weterynarii

- indukcja owulacji

indukcja owulacji u koni, bydła, królic - w duŜych dawkach

Po podaniu w fazie pęcherzykowej owulacja występuje po 24-
48 godz.,
Podanie podczas rui zwiększa szansę pokrycia lub skutecznej
inseminacji oraz uzyskuje się skrócenie okresu rui.

inseminacji oraz uzyskuje się skrócenie okresu rui.
Efekt ten wykorzystuje się do synchronizacji rui stosując
łącznie z gestagenami lub prostaglandynami.

- u krów - przy zahamowaniu cyklu płciowego (u sztuk, które nie
wykazują owulacji przez 60 dni po porodzie)

- u klaczy i owiec w stadium anoestrus

- dla podniesienia płodności u krów, klaczy i królic przez

szybkie podanie po porodzie małych dawek (przez 2-10 dni)

- do leczenia cyst pęcherzykowych u bydła i u klaczy -

podanie prowadzi do luteinizacji cyst, wzrostu produkcji
progesteronu, regresji ciałka po 14-18 dniach i pojawienia się
owulacji po ok. 3 tygodniach

- podanie GnRH w fazie progesteronowej duŜych dawek

(w 14-16 dniach cyklu prowadzi do wzrostu wydzielania
progesteronu, przedłuŜa cykl co jest korzystne dla zapłodnienia

- u samców podaje się w celu zwiększenia ilości nasienia,

u psów zwiększa istotnie libido

buserelina jest uŜywana do poprawy płodności ryb hodowlanych

Gonadotropiny przysadkowe

FSH - hormon dojrzewania pęcherzyków
LH - hormon luteinizujący

- obie są złoŜonymi glikoproteinami zbudowanymi z dwóch

podjednostek - alfa i beta

- działają na specjalne receptory, których pobudzenie pociąga

wzrost cAMP

- stymulują sterydogenezę, ale pobudzają takŜe procesy

związane z syntezą białek

Gonadotropiny przysadkowe posiadają następujące okresy półtrwania

FSH - 1-3 godz.
LH - 20-30 min z wyjątkiem klaczy,

u której wynosi on 1-3 godz.

Podawane są parenteralnie.

Obie gonadotropiny posiadają charakterystyczną aktywność:

FSH
u samic odpowiada za wzrost pęcherzyków jajnikowych i
produkcję przez nie estradiolu,
u samców zaś wzmaga spermatogezę.

LH
u samic odpowiada za dojrzewanie pęcherzyka w końcowej
fazie, owulację, uformowanie się ciałka Ŝółtego i podjęcie przez
nie produkcji progesteronu,
u samców stymuluje produkcję androgenów przez komórki
Leydiga .

Gonadotropiny łoŜyskowe

- ludzka - hCG - choriogonadotropina uzyskiwana z moczu

cięŜarnych kobiet

- końska - eCG - gonadotropina surowicy źrebnych klaczy

dawniej PMSG

- obie są złoŜonymi glikoproteinami zbudowanymi z dwóch

podjednostek

- obie posiadają aktywność charakterystyczną dla FSH

i LH, lecz róŜnią się istotnie gdyŜ:

hCG posiada głównie aktywność LH

eCG posiada głównie aktywność FSH z wyjątkiem klaczy,

u której dominuje działanie LH-podobne.

Gonadotropiny łoŜyskowe wykazują w porównaniu z
gonadotropinami przysadkowymi znacznie dłuŜszy okres
półtrwania

hCG - 12-24 godz.
eCG - 2-5 dni

Podawane są parenteralnie.

Podanie podskórne lub domięśniowe hCG wystarcza na 2-3 dni,
podanie eCG na 2-5 dni.

Wskazania do zastosowania hCG są podobne do wskazań do
zastosowania LH, zaś eCG stosuje się w podobnych
okolicznościach jak FSH z wyjątkiem klaczy.

Wskazania do zastosowania LH lub hCG

u samic hormony te stosuje się do
- indukcji owulacji - podczas przedłuŜającej się rui, braku

owulacji, w nimfomanii (klacze, kozy suki), w stanach acykli,
braku stanowienia (kozy, świnie, psy)

- luteinizacji cyst pęcherzykowych - u krów
- indukowania wzrostu pęcherzyków i owulacji przez

zastosowanie małych dawek przez kilka dni u samic

zastosowanie małych dawek przez kilka dni u samic
posiadających pecherzyki gotowe do dojrzewania

- pobudzenia laktacji po porodzie - przy bezmleczności

poporodowej (klacze, lochy, suki)

u samców (ogiery, buhaje, kozły, psy):
- do pobudzenia libido,
- do leczenia niedorozwoju gonad
- do diagnozy obecności tkanki jądrowej przy wnętrostwie

Wskazania do zastosowania FSH lub eCG

u samic hormony te stosuje się:
- do pobudzenia superowulacji u krów, owiec, kóz wykorzystywanych

jako dawczynie w programach transferu zarodków

- przy anoestrus u świń występującym po okresie ssania
- do zwiększania liczby zwierząt w miocie u świń i owiec
- u owiec i bydła, eGC jest stosowana jest do pobudzania wzrostu

- u owiec i bydła, eGC jest stosowana jest do pobudzania wzrostu

pęcherzyków i owulacji po uprzednim zastosowaniu progesteronu.

u samców stosuje się do :
- do zwiększenia spermatogenezy i nasilenia libido

Gonadotropiny mogą stać się bezefektywne po podaniu w kolejnych dawkach
z powodu wytworzenia się przeciwciał.

Hormony płciowe

miejsce syntezy: gonady, nadnercza, łoŜysko

schemat syntezy:

cholesterol (związek wyjściowy)

20-alfa hydroksycholesterol

20, 22 - dwuhydroksycholesterol

etap
LH zaleŜny

pregnenolon

progesteron

17-hydroksyprogesteron

androstendion

estron testosteron

estradiol

kierunek
syntezy
zaleŜny od
miejsca
powstawania
hormonu

we krwi : wiąŜą się z białkami (testosteron ze specjalną globuliną,
estradiol z albuminami w ok. 95%, progesteron z białkami wiąŜącymi
kortyzol)

w wątrobie są metabolizowane :
w reakcjach I fazy przez oksydację, redukcję lub hydroksylację
w reakcjach II fazy są koniugowane z kwasem glukuronowym lub

kw. siarkowym

Hormony płciowe

Są wydalanie głównie przez nerki lub z kałem

Przemiany hormonów płciowych i drogi uwalniania mogą róŜnić się u
poszczególnych gatunków.
Estrogeny u konia i świni wydalane są przez nerki, u przeŜuwaczy 17-beta-
estradiol po przemianie w nieaktywny 17-alfa estradiol wydalany jest z kałem
Progesteron: po przemianie w pregnanediol i koniugacji z kwasem

glukuronowym wydalany jest z moczem

Testosteron po przemianie w epitestosteron wydalany jest z kałem.

Androgeny i progesteron wykazują aktywność w stęŜeniach rzędu
ng/ml,

estogeny natomiast w stęŜeniach tysiąc razy mniejszych - w pg/ml

Właściwości chemiczne hormonów płciowych
Są to związki o stosunkowo małej cząsteczce, bardzo dobrze
rozpuszczalne w tłuszczach, oporne na działanie wysokich
temperatur

Właściwości biologiczne
Hormony wykazujące tę samą funkcje (np. estrogeny, androgeny,
progesteron ) u róŜnych gatunków mają tą samą budowę chemiczną

Naturalne hormony płciowe podane per os wykazują niską
aktywność. Wykazują takŜe stosunkowo krótki okresie półtrwania
(15-25 min.) PrzedłuŜenie działania osiągnąć moŜna np. przez
podanie podskórne w oleju roślinnym.

Mechanizm działania:

Podobnie jak inne hormony sterydowe hormony płciowe łatwo
przechodzą przez błony komórkowe i wiąŜą się w cytosolu ze
specjalnym receptorem. Związek hormon-receptor łączy się z
chromatyną jądrową i następnie uruchamia transkrypcję genową,
w wyniku czego powstaje cząsteczka mRNA kodująca zapis
odpowiedniego białka.

Synteza tego efektorowego białka uruchamiana jest w cytosolu na
rybosomach.

Biologiczna aktywność krąŜącego w krwioobiegu hormonu zaleŜy od:
-

stęŜenia odpowiadającemu mu receptora w komórkach

efektorowych (np. komórki macicy, pochwy, gruczołu
mlekowego a takŜe przedniej części przysadki posiadają
ok. 15.000 do 25.000 miejsc wiązania dla estogenów)

czasu związania kompleksu hormon-receptor z chromatyną

jądrową

szybkości odnowy receptorów w komórkach (np. odnowa

receptorów dla progesteronu następuje pod wpływem estrogenów)

Gestageny

Progesteron

działanie:
- zatrzymywanie cyklu poprzez hamowanie uwalniania gonadotropin

FSH i LH

progesteron

FSH i LH

- przygotowanie endometrium do zagnieŜdŜenia zarodka

- podtrzymywanie ciąŜy poprzez wywoływanie efektu zmniejszenia
wraŜliwości macicy na działanie oksytocyny

- stymulowanie rozwoju gruczołu mlekowego do rozpoczęcia laktacji

U samców egzogenny progesteron, podobnie jak i syntetyczne
gestageny hamuje produkcję testosteronu.

Miejsce produkcji progesteronu:

u samic niecięŜarnych - ciałko Ŝółte,
u samic cięŜarnych – ciałko Ŝółte i łoŜysko (duŜe zróŜnicowanie gatunkowe):
u świń i kóz progesteron produkowany jest cały czas przez ciałko Ŝółte,
u krów pod koniec ciąŜy ok. 80 % progesteronu pochodzi z ciałka Ŝółtego
u klaczy - po 100 dniach ciąŜy i u owiec - po 55 dniach - głównym źródłem
progesteronu jest łoŜysko

U samic niecięŜarnych progesteron przestaje być produkowany przez
zanikające ciałko Ŝółte. Ciałko to zanika u zwierząt pod wpływem PGF2

zanikające ciałko Ŝółte. Ciałko to zanika u zwierząt pod wpływem PGF2

która powstaje w endometrium w końcowym okresie fazy progesteronowej.

Efekt luteolizy wywołać moŜna przez podanie PGF2

αααα

Po zaniku produkcji progesteronu wzrasta poziom gonadotropiny FSH i
stymulowany jest rozwój pęcherzyka, który produkuje duŜą ilość estrogeny pod
wpływem których pojawią się objawy rui. Wysoki poziom estogenów uczula w
przysadce komórki produkujące LH, które pod wpływem GnRH produkują znacznie
większe ilości tej gonadotropiny, co bezpośrednio doprowadza do owulacji (po ok. 2-3
dniach od zaniku ciałka Ŝółtego).

Efekt

hamowania

cyklu

przez

egzogenny

progesteron moŜna wykorzystać (przeŜuwacze )
do sterowania owulacją .

Progesteron podawany przez okres 10-14 dni co
hamuje cykl. (DłuŜszy okres podawania moŜe

hamuje cykl. (DłuŜszy okres podawania moŜe
spowodować spadek płodności.)

zaprzestaniu

podawania

progesteronu

dochodzi po ok. 2-3 dniach do pojawienia się
cyklu.

Ułatwia

sztuczną,

inseminację

kojarzenie z samcami.

Zastosowanie
Progesteron podawany być moŜe w postaci wkładek dopochwowych (owce,
krowy) lub w iniekcji (psy, koty).

Kontrola owulacji u przeŜuwaczy:

owce

- progesteron wykorzystuje się do skrócenia okresu anoestrus.

Lek podaje się w okresie anoestrus, dopochwowo, utrzymując
wkładkę przez okres 12-14 dni. W końcowej fazie działania następuje
stymulacja endometrium. Po odstawieniu progesteronu jego poziom

stymulacja endometrium. Po odstawieniu progesteronu jego poziom
gwałtownie spada, dochodzi do uwraŜliwienia podwzgórza na
działanie GnRH i zwiększenia produkcji gonadotropiny FSH, a
następnie rozwoju najbardziej dojrzałego pęcherzyka, który z kolei
zaczyna produkować estrogeny. W celu wzmocnienia tego procesu
podać moŜna eCG.

Ruja pojawia się po 36-72 godz.

krowy

- progesteron wykorzystuje się do regulowania okresu

wystąpienia owulacji w celu wykonania skutecznej inseminacji.
Lek podaje się dopochwowo, pomiędzy 20-40 dniem po
porodzie utrzymując wkładkę przez okres 9-12 dni.

Owulacja pojawia się po 2-3 dniach często bez objawów rui.

Wkładka powinna zawierać dodatek estrogenu. 1-2 dni przed

Wkładka powinna zawierać dodatek estrogenu. 1-2 dni przed
wyjęciem wkładki podać moŜna PGF2

U krów ras mięsnych, podobnie jak u owiec, podaje się eCG w
celu przerwania okresu anoestrus wywołanego ssaniem matek
przez cielęta.

U zwierząt progesteron nie znajduje szerszego zastosowania w
podtrzymywanie zagroŜonej ciąŜy.

U psów i kotów

progesteron moŜe być uŜywany, podobnie jak

inne gestageny do opóźnienia lub zatrzymania rui.

Leki te moŜna zastosować

u suk
• podczas ciąŜy urojonej oraz

• podczas ciąŜy urojonej oraz
• w leczeniu estrogenozaleŜnych nowotworów gruczołu mlekowego

u psów samców
• w przeroście prostaty u psów

Progesteronu nie stosuje się u klaczy i świń.

U klaczy podawanie progesteronu w okresie anoestrus jest
nieefektywne. Klacze źle znoszą zakładnie wkładek dopochwowych.

U świń progesteron nie hamuje wydzielania gonadotropin.

Gestageny syntetyczne

To związki sterydowe o podobnym działaniu do progesteronu.

U zwierząt gospodarskich (krów, owiec, klaczy i loch)
słuŜą, do synchronizacji rui. Podobnie jak progesteron

słuŜą, do synchronizacji rui. Podobnie jak progesteron
stosuje się je zazwyczaj przez okres 9-14 dni. Po
odstawieniu podawania w przeciągu kilku dni pojawia się
ruja. Ułatwia to określenie optymalnego czasu dla
inseminacji lub kojarzenia z samcem.

U psów i kotów są uŜywane m.in. do opóźnienia lub
zatrzymania rui.

Medroksyprogesteron stosowany u owiec
i u suk w formie wkładek dopochwowych.
Okres podawania u owiec -12-14 dni
Wystąpienie rui - po 1-3 dniach

Flugeston (octan) stosowany u owiec w formie
wkładek dopochwowych okres podawania u
owiec -12-14 dni. Wystąpienie rui - po 1-3 dniach

Norgestomet stosowany u bydła (z dodatkiem
estradiolu) w formie implantow usznych.

medroksyprogesteron (octan)

estradiolu) w formie implantow usznych.
Okres podawania - 9-10 dni, a wystąpienie rui -
po 36-60 godz. po usunięciu implantu.

U bydła stosuje się takŜe Melengestrol (octan)

flugeston(octan)

norgestomet(octan)

melengestrol(octan)

Zastosowanie gestagenów u mięsoŜernych

U psów i kotów stosuje się

progesteron
medroksyprogesteron
megestrol,
proligeston

Megestrol i proligeston to gestageny stosowane tylko u
mięsoŜernych

megestrol(octan)

proligeston

Zastosowanie gestagenów u mięsoŜernych

U psów i kotów leki te uŜywane są do opóźnienia wystąpienia lub
do zatrzymania rui.

Zwierzętom, u których uŜywano gestagenów do hamowania rui
powinno pozwolić się na przejście normalnego cyklu w ciągu 18 do
24 miesięcy.

U psów leki te stosuje się ponadto do:
- zahamowania objawów urojonej ciąŜy,
- leczenia estrogenozaleŜnych nowotworów gruczołu mlekowego
- leczenia przerostu prostaty.

U kotów natomiast
- do leczenia ziarniniaka kwasochłonnego i
-

prosówkowego zapalenia skóry (dermatoza strupowa).

U klaczy i loch stosowany jest allyltrenbolon

(Altrenogest)

Lek ten podawany jest u klaczy w formie roztworu do stosowania p.o., a u
loch jako zawiesina do stosowania p.o.

Okres podawania:
u klaczy -14-18 dni, u loch - przez 18 dni

u klaczy -14-18 dni, u loch - przez 18 dni

Wystąpienie rui:
u klaczy po 3-7 dniach , u loch po 3-6 dniach od zakończenia podawania

leku

Działania niepoŜądane

Gestageny mogą wywołać
- torbielowaty rozrost endometrium, śluzomacicze (mukometra) lub
ropomacicze poniewaŜ pobudzają rozrostową i wydzielniczą aktywność
endometrium macicy.
- akromegalię u suk
- odbarwienia włosów i miejscowe wyłysienia w miejscach
podskórnego podania.

podskórnego podania.

Przeciwskazania

Gestagenów nie powinno stosować się u zwierząt z cukrzycą, gdyŜ
antagonizują hypoglikemiczne działanie insuliny.

Preparaty

zawierające

gestageny

powinny

być

stosowane

ostroŜnością, przez kobiety w wieku rozrodczym, gdyŜ z łatwościa
wchłaniają się przez skórę.

Antygestageny

Mifepriston (RU 486)

to syntetyczny związek sterydowy blokujący receptory

mifepriston

to syntetyczny związek sterydowy blokujący receptory
progesteronowe w macicy, lek o właściwościach wczesno-
i późnoporonnych, moŜliwy do zastosowania u suk,
stosowany takŜe przez kobiety.

W Polsce i w wielu innych krajach ze względów etyczno-
prawnych niedostępny na rynku.

Estrogeny

Endogenne estrogeny to:

estradiol estron estriol

Estradiol posiada najwyŜszą aktywność,
estron wykazuje ok. 50-70% aktywności
estradiolu-17beta, estriol jedynie 10%.

Estriol występuje głównie u ludzi.

estradiol

estron

Miejsce produkcji:
komórki dojrzewających pęcherzyków
jajnikowych,
u naczelnych takŜe ciałko Ŝółte, nadnercza, jądra
(szczególnie duŜo u knura i ogiera), łoŜysko
(u cięŜarnych klaczy produkowane są takŜe
estrogeny – ekwilinę oraz zawierajace dwa
pieścienie aromatyczne - ekwileninę)

estriol

estron

ekwilenina

Działanie estrogenów :

efekty długotrwałe
- wpływ na rozwój cech płciowych samicy poprzez kształtowanie jej
wzrostu I budowy ciała

efekty krótkotrwałe

wpływ na fizjologię jajowodów, macicy, oraz pochwy - wywoływanie

wpływ na fizjologię jajowodów, macicy, oraz pochwy - wywoływanie
efektów charakterystycznych dla fazy estrus - wzrost unaczynienia
sekrecji komórek gruczołowych, komórek nabłonkowych oraz
napięcia macicy oraz stymulacja rozwoju wydzielniczej tkanki
gruczołu mlekowego
indukcja zmian behawioralnych u samic podczas rui a takŜe wpływ
na libido u samców

Efekty metaboliczne:

• wpływ na dystrybucję i zawartość tłuszczu,
• zatrzymanie sodu i wody w organizmie,
• wpływ na budowę kości (antagonizowanie działania parathormonu),
• wpływ anaboliczny na mięśnie poprzez stymulację syntezy białek

• wpływ anaboliczny na mięśnie poprzez stymulację syntezy białek

Efekty związane z regulacja cyklu płciowego:

- wpływ na sekrecję gonadotropin (zaleŜny od fazy cyklu)

przy niŜszych stęŜeniach podczas fazy progesteronowej hamowanie
sekrecji gonadotropin - sprzęŜenie zwrotne ujemne,

przy wyŜszych stęŜeniach przy braku progesteronu stymulowanie
wydzielania gonadotropin - sprzęŜenie zwrotne dodatnie,

- w fazie estrus silne pobudzanie syntezy receptorów
progesteronowych

- u niektórych gatunków (krowy) estrogeny działają luteolitycznie, u
innych (świnie) luteotropowo

Mechanizm działania

Wszystkie efekty wywoływane przez estogeny wiąŜą się z ich oddziały-
waniem na proces transkrypcji w jądrze po uprzednim połączeniu z
wewnątrzkomórkowym receptorem. Efektem działania kompleksu
estrogen-receptor moŜe być zapoczątkowanie trankrypcji i wytworzenie
odpowiedniego białka enzymatycznego .

odpowiedniego białka enzymatycznego .

Komórki narządów płciowych zawierają ok. 20.000 miejsc receptoro-

wych dla estrogenów, komórki innych narządów znacznie mniej.

Estrogeny stosowane w lecznictwie

1. Estry estradiolu - ulegają hydrolizie do związku macierzystego

benzoesan - podawany w infekcji w zawiesinach olejowych
walerianian - moŜliwość podawania per os
cypronian - ester o najdłuŜszym okresie działania

2. Pochodne estradiolu zawierające grupę etinylową

etinyloestradiol, mestranol
Są znacznie aktywniejsze niŜ estradiol

3. Pochodne stilbenu

dietylostilboestrol

Udowodniono genotoksyczne działanie tej grupy leków, co spowodowało

jej wycofywanie z lecznictwa wet. w wielu krajach, takŜe w Polsce

Zastosowanie estrogenów

- do indukcji objawów rujowych i owulacji podczas cichej rui lub
jej braku (efekt zaleŜy od fazy rozwoju pęcherzyka Graafa - ruja
najczęściej występuje lecz nie u wszystkich zwierząt występuje
owulacja. Stosowanie estrogenów w okresie okołorujowym przynosi
najcześciej efekt spadku płodności, co prawdo-podobnie wiąŜe się z
utrudnianiem efektu zagnieŜdzenia komórki jajowej.

utrudnianiem efektu zagnieŜdzenia komórki jajowej.

- u bydła - do ułatwienia usunięcia rozpadłych tkanek po zatrzy-
maniu łoŜyska, ropomaciczu czy zmumifikowanym płodzie w
związku z uwraŜliwianiem przez estrogeny macicy na działanie
oksytocyny. Przed leczeniem powinno się ustalić stan narządu rodnego
(m. in. rozwarcia szyjki)

- u bydła - jako dodatek do preparatów zawierających
gestageny przy ich zastosowaniu do synchronizacji cyklu z
powodu z działania luteolitycznego estrogenów u tego gatunku. U
cięŜarnych krów i owiec estrogeny mogą wywołać poronienia.

u suk estrogeny są uŜywane po przypadkowym pokryciu

(mezalians). Hormony hamują przesuwanie się zapłodnionego jaja
przez jajowód oraz wywołują stany przerostowe w śluzówce
macicy.

u otłuszczonych suk wykazujących objawy hypogonadyzmu

do zatrzymania laktacji u suk i kotek, chociaŜ bardziej

polecane są androgeny

- przy nietrzymaniu moczu u starych lub wytrzebionych suk

- u psów samców estrogeny uŜywane są w leczeniu gruczolaka
odbytu i przerostu prostaty i przy zwiększonym libido

- w postaci implantów do kastracji kogutów

Objawy niepoŜądane

-u psów i kotów mogą wywoływać anemię aplastyczną
-u suk wywołują przerosty endometrium
-przy długim stosowaniu u bydła i świń wywołują zahamowania funkcji
przysadki i cysty jajnikowe
-u samców wywołują feminizację
-u zwierząt z niedomogą sercowa mogą wywołać obrzęki
-mogą wywoływać zaburzenia pokarmowe

-mogą wywoływać zaburzenia pokarmowe
-przedawkowanie estrogenów prowadzić moŜe do przekrwień narządów
rozrodczych, podraŜnień, zwiększonego pragnienia, wielomoczu.
-u

kobiet

stosujących

długo

działające

estrogeny

jako

rodki

antykoncepcyjne wykazano zwiększona krzepliwość krwi, co moŜe
prowadzić do zakrzepicy.

Estrogeny nie powinny być stosowane u samic wykazujących guzy
gruczołu mlekowego

Istnieją

takŜe

naturalne

związki,

które

wykazują

działanie

estrogenopodobne i są truciznami, które mogą zmieniać na funkcje
płciowe zwierząt, wywołując charakterystyczny objaw toksykozy.

NaleŜy do nich mikotoksyna produkowana przez Fusarium roseum –
zearalenon, pasoŜytującego na ziarnach kukurydzy, pszenicy lub
jęczmienia. Zearalenon łączy się z receptorem estrogenowym, aktywuje
go i inicjuje reakcje charakterystyczne dla estrogenów . Szczególnie
groźny obraz toksykozy występuje u świń. U młodych świń występuje
zapalenie pochwy i sromu, zwiększony popęd, wypadanie pochwy i
prostnicy. U starszych zwierząt obniŜa libido, prowadzi do braku rui,
zmniejsza zapładnialność zaburzając płodność czasem wywołuje
objawy ciąŜy rzekomej.

W Australii niektóre gatunki traw zawierają naturalne estrogeny
(genisteinę, kumestrol). Wywołuje to zatrucia u owiec, co manifestuje
się wypadaniem pochwy, a u skopów zapaleniem Ŝołędzi i napletka.

Anty-estrogeny

są stosowane głównie w medycynie człowieka

klomifen, cyklofenil

Blokują, receptory estrogenowe w podwzgórzu i przedniej części
przysadki znosząc hamujący wpływ estrognów na produkcję
gonadotropin. UŜywane w leczeniu bezpłodności kobiet na tle braku
owulacji i oligospermii u męŜczyzn.

owulacji i oligospermii u męŜczyzn.

tamoksyfen

Blokuje receptory estrogenowe głównie w komórkach nowotworów
estrogenozaleŜnych. UŜywany w leczeniu raka sutka

Androgeny

Endogenne androgeny to

testosteron

i jego znacznie mniej aktywne prekursory -

dihydroepiandrosteron i androstendion

testosteron

miejsce produkcji:

- komórki Leydiga w jądrze pod wpływem gonadotropiny ICSH (LH),

- kora nadnerczy u obu płci, a u ogiera takŜe w najądrzu

komórki
Sertoliego

przysadka

podwzgórze

Tkanki układu płciowego i inne

komórki
ś

ródmiąŜszowe

Regulacja horm

onalna układu rozrodczego samca

Gametogeneza
w kanalikach
nasiennych

działanie:

wpływ na rozwój cech płciowych samca poprzez kształtowanie jego

wzrostu i budowy ciała szczególnie masy mięśni (działanie na syntezę
białek) oraz owłosienia (II-rzędowe cechy płciowe)

- wpływ na spermastogenezę poprzez stymulowanie wzrostu i czynność
nabłonka plemnikotwórczego w jądrach i komórek Sertoliego oraz
wpływ na wzrost i funkcje wydzielnicze najądrzy i gruczołów płciowych
a takŜe prącia i moszny (I-rzędowe cechy płciowe)

- wpływ na popęd seksualny samców (III-rzędowe cechy płciowe)

Podane u samic wywołują maskulinizację oraz działają antyestogenowo

- efekty metaboliczne:

• silny wpływ anaboliczny na mięśnie poprzez stymulację syntezy
białek,
• wywołują dodatni bilans azotowy,
• zatrzymują sód i wodę w organizmie,
• stymulują wzrost i

• stymulują wzrost i
• kostnienie kości

Testosteron
hamuje sekrecję gonadoliberyny i gonadotropin (ICSH i FSH),
która u samców stymyluje gametogenezę

Mechanizm działania

Nie wszystkie efekty działania testosteronu mają charakter działań
bezpośrednich np. efekty jądrowe wywołuje dihydrotestosteron
powstający z testosteronu pod wpływem 5alfa -reduktazy.

Efekty behawioralne zaleŜą od estradiolu, który w komórkach
nerwowych powstaje z testosteronu.

nerwowych powstaje z testosteronu.

Efekty wywoływane przez testosteron lub związki, w które przechodzi
wiąŜą się z ich oddziaływaniem na proces transkrypcji w jądrze po
uprzednim połączeniu z wewnątrzkomórkowym receptorem.

Androgeny stosowane w lecznictwie

Estry testosteronu -

propionian testosteronu
fenylopropionian testosteronu

pochodne testosteronu –

metylotestosteron,

metylotestosteron,
dihydrotestosteron (syn.stanolon)
mesterol,
fluoksymesteron

Fenylopropionian

testosteronu

moŜe

być

stosowany

implancie, dihydrotestosteron, mesterol i fluoksymesterol mogą
być podane per os

Zastosowanie

U samców

-obniŜone libido,
-hypogonadyzm,
-wnętrostwo nie odpowiadające na leczenie gonadotropinami

-u psów - w leczeniu wyłysień powstałych na tle hormonalnym

-u dojrzewających psów wykazujących objawy feminizacji

Leczenie androgenami tych przypadłości budzi kontrowersje, gdyŜ musi
być prowadzone długo i doprowadza na zasadzie ujemnego sprzęŜenia do
głębokiego spadku gonadotropowej aktywności przysadki, co po odłoŜeniu
hormonów doprowadza do wtórnego hypogonadyzmu.

U samic

- estrogenozaleŜne guzy gruczołu mlekowego
- ciąŜa urojona u suk z objawami laktacji - najlepiej w kombinacji z

estrogenami

hamowanie rui u suk i kotek

u krów i jałówek przeznaczonych do roli próbników wykrywających

ruje u innych samic - przez ok. 30 dni

Objawy niepoŜądane:

- zatrzymywanie sodu i wody przez androgeny moŜe być groźne u
zwierząt z niedomogą sercową
- nadmierna wirilizacja u samic
- mogą uszkodzić płód u samic w ciąŜy

- mogą uszkodzić płód u samic w ciąŜy
- androgeny wzmagają przerost prostaty

Anty-androgeny

Leki te blokują receptory androgenowe. NaleŜą do nich delmadinon i
cyproteron

Delmadinon (octan)
jest stosowany u kotów i psów wykazujacych nadmierny popęd, po jednej
dawce efekt wystepuje po 4 dnia i trwa ok. 3-4 tyg. podawany być moŜe w

dawce efekt wystepuje po 4 dnia i trwa ok. 3-4 tyg. podawany być moŜe w
przeroście prostaty, przy guzach okołoodbytowych oraz niektórych
dermatozach kortykozaleŜnych. Lek ten poprawia zachowanie się w
pewnych formach agresji, nerwowości i nadmiernego pobudzenia
płciowego.

Cyproteron - stosowany u ludzi - w leczeniu raka prostaty, w leczeniu
maskulinizacji u kobiet, przy przedwczesnym dojrzewaniu.

Prostaglandyny

Prostaglandyny s

pochodnymi endogennych kwasów

tłuszczowych i posiadaj

szerok

gam

działa

fizjologicznych.

Powstaj

w wi

kszo

ci tkanek z kwasu arachidonowego i

działaj

najcz

ęś

ciej lokalnie.

Jedynie w układzie rozrodczym, dzi

ki specyficznej budowie

unaczynienia działanie ich jest podobne do działania jako
hormonalnego.

Po uwolnieniu do krwi s

bardzo szybko metabolizowane

przez enzymy płuc, w

troby i nerek a nast

pnie w formie

metabolitów wydalane przez nerki.

Prostaglandyny zarówno PGF2

jak i PGE1 odrywają fizjologiczną rolę

• w zaniku ciałka Ŝółtego,
• w owulacji,
• w transporcie gamet ,
• w utrzymaniu napięcia i kurczliwości macicy,

• w utrzymaniu napięcia i kurczliwości macicy,
• w odkładaniu się błon płodowych czy
• w przesuwania spermy w obrębie dróg samczych i samiczych.

Bardzo istotne znaczenie dla przebiegu cyklu u samic ma powstawanie
PGF2

αααα

w komórkach endometrium w końcowej fazie lutealnej.

Prawdopodobnie jest ono związane z pobudzeniem receptorów
oksytocynowych uczulanych przez wzrastającą pulę estrogenów.

Prostaglandyna ta dociera naczyniami leŜącymi w obrębie więzadła
szerokiego macicy do jajnika i inicjuje proces zaniku ciałka Ŝółtego.

Mechanizm działania luteolitycznego nie jest w pełni jasny.
Przypuszcza się, ze moŜe być związany z wpływem na unaczynienie
ciałka Ŝółtego, ze spadkiem wraŜliwości receptora dla LH lub ze
zrostem aktywności enzymów katalitycznych.

Spastyczny wpływ PGF2

αααα

wynika z pobudzania receptora FP na

błonie komórkowej mięśni gładkich.

W sterowaniu płodnością i rozrodem zwierząt oraz w połoŜnictwie
weterynaryjnym wykorzystuje się głównie analogii prostaglandyny
F2

NaleŜą do nich:

kloprostenol, dinoprost, luprostiol, tiaprost, etiproston,

fluprostenol fenprostalen,

PGF

αα

KLOPROSTENOL

DINOPROST

Działanie farmakologiczne

Prostaglandyna F2

i jej analogi wykazują :

• zdolność stymulacji zanikania ciałka Ŝółtego, zarówno u samic
niecięŜarnych jak i cięŜarnych.

U krów, owiec i klaczy ciałko Ŝółte jest oporne na działanie PGF2

5 dnia po owulacji, a u świń do 11 dni po owulacji.

Efekt ten nie występuje u naczelnych a takŜe u suk i kotek.

•

działanie kurczące na mięśniówkę macicy.

Podczas spastycznego działania na mięsień macicy ulega rozluźnieniu
część szyjkowa macicy.

Wskazaniami do zastosowania analogów PGF2

związanymi z

działaniem luteolitycznym są:

•

kontrola cyklu jajnikowego zwiazana z jego synchronizacją np.

przy transferze zarodków

•

leczenie cyst lutealnych

•

przerwanie ciąŜy

•

indukcja porodu

•

wyparcie obumarłego płodu

•

wyparcie obumarłego płodu

Wskazaniami zwi

zanymi z bezpo

rednim działaniem

spastycznym (ekbolicznym) s

•

(otwarte) ropomacice (nawet u suk)

•

leczenie przewlekłych zapaleń macicy

Wskazania kliniczne u poszczególnych gatunków samic
obejmują:

KLACZE:

• indukcja rui
• w obecności przetrwałego ciałka Ŝółtego,
• po zamarciu i resorbcji zarodka,
• przy  przedłuŜonym okresie międzyrojowym
• w przypadku ciąŜy rzekomej
• w procesie planowej synchronizacji (min. po 6dniach po owulacji)

Ruja powinna wystąpić po 3 - 6 dniach po podaniu leku, czasem po

12 dniach.
• przerwanie ciąŜy (przed upływem 35 dnia ciąŜy)
• indukcja porodu - po 330 dniach trwania ciąŜy (poród moŜe się
zacząć juŜ po upływie 1 godz. od podaniu leku)

KROWY:

•

indukcja rui w obecności przetrwałego ciałka Ŝółtego,

•

ndukcja rui po zamarciu i resorbcji zarodka lub mumifikacji

płodu

•

proces

planowej synchronizacji (min. po 6-7 dniach po o

wulacji)

•

leczenie cyst lutealnych

•

przerwanie ciąŜy (przed upływem 150 dnia ciąŜy)

•

indukcja porodu - po 270 dniach trwania ciąŜy (poród moŜe się

zacząć juŜ po upływie 36 godz. od podaniu leku)

ŚWINIE
• indukcja porodu - po 115 dniach ciąŜy (poród wystąpi między 20 a 30
godz. po po podaniu leku

KOZY
• ciąŜa rzekoma

SUKI
•“otwarte” ropomacicze

Działania uboczne:

U klaczy – pocenie się, spadek temperatury, przyspieszenie oddechów i tętna,
przemijające zaburzenia pokarmowe
U krów - ślinotok, dreszcze, niepokój i umiarkowane rozwolnienie kału
U loch - niepokój, częste oddawanie kału i moczu, wzrost temperatury,
przyspieszenie oddechów i tętna, czasami rumień na skórze.
Objawy te ustępują samoistnie.

OstrzeŜenie dla obsługi

Analogi prostaglandyn bardzo łatwo wchłaniają się przez skórę i dlatego osoby
podające leki lub mogące mieć z nimi bezpośredni kontakt powinny uywać
rękawic.
Kontakt z lekiem jest szczególnie niebezpieczny dla kobiet w ciąŜy i chorych
na astmę.

Środki kurczące macicę (Ecbolika)

Podanie środków kurczących macicę jest wskazane :

•

podczas przedłuŜającego się porodu przy

normalnym połoŜeniu płodu i rozwarciu szyjki

•

po porodzie przy opóźnionej inwolucji macicy,

•

przy krwotoku poporodowym

Oksytocyna

Endogenna oksytocyna jest nonapeptydem.

Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly- NH2

S S OKSYTOCYNA

Produkowana jest w podwzgórzu i gromadzona w tylnim płacie
przysadki.
U owiec, krów i u naczelnych produkowana jest przez ciałko Ŝółte.
Po uwolnieniu bardzo szybko znika z układu krąŜenia (t

1/2

- ok. kilka

min)
W regulacji uwalniania egzogennej oksytocyny bierze udział układ
noradrenergiczny, cholinergiczny a takŜe opioidy i estrogeny.

Podczas działania oksytocyna wiąŜe się ze swoistym receptorem,
który obecny jest w myometrium i gruczole mlekowym.

Podczas laktacji liczba receptorów oksytocynowych w gruczole
mlekowym jest stabilna, natomiast w mięśniówce macicy liczba ta
jest labilna – wzrasta przed porodem , po porodzie spada. Liczba
receptorów oksytocynowych zaczyna rosnąć w okresie wysokiego
poziomu progesteronu tuŜ przed pojawieniem się wzrostu estradiolu.

Oksytocyna łacząc się z receptorem pobudza skurcz mięśni gładkich
macicy po po którym następuje okres spadku napięcia. Oksytocyna
w pewnych okresach moŜe uwalniać z komórek macicy
prostaglandynę F2

αααα

Zastosowanie oksytocyny:

•

przy porodach, przy których stwierdza się słabość lub brak

skurczów porodowych pod warunkiem prawidłowego
połoŜenia płodu

•

przy zatrzymaniu łoŜyska u klaczy, świń kotek i suk, u

przeŜuwaczy w tym przypadku jest bezefektywna

•

w celu przyspieszenie zakończenia porodu u gatunków,

które mają ciaŜe mnogie (świnie, psy, koty)

•

w celu przyspieszenia inwolucji macicy i wydalenia

•

w celu przyspieszenia inwolucji macicy i wydalenia

pozostałości poporodowych - po cesarskim cięciu dobrze jest
podać lek bezpośrednio w ścianę macicy.

•

przy funkcjonalnej bezmleczności u świń kotek i suk

•

przy wypadaniu pochwy

•

u bydła przy leczeniu mastitis

Oprócz preparatów czystej oksytocyny u zwierząt stosuje się takŜe :
wyciąg z tylnego płata przysadki oraz analog oksytocyny -

karbotocynę

Ergometryna

to małocząsteczkowy alkaloid z buławinki sporyszu o silnym
spastycznym wpływie na mięśniówkę macicy.

W odróŜnieniu od oksytocyny po wywołaniu skurczu nie występuje
spadek, a raczej wzrost napięcia macicy. Z tego powodu środek ten
podany przed porodem moŜe utrudnić przesuwanie płodu i dlatego

podany przed porodem moŜe utrudnić przesuwanie płodu i dlatego
powinien być stosowany z duŜą ostroŜnością.

Lek ten kurczy silnie naczynia krwionośne i dlatego jest dobrym
środkiem do hamowania krwotoków wewnątrzmacicznych .

Mechanizm spastycznego działania nie jest znany.

Leki beta-adrenolityczne - propranolol i karazolol

Nie są ekbolikami, gdyŜ same nie kurczą mięśniówki macicy.
Są jednak stosowane w stanach, w których kurczliwość mięśni macicy jest
zmniejszona, szczególnie wtedy gdy jest prawdopodobne, Ŝe stan ten
wynika z obecności duŜej liczby receptorów

-adrenergicznych w macicy.

Receptory te są obecne w duŜej liczbie na komórkach miometrum w
okresie ciąŜy, chroniąc macicę przed wpływem czynników kurczących,
natomiast przed porodem w duŜej mierze zanikają. Opóźnienia w tym
procesie mogą znacznie opóźnić poród lub być przyczyną zatrzymania

procesie mogą znacznie opóźnić poród lub być przyczyną zatrzymania
łoŜyska i słabej inwolucji macicy.
Opóźnienie to moŜe być związane z silnym napięciem adrenergicznym
towarzyszącym silnej reakcji stresowej.

Propranolol lub karazolol stosuje się głównie u bydła:

•

do indukcji opóźniającego się porodu

•

po skomplikowanych i przedłuŜających się porodach,

•

przy braku inwolucji macicy

•

przy zatrzymaniu łoŜyska

Leki zmniejszające napięcie macicy (Tokolitica)

Do grupy tej naleŜą

-adenomimetyki – klenbuterol i izoksupryna

oraz leki papawerynopodobne - wetrabutyna

Leki te stosuje się do zmniejszenia napięcia macicy:

W celu opóźnienia porodu, szczególnie u jałówek i owiec aby
zwiększyć relaksację dróg i rozwarcie szyjki.

zwiększyć relaksację dróg i rozwarcie szyjki.

Podczas manipulacji związanych z

- rozwiązywaniem trudnego porodu
- cesarskim cięciem
- transferem zarodków
- przy korekcji wypadniętej macicy

Melatonina

Jest hormonem szyszynki, uŜywanym w weterynarii m.in. do
przyśpieszenia wystąpienia  cyklu jajnikowego u owiec i kóz.
Podana w implantach  „naśladuje działanie endogennej
melatoniny” przyśpieszając  wystąpienie owulacji i tym samym

melatonina

melatoniny” przyśpieszając wystąpienie owulacji i tym samym
prowadząc do wcześniejszej stanówki i wykoceń. UwaŜa się, Ŝe
prowadzi to do polepszenia wskaźników płodności.

Melatoninę podaje się owcom maciorkom 30-40 dni przed

wprowadzeniem tryków do stada. Dokładny termin podania leku
zaleŜy od rasy. W warunkach europejskich u owiec rasy Suffolk
- w miesiącach późnej wiosny (koniec maja-czerwiec), a u
tryków - pod koniec czerwca. Podanie melatonimy skraca
laktacje w związku z hamowaniem wydzielania prolaktyny.