Komórki nowotworowe posiadają cztery cechy, które odróżniają je od normalnych komórek:

• niekontrolowana proliferacja;

• utarta funkcji

• inwazyjność;

• zdolność do tworzenia przerzutów.

• Niekontrolowana proliferacja:

Proliferacja komórek nowotworowych nie znajduje się pod kontrolą procesów, które normalnie kontrolują podział komórek.

!!! Większość leków p/nowotworowych to onkostatyki
(działanie antyproliferacyjne - zatrzymujące rozwój nowotworów). !!!

• Utrata funkcji:

Utrata funkcji komórek nowotworowych wynika z braku ich różnicowania się w określony typ komórek.

• Inwazyjność:

Normalne komórki w czasie różnicowanie się w i w czasie wzrostu tkanki i organu tworzą określony układ wzajemnych powiązań, który utrzymuje się nawet w sytuacji, gdy komórki uczestniczą w procesach naprawczych, np. pomimo tego, ze komórki normalnego nabłonka błony śluzowej jelita grubego ulegają ciągłej proliferacji czasie złuszczania się tego nabłonka, cały czas będą one stanowiły warstwę wyściełającą jelito. W przeciwieństwie do tego, nowotwór błony śluzowej jelita grubego będzie penetrował inne warstwy jelita a atak ze inne organy leżące w obrębie miednicy.

• Przyczyny nowotworzenia:

• Środowiskowe- związki chemiczne, wirusy, promieniowanie.

• Dziedziczone defekty genetyczne.

• Często środowiskowe + genetyczne.

• Inne uszkodzenia.

• U podłoża kancerogenezy leży nieletalne uszkodzeni materiału genetycznego:

• utrata/ uszkodzenie genów supresorowych;

• duplikacja genów promotorowych;

• utrata/ uszkodzenia genów apoptotycznych;

• utarta/ uszkodzenie genów naprawiających DNA.

• Ontogeneza wirusowa:

• wprowadzenie kwasu nukleinowego wirusa do DNA mutacja.

• zmiana onkogenów, genów supresorowych i genów regulujących naprawę DNA prowadzi do zwiększenia podziałów komórkowych kancerogeneza (karcinogeneza).

1. Ontogeneza indukowana przez wirusy:

• Human Papilloma Virus (wirus brodawczaka ludzkiego) nowotwór szyjki macicy;

• Epstein-Barr virus nowotwór nosogardzieli;

• HBV i HCV nowotwory wątroby.

• Cykl komórkowy

Inaczej generacyjny, to okres od jednego do drugiego podziału komórki:

Składa się z 4 faz:

• G1 - faza wzrostu 1, faza presyntezy następująca po mitozie komórki; w tej fazie następuje wzrost komórki, różnicowanie struktur cytoplazmatycznych, synteza RNA i białek, komórki osiągają swój charakterystyczny kształt i wielkość.

• S - faza aktywnej syntezy DNA, następuje po zakończeniu G1, podwojenie chromosomów i przygotowanie komórki do podziału.

• G2- faza wzrostu 2, pomiędzy synteza DNA a mitozą.

• M - faza mitozy, w której zachodzi podział komórek, komórki o podwójnej ilości DNA dzielą się na dwie komórki potomne.

Po przejściu przez fazę mitozy komórki dzielą się na 3 populacje:

• komórki nieklonogenne i nieproliferujące - które opuszczają cykl komórkowy dojrzewają, różnicują się i umierają (np./ granulocyty).

• komórki klonogenne (zdolne do podziału) i proliferujace - które regularnie przechodzą przez cykl komorowy.

• komórki klonogenne (zdolne do podziału), nieproliferujące , spoczynkowe - komórki te przechodzą do fazy przedłużonego spoczynku (G0) mogą one pod wpływem pewnych czynników wejść do cyklu komórkowego. Fazie G0 komórki te nie są wrażliwe na chemioterapie !!.

W zasadzie tylko komórki dzielące się prawdopodobnie stale będące w cyklu komórkowym, które stanowią często tylko 5% guza, są wrażliwe na działanie leków onkostaycznych.

Problemem dla onkoterapii stanowią komórki spoczynkowe (będące w G0), komórki te są mało wrażliwe na działanie leków cytostatycznych, a ponadto po zakończeniu kursu chemoterapii komórki te mogą przekształcić się w komórki dzielące się.

• Leczenie nowotworów:

1. Podstawowe metody leczenia nowotworów:

• operacja chirurgiczna (nie białaczki, chłoniaki);

• naświetlanie (radioterapia);

• leczenie farmakologiczne (chemioterapia)

• immunoterapia (wspomagająco).

Leczenie skojarzone: wszystkich powyżej.

We wczesnym stadium podawana jest najpierw chemia, później operacja, zaś w zaawansowanym przypadku najpierw operacja, a później chemia (podawana później bo rany się nie zagoją).

1. Problemy związane z chemioterapią:

• brak selektywności leków p/nowotworowych;

• niewystarczające stężenie leków w guzach;

• wysoka toksyczność w stosunku do komórek nienowotworowych;

• oporność na chemioterapię;

• wpływ na komórki szybko dzielące się:

• szpiku kostnego,

• utrata włosów,

• zahamowanie wzrostu,

• upośledzenie gojenia się ran,

• uszkodzenie nabłonka w przewodzie pokarmowych.

1. Stosowanie chemioterapii - cele:

• organicznie wielkości guza (poprzedzając leczenie miejscowe) chemioterapia neoadiuwwantowa (monitorowanie obrazowaniem MR);

• zniszczenie potencjalnych komórek nowotworowych po leczeniu miejscowych - chemioterapia adiuwantowa;

• umożliwienia lepszej skuteczności radioterapii.

Większość obecnie stosowanych leków p/nowotworowych., a w szczególności leki cytotoksyczne, wpływa tylko na jedna z 4 właściwości komórki nowotworowej, tj. na proces podziału komórkowego (p/proliferacyjnie).

Leki te nie wywierają specyficznego działania na inwazyjność, utratę różnicowania się i zdolności do tworzenie przerzutów.

1. Zasady chemoterapii nowotworów:

• możliwe jak najwcześniejsze rozpoczęcie terapii;

• chemioterapia wielolekowa jest bardziej skuteczna od chemioterapii jednolekowej, należy stosować łącznie leki cytostatyczne o rożnym mechanizmie działania i rożnych działaniach niepożądanych, aby uniknąć kumulacji działania toksycznego;

• bardziej skuteczne i mniej immunosupresyjne jest odpowiednio długotrwałe stosowanie największych tolerowanych dawek leków cytostatycznych z pewnymi przerwami, niż dawek mniejszych w sposób ciągły.

• nadrzędny cele terapii to maksymalne zniszczenie populacji komórek nowotworowych przy minimalnym uszkodzeniu prawidłowych tkanek chorego.

• ustalając racjonalna chemioterapię należy uwzględnić wpływ leków cytostatycznych na cykl komórkowy.

• Działania niepożądane wynikające z wpływu na szybko dzielące się normalne tkanki

• Porażenie szpiku kostnego (zatrzymanie proliferacji komórek szpiku), z następującą zmniejszoną produkcja leukocytów i zmniejszeniem odporności na infekcje. W okresie późniejszym dochodzi także do zmniejszenia liczby płytek krwi (trombocytopenia) i na końcu do zmniejszenia ilości najdłużej żyjących krwinek czerwonych (niedokrwistość).

• Upośledzenie procesów gojenia się ran.

• Zahamowanie wzrostu u dzieci.

• Bezpłodność (zahamowanie spermatogenezy lub wzrostu pęcherzyków jajowych).

• Teratogenność.

• Utrata włosów.

• Uszkodzenie nabłonka przewodu pokarmowego (żołądek, jelita).

• W przypadku szybkiej destrukcji komórek, której towarzyszy intensywny katabolizm puryn, pochodne mocznika mogą się wytrącać w kanalikach nerkowych powodując uszkodzenia nerek.

• Prawie wszystkie leki p/nowotworowe wywołują ciężkie nudności i wymioty (pobudzenie ośrodka wymiotnego strefy chemoreceptorowej pola najdalszego mózgu - area postrema).

• Podział leków p/nowotworowych

- Leki cytotoksyczne:

1. Związki alkilujące i związki pokrewne - tworzą wiązania kowalencyjne z DNA i w ten sposób hamują replikację DNA.

2. Antymetabolity - związki które blokują lub zaburzają co najmniej jeden ze szlaków metabolicznych zaangażowanych w biosyntezę DNA.

3. Cytotoksyczne antybiotyki - związki syntetyzowane przez mikroorganizmy i zapobiegające podziałom komórek ssaków.

4. Alkaloidy barwinka i związki pokrewne- substancje pochodzenia roślinnego które łączą się z białkami mikrotubuli i hamują powstawanie wrzecion mitotycznych.

- Hormony - GKS, estrogeny i androgeny oraz leki które hamują sekrecję lub antagonizują ich działania.

- Immunomodulatory (np. interferon α nasila funkcje limfocytów T i natural killer cells).

- Czynniki wzrostu komórek - stymulują komórki macierzyste szpiku dd przyspieszonej odbudowy po cytotoksycznych działaniach leków (np. G-, CSF, granulocyte colony stimulating factor)

- Związki hamujące proces angiogenezy.

- Czynniki interferujące w proces transkrypcji lub translacji (terapie antisense, siRNA, DNAzymy) - faza eksperymentalna.

1. Podział leków onkostatycznych ze względu na ich ingerencję w proliferację komórkową:

1. Nieswoiste

2. Swoiste dla cyklu, niszczące przede wszystkim komórki znajdujące się w cyklu komórkowym, znacznie słabiej na fazę G0. Do tej kategorii należą wszystkie leki alkilujące i antybiotyki cytostatyczne z wyjątkiem bleomycyny.

1. Leki alkilujące

• największa grupa leków p/nowotworowych

• czynniki alkilujące to związki zdolne do wprowadzenia grup alkilowych (metylenowych lub etylenowych) do ośrodka nukleofilowego innej cząsteczki. Ośrodki nukleofilowe to grupy sulfhydrylowe, aminowe, fosforowe, hydroksylowe, karboksylowe i imidazolowi.

• alkilowanie zasad purynowych powoduje rozluźnienie ich wiązania z reszta cukrowa, wypadanie jednostek guaniny lub adeniny (depurynacja) z cząsteczki dna i rozpad łańcucha głównego

• ponadto, może wystąpić fałszywe łączenie się guaniny z tymina w procesach replikacji i transkrypcji

1. Leki alkilujące - działania:

• działanie cytotoksyczne - podstawowe działanie leków alkiluajcych: hamowanie wzrostu komórek, hamowanie podziału Komorek oraz ich czynności i aktywności mitotycznej. UWAGA! Utrata wrażliwości na jeden z leków alkilujących pociąga za sobą niewrażliwość na działanie pozostałych

• działanie hematologiczne i immunosupresyjne. Układ krwiotwórczy jest bardzo wrażliwy na działanie czynników alkilujących. Leki alkilujące mogą wywoływać białaczkę nielimfatyczną, skazę krwotoczna spowodowana małopłytkowością.

• działanie na tkankę nabłonkowa - zniszczenie i złuszczenie komórek nabłonkowych, zniszczenie mieszków włosowych, wyłysienie. Nadżerki i owrzodzenia przewodu pokarmowego.

• działanie na układ rozrodczy, przy dłuższym stosowaniu dochodzi do depresji gameto genezy (w szczególności u mężczyzn) która może doprowadzić do całkowitej bezpłodności

1. Leki alkiluajce - przykłady:

• Pochodne iperytu azotowego

• cyklofosfamid - aktywna forma leku powstaje w wątrobie w wyniku utleniania. Bardzo szeroki zakres działania p/nowotworowego, jest jednym z głównych składników wielu zestawów chemioterapeutycznych, dodatkowe działania niepożądane to krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, któremu zapobiega podawanie mesny. U chorych z niewydolnością nerek należy stosować mniejsze dawki.

• ifosfamid i trofosfamid.

• Chlorambucil.

• Melfalan.

• Pochodne nitrozomocznika

• lomustyna, karmustyna, semustyna, totemustyna

• ze względu na rozpuszczalność w tłuszczach przechodzą przez barierę krew-mozg, a zatem mogą być stosowane w leczeniu nowotworów mózgu (pierwotne i przerzutowe nowotwory mózgu, oponowa postać białaczki)

• UWAGA! Nowotwory oporne na wszystkie leki alkilujące nie wykazują oporności krzyżowej wobec pochodnych nitrozomocznika

• UWAGA! Objawy toksyczne występują z dużym opóźnieniem - po 6 tygodniach od podania leku

• Streptozocyna (naturalny nitrozomocznik otrzymywany ze Streptomyces acromogenes), mając cząsteczkę glukozaminy łatwo przenika do komórek wysp trzustkowych i jest skuteczna w nowotworach tego narządu

• Streptozocyna jest lekiem hepato- i neurotoksycznym, ponieważ po podaniu może wywołać hipoglikemie należy zawsze mieć w pogotowiu roztwór glukozy

• Busulfan - powoduje nieodwracalne zwłóknienie płuc

1. Związki niealkilujące tworzące wiązania krzyżowe z DNA:

• Cisplatyna

Nieorganiczny kompleks rozpuszczalny w wodzie zawierający dwuwartościową platynę. Cisplatyna dyfunduje do komórek, gdzie może tworzyć polaczenie miedzy nićmi podwójnej spirali DNA. Dochodzi do zniszczenia wiązań wodorowych pomiędzy cytozyna a guanina i miejscowej denaturacji łańcucha DNA.

Cisplatyna ma także działanie immunosupresyjne.

Cisplatynę podajemy na drodze wolnej iniekcji lub wlewu.

Działania niepożądane: uszkodzenie nerek (kumulatywne zależne od dawki; pojawia się zazwyczaj w drugim tygodniu leczenia; konieczne jest przestrzeganie reżimu nawadniania i diurezy!); ototoksyczność (szum i niedosłuch w zakresie wysokich częstotliwości); uporczywe nudności i wymioty (efektywnie przeciwdziała im ondasetron); nieznaczne lub umiarkowane porażenie szpiku kostnego, trombocytopenia; zwiększenie stężenia w osoczu kwasu moczowego, a zmniejszenie stężenia wapnia, potasu i fosforu.

• Karboplatyna

Pochodna cisplatyny, mniej nefrotoksyczna, ototoksyczna i neurotoksyczna, bardziej uszkadza szpik kostny.

1. Antymetabolity - blokują lub zaburzają syntezę DNA:

• antagoniści kwasu foliowego - kwas foliowy jest niezbędny do syntezy uryn i pirymidyn.

• analogi puryn - interferują z syntazą tymidylanową.

• analogi pirymidyn - fałszywe nukleozydy, hamowanie DNA polimerazy.

1. Antymetabolity - analogi kwasu fioliowego:

W warunkach prawidłowych kwas foliowy jest redukowany do kwasu dihydrofoliowego a następnie do tetrahydrofoliowego, reakcje katalizuje odpowiednio reduktazy kwasu foliowego i dihydrofoliowego. Analogi kwasu foliowego - aminopteryna i metotreksat jako fałszywe substraty hamują aktywność reduktazy kwasu dihydrofoliowego, zapasy komórkowego kwasu tetrahydrofoliowego ulegają wyczerpaniu i ustaje biosynteza elementów budulcowych DNA i RNA.

1. Metotreksat

• podawany doustnie, lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu i przez długi okres czasu część leku pozostaje w organizmie związana z dehydrogenazą.

• stosowany w leczeniu rożnych chorób nowotworowych.

• metotreksat jest także stosowany jako lek immunosupresyjny.

• w czasie długiego stosowania może dojść do rozwoju oporności komórek nowotworowych na działanie tego leku.

• jest lekiem bardzo toksycznym, długie podawanie leki może spowodować uszkodzenie nerek (na skutek wytracania się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych), wątroby, zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie skory i błon śluzowych. Toksyczne działanie metotreksatu zmniejsza folinian wapnia.

• monitorowanie stężenia metotrekstau w organizmie pozwala na bezpieczniejsze i bardziej skuteczne stosowanie tego leku w chorobie nowotworowej (terapia monitorowana).

1. Antymetabolity - analogi puryn:

• Tioguanian - analog puryny, w której grupa hydroksylowa w pozycji 6 zastała zastąpiona przez grupę sulfhydrylowa; stosowana głównie w leczeniu skojarzonym białaczki szpiczakowej.

• Mechanizm działania: wbudowanie analogu tionukleotydu do DNA/RNA; zwrotne zahamowanie syntezy nukleotydu guaninowego.

• Merkaptopuryna i jej pochodna azatiopuryna (Imuran):

• Metabolity tych związków hamują syntezę adeniny i guaniny oraz zaburzają syntezę DNA i RNA; zastosowanie: głównie w leczeniu ostrych białaczek limfo blastycznych oraz przewlekłych białaczek szpikowych.

• Powodują uszkodzenia wątroby i u 1/3 chorych powodują żółtaczkę cholestatyczna, nieodstawienie leki w przypadku żółtaczki cholestatycznej może spowodować śmierć.

1. Antymetabolity - analogi pirymidyn

Cytarabina - jeden z najbardziej aktywnych leków stosowanych w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Postać farmakologicznie czynna to pochodna ufosforylowana w organizmie. Zabija komórki znajdujące się w fazie S cyklu poprzez konkurencyjne zahamowanie polimerazy DNA oraz reduktazy katalizującej przejście difosforanu cytydyny w difosforan deoksycytydyny (składnik budulcowy DNA); w mniejszym stopniu - poprzez wbudowywanie się w DNA i RNA. Ze względu na złe wchłanianie z przewodu pokarmowego cytarabina jest podawana we wlewie dożylnym lub dordzeniowym.

5-fluorouracyl - halogenowy analog pirydyny, przekształcony w organizmie do dwóch aktywnych farmakologicznie związków, które zaburzają syntezę DNA i RNA. Lek ten jest bardziej toksyczny w stosunku do komórek dzielących się ni z nie dzielących się: aktywny zarówno w fazie G1 jak i S. podawany głównie dożylnie.

Kapecytabina (Xeloda) - lepiej tolerowany niż 5-fluorouracyl.

1. Antybiotyki cytotoksyczne:

P/nowotworowe działanie antybiotyków polega na ich wiązaniu się z DNA, tworzeniu wolnych rodników, rozrywaniu i fragmentacji podwójnej spirali DNA, co uniemożliwia transkrypcje kodu DNA na mRNA. Antybiotyki są lekami swoistymi dla cyklu, z wyjątkiem bleomycyny, która działa swoiście na fazę g2.

1. Antracykliny I generacji:

Daunorubicyna - jedna z najskuteczniejszych leków w leczeniu ostrej białaczki limfo blastycznej i szpikowej. Podawana dożylnie. Oporo cz klasycznych działań niepożądanych powoduje uszkodzenie Miecia sercowego (niemiarowości, niewydolność krążenia), zapalenie żył, uszkodzenie wątroby. Doksorubicyna (adriamcyna) wiąże się i hamuje syntezę DNA i RNA. Główny punkt uchwytu to hamowanie działania topoizomerazy II (gryzy DNZA), której aktywność gwałtownie wzrasta w komorach dzielących się. Działania niepożądane występują jako kardiomiopatie (ostre - krótkotrwałe i niegroźne, zaburzenia zapisu EKG, ↓ pojemności wyrzutowej; przewlekle - kumulatywna kardiotoksyczność - niewydolność krążenia nie reagująca na glikozydy nasercowe - śmiertelność do 50%).

2. Antracykliny II gen:

Stosowane głównie w leczeniu białaczki szpikowej i limfoblastycznej. Działania toksyczne podobne do antracyklin I generacji, z wyjątkiem znacznie mniejszej kardiomiopatii.

Aklarubicyna - w przeciwieństwie do antacyklin I gen dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego.

Epirubicyna, idarubicyna.

3. Inne antybiotyki cytotoksyczne:

Daktinomycyna (aktynomycyna d) - mechanizm działania polega na wiązaniu podwójnej spirali DNA, lek hamuje szybko rosnące komórki nowotworowe i prawidłowe. Stosowana także w celu zmniejszenia niebezpieczeństwa odrzucenia przeszczepu, zwłaszcza przy przeszczepach nerek.

Bleomycyna - mechanizm działania polega na rozszczepianiu i fragmentacji łańcucha DNA oraz uwalnianiu z niego wolnych zasad. Bleomycyna jest najbardziej aktywna w fazie g2, działa także w fazie G0. W odróżnieniu od innych leków onkostatycznych bleomycyna nieznacznie uszkadza szpik kostny. Działania niepożądane: odczyny śluzówkowo-skórne, w tym zapalenia jamy ustnej, wyłysienie, swędzący rumień, działanie toksyczne na tkankę płucną - ↓ sprawności układu oddechowego, rzężenie drobnobańkowe, kaszel, postępujące zwłóknienie płuc (10% chorych leczonych bleomycyną umiera z powodu komplikacji płucnych); piorunujące reakcje niepożądane u chorych z chłoniakiami - nadciepliwość, podciśnienie, zapaść naczyniowo-sercowa (objawy te prawdopodobnie wynikają z uwolnienia pirogenu).

2. Związki roślinne:

Alkaloidy barwinka różowatego - zabarwian różowy (Vinca rosae):

• winkrystyna,

• winblastyna,

• windezyna,

• winorelbina.

Działają na fazę M cyklu komórkowego - wiążą się z tubuliną (białkiem tworzącym wrzeciono fazy mitotyczej podczas podziału komórki), co prowadzi do zakłócenia rozmieszczenia chromosomów w płaszczyźnie równikowej. Leki te hamuje mitozę w okresie metafazy, co powoduje, że podział nie może zostać zakończony.

- taksoidy -

Leki onkostatyczne

Farmakologia wykłady 12.05.2011r Strona 8

---