WYKŁAD 1

ZAPALENIE

Zapalenie jest zespołem reakcji powstających w wyniku uszkodzenia tkanek, zakażenia r. immunologicznych, urazu fizycznego.

Rola:

- lokalizacja czynnika patogennego

- eliminacja czynników patogennych

- przywrócenie fizjologicznej funkcji uszkodzonych tkanek i narządów

Obejmuje:

- aktywacje komórek- nacieki

- wytwarzanie mediatorów działających miejscowo i ogólnie

Objawy zapalenia:

- rubor- zaczerwienienie ( wzrost przepływu krwi)

- tumor- obrzmienie ( wyciek białek i komórek z naczyń do tkanek)

- dolor- ból (pobudzenie rec. bólu )

- calor- wzrost temp ( zwiększenie przepływu krwi, pirogenny endogenne)

- functio laesa- zaburzenie funkcji ( uszkodzona struktura)

Uszkodzenie infekcja alergeny

↓

Zapalenie

Ostre → Komórki ← Przewlekłe

Neutrofile

Monocyty

Makrofagi

Kom tuczne

Bazofile

Eozynofile

Limfocyty

Kom plazmatyczne

Płytki krwi

Kom nabłonka

Fibroblasty

Fazowy napływ leukocytów do miejsca uszkodzenia/ infekcji

Od 0 makrofagi

Od 3 limfocyty Th Zjawisko zależne

Od 6-7 limfocyty Tc od ekspresji

Od 2 tyg komórki B chemokin i cząst.

odnowy

śródbłonka

Ostre zapalenie - gromadzenie większej liczby neutrofili, aktywowanych Th

Przewlekłe zapalnie - gromadzenie większej liczby makrofagów, Tc, B

Rola neutrofilów w reakcji zapalnej:

1. Fagocytoza- rozpoznanie, pochłanianie i eliminacja czynników patogennych.

2. Uwalnianie mediatorów, t.j.:

- reaktywne formy tlenu: ˉO2, H2O2, OHˉ

- tlenek azotu

- metabolity przemian kw arachidonowego: PGE2, LTB4, LTD4, PAF, TXA2

- cytokiny: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, GM-CSF, M-CSF, TNFα, IFNγ, IFNα, TGFβ

- inne czynniki - HRA-N (czynnik powodujący uwalnianie histaminy z bazofilów, kom tucznych), kalkreina (wpływ na uwalnianie kinin), HSP (białka szoku termicznego), czynnik B, składowa C3, białko CRP

Rola makrofagów w zapaleniu:

1. Fagocytoza- rozpoznanie, pochłanianie i eliminacja czynników patogennych.

2.Uwalnianie mediatorów, t.j.:

- reaktywne formy tlenu: ˉO2, H2O2, *OH,

- tlenek azotu

- metabolity przemian kw arachidonowgo: PGE2, PGF2, PGI1, LTB4, LTC4, LTD4,

LTE4, PAF

- cytokiny: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, G-CSF, TNFα, IFNα, TGFβ,

INFβ, erytropoetyna, chemokininy CCL

- inne czynniki: składowe C1, C2, C3, C4, C5, czynnik B i D, properdyna, enzymy

Rola w zapaleniu komórek tucznych:

1. Uwalnianie mediatorów zapalnych:

1. preformowane- od zawsze w ziarnistościach

- histamina

- obojętne proteazy: tryptaza, chymaza

- kwaśne hydrolazy: β-heksozoaminidaza, β- glukuronidaza

- proteoglikany: heparyna, siarczan chondroityny

- czynniki chemotaktyczne

b) generowane

- prostaglandyny PGD2

- leukotrieny LTC4, LTB4

- PAF

c) cytokiny: TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, GM-CSF, TGFβ

Synteza NO przez komórki immunokompetentne:

-neutrofile, limfocyty, makrofagi, endotelium, mastocyty

NO- funkcje w zapaleniu:

- aktywność bakteriobójcza

- efekt cytostatyczny- kom nowotworowe

- hamowanie agregacji płytek

- hamowanie syntezy białek

- immunomodulacja

- relaksacja mięśni

- wzrost przepuszczalności naczyń

Metabolity przemian kwasu arachidonowego (eikozanoidy):

Fosfolipidy błony komórkowej

↓

Kwas arachidonowy

Prostaglandyna H2 (PGH2) 5HPETE

PGD2 tromboksan (TXA) leukotrieny

PGE2

PGF2

PGI2

Eikozanoidy- funkcje w zapaleniach:

1. Prostanoidy:

PGE2:

- rozszerzenie naczyń krwionośnych

- wzrost przepuszczalności naczyń

- reakcje bólowe

- gorączka

PGD2:

- skurcz mięśni gładkich oskrzeli

- rozszerzenie naczyń

- hamowanie agregacji płytek

TXA2:

- skurcz mięśni gładkich naczyń

- agregacja płytek

PGI2:

- rozszerzenie naczyń

- hamowanie agregacji płytek

PGF2:

- skurcz mięśni gładkich

- skurcz oskrzeli

2. Leukotrieny - szlak metaboliczny lipooksygenazy

LTB4:

- wzrost przepuszczalności naczyń

- nasilenie chemotaksji i degranulacji neutrofilów

- tworzenie RFT przez neutrofile

- uczucie bólu

LTC4, LTD4, LTE4:

- skurcz mięśni gładkich oskrzeli

- wzrost przepuszczalności małych naczyń

- rozszerzenie naczyń krwionośnych w skórze (bąbel)

- pobudzenie migracji eozynofilów w drogach oddechowych

- pobudzenie wydzielania śluzu w drogach oddechowych

HISTAMINA-funkcje w zapaleniach:

1. Receptor H1

- skurcz mięśni gładkich

- wydzielanie przez komórki śródbłonka NO i PGI2 (rozkurcz mięsni gładkich)

- rozszerzenie naczyń krwionośnych

- pobudzenie włókien doprowadzających nerwu błędnego (wodnisty wyciek z nosa)

- pobudzenie włókien doprowadzających nerwów czuciowych (kichanie, świąd)

- wzrost prostaglandyn w płucach

- uwalnianie cytokin ( IL-6, IL-8, GM-CSF) z kom nabłonka oskrzeli

- pobudzenie eozynofilów

2. Receptor H2

- wzrost wydzielania śluzu w drogach oddechowych

- hamowanie uwalniania histaminy z bazofilów

- hamowanie chemotaksji neutrofilów i uwalniania enzymów

- pobudzanie Treg

- hamowanie wytwarzania przeciwciał

- hamowanie powstawania Tc

3. Receptor H1 i H2

- rozszerzenie naczyń

- spadek ciśnienia krwi

- zaczerwienienie

- ból głowy

4. Receptor H3

- hamowanie syntezy histaminy

- hamowanie neurotransmisji w układzie synaptycznym

SEROTONINA

1. Źródło : płytki krwi i komórki srebrochłone jelita

2. Funkcje:

- prekursor melatoniny w szyszynce

- pobudza płytki, aktywuje ich agregację

- skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych

- rozszerza małe naczynia

- uwalnia NO

- powoduje skurcz oskrzeli

Inne mediatory zapalenia:

1. PAF

* neutrofile, bazofile, kom tuczne, eozynofile, monocyty, makrofagi, płytki krwi

- pobudza agregację płytek

- wzrost przepuszczalności naczyń

- wywołuje skurcz oskrzeli

- spadek ciśnienia krwi

- pobudza chemotaksję i aktywność neutrofilów

2. TGFβ

* płytki krwi, neutrofile

- chemoatraktant dla fibroblastów, granulocytów, makrofagów

- hamowanie produkcji slektyn

- TCD8 hamuje funkcję CD4

- wzrost syntezy kolagenu, fibronektyny

- pobudzenie osteoklastów

3. IL-8

* monocyty, limfocyty

- rekrutacja PMN i monocytów

4. C3a

* monocyty, limfocyty

- degranulacja kom tucznych

- skurcz mięśni gładkich

5. C5a

* monocyty, limfocyty

- degranulacja kom tucznych

- skurcz mięśni gładkich

- chemotaksja neutrofilów i makrofagów

6. IL-6

* makrofagi, limf T, granulocyty

- synteza białek ostrej fazy przez hepatocyty (IL-1, TNFα)

- endogenne pirogeny (IL-1, TNFα)

7. IL-1

* monocyty, makrofagi, limf T, granulocyty

- uwalnianie granulocytów ze szpiku i aktywacja

- synteza białek ostrej fazy przez hepatocyty (IL-1, TNFα)

- endogenne pirogeny (IL-1, TNFα)

8. TNFα

- ekspresja adhezyn i chemokin na śródbłonku

- aktywuje kom zapalne

9. Bradikinina

* układ kinin

- rozszerzenie naczyń

- skurcz mięsni gładkich oskrzeli

- wzrost przepuszalności włośniczek

- ból, synteza NO

- produkcja prostacyklin

- aktywacja T i B, neutrofilów, makrofagów

- uwalnianie włókien zapalnych

- uwalnianie histaminy i substancji P

10. Fibrynopeptydy

* układ krzepnięcia

- wzrost przepuszczalności naczyń

- wzrost chemotaksji neutorfilów i makrofagów

Zapalenie ostre:

- bezpośrednio po zadziałaniu bodźca

- trwa do ok. 10 h

- główna rola - kom tuczne neutrofile

- mediatory: histamina, kininy, metabolity kw arachidonowego

Zapalenie przewlekłe:

- występuje później lub trwa przez dłuższy czas, może od początku przybierać taką formę zakażenia ( mycobacterium tuberculosis, wirusy)

- główna rola: monocyty, limfocyty, kom plazmatyczne

- główne mediatory:

• cytokiny: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, GM-SCF

• eikozanoidy: leukotrieny , PAF, prostaglandyny

• inne: metabolity tlenu, białka ostrej fazy, białka wstrząsu termicznego

Białka ostrej fazy (B.o.f ):

- działają jak antyproteazy, opsoniny, czynniki krzepnięcia, regulatory gojenia się ran

- uczestniczą w reakcjach prowadzących do przywrócenia równowagi w organizmie

B.o.f pozytywne:

- CRP (1000razy wzrost, amyloid A, C3, C4, ceruloplazmina, haptoglobina, fibrynogen, inhibitory proteaz

B.o.f. negatywne:

- w procesie zapalenia stężenie się obniża

- albumina, transferyna

1. Pozytywne:

• wzrost stężenia o 50%

- składowe C3 i C4, ceruloplazmina

• wzrost stężenia 2-4 krotnie

- α-1-kwaśna glikoproteina

- α-1- antychymotrypsyna

- α-1- inhibitor proteaz,

- haptogobina

- fibrynogen

• wzrost stężenia >1000 razy

- CRP , składnik surowiczy amyloidu (SAA)

Białko CRP

- precypituje wielocukry C dwoinki zapalenia płuc

- ogranicza zakres uszkodzenia tkanek, przyśpiesza usuwanie martwych komórek, ogranicza działanie RFT:

• wiążą chromatynę uwolnioną rozpadłych komórek (chroni przed autoimmunizacją)

• aktywuję fagocytozę

• aktywuję enzymy usuwające toksyczne produkty przemian w komórce ( ceruloplazminę, α-1-antytrypsynę)

• wzrost wytwarzania w chorobie nowotworowej

Białka wstrząsu termicznego (HSP)

1. występowanie:

- we wszystkich kom prokariotycznych i eukariotycznych

- HSP65/60 na kom śródbłonka

- we krwi obwodowej:

• stres

• infekcje bakteryjne i wirusowe

• przewlekłe zapalenie, wstrząs

• działanie cytokin, LPS, H2O2

- wytwarzane przez niektóre bakterie np. Prątki gruźlicy co daje reakcje krzyżowe z HSP gospodarza- autoimmunizacja

- są ligandami dla Tγδ co może być przyczyną autoimmunizacji wywołanej zarówno przez

HSP endogenne jak i egrogenne

2. Funkcje

- pełnia role w organizacji, transporcie innych cząsteczek

- stabilizują syntezę białek w kom, wpływają na ich konformację i transport przez błony

- wpływają na produkcje cytokin zapalenia i regulatorowe

- nasilają prezentację antygenu przez MHC I

Białka ostrej fazy

I rzutu- wzrost stężenia po 6-8 h

- szczyt 24-48 h, szybki spadek: CRP, SAA, ACT

II rzutu- wzrost stężenia po 24-48 h

- szczyt po 72-96h , wolny spadek

- pozostałe białka

Udział komórek fagocytujących w procesach uszkodzenia tkanek

1. Czynniki uszkadzające

- uwalniane enzymy, toksyny i komponenty ścian komórkowych mikroorganizmów

- enzymy proteolityczne, eikozanoidy, cytokiny, czynniki krzepnięcia uwalniane przez kom

zapalne gospodarza

- aktywność Tc, przeciwciał, dopełniacza

2. Przyczyny:

- degranulacja- uwalnianie RTF i enzymów w wyniku uszkodzenia neutrofilów, które nie

zostały usunięte przez makrofagi

- „zwracanie w trakcie spożywania”- pochłonięcie przez neutrofile zbyt dużej ilości

cząsteczek

- „degranulacja wraz ze śmiercią”- w wyniku rozerwania błony neutrofilów przez elementy

krystalicznych substancji

- „daremna fagocytoza” - zbyt duży materiał do pochłonięcia

3. Następstwa:

- toksyczne działanie uwolnionych czynników- przewlekły proces zapalny

- autoimmunizacja

- karcynogeneza

Wstrząs septyczny ( zespół septyczny)

Definicja: wyraz układowej odpowiedzi organizmu na zakażenie, przebiegającej z

określonymi objawami klinicznymi, od wtargnięcia bakterii do ustroju aż do wystąpienia

zespołu dysfunkcji wielonarządowej (MODS). Zmiany narządowe określa się jako zespół

systemowej odpowiedzi zapalnej (SIRS)

Przyczyna- uogólniona reakcja zapalna ustroju:

- masywne wytwarzanie cytokin zapalnych ( IL-1, IL-6, TNFα), spowodowane przez

czynniki bakteryjne, głównie endotoksyne (LPS) bakterii Gramm ujemnych, ale także przez

bakterie Gramm dodatnie

- istotna rola wiązania LPS i TLR4

- działanie cytokin bezpośrednio na powierzchnię śródbłonka

Następstwa masywnej produkcji cytokin:

- narastająca aktywacja kom śródbłonka

- wzrastająca ekspresja cząsteczek adhezyjnych

- wzrastające stężenia metabolitów kwasu arachidonowego

- aktywacja białek osocza do uwalniania wazoaktywnych białek i amin, co powoduje

obniżenie ciśnienia tętniczego

- nasilona produkcja NO aż do wystąpienia objawów kwasicy oraz do uszkodzenia i

niewydolności narządów wewnętrznych

DIC- zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego- przyczyny m.in.:

- wzrost ekspresji prostaglandyn i prostacyklin

- unieczynnienie aktywatora plazminogenu

- zmniejszona wrażliwość na heparynę

Czynniki przeciwzapalne

1. Katecholoaminy (adrenalina, noradrenalina):

- skurcz naczyń krwionośnych

- wzrost cAMP ( hamowanie produkcji cytokin araz metabolitów kw arachidonowego)

2. Sterydy nadnerczowe ( Glikokortykosteroidy):

- wzrost syntezy inhibitora NF-kB ( obniżenie produkcji cytokin zapalnych)

3. Cytokiny:

- IL- 10, TGF-β, IL-4, PDGF, FGF

Proces naprawczy :

- rola fibroblastów- wytwarzają substancję międzykomórkową

- unaczynienie tkanek: czynniki pro-angiogenne- VEGF, TGFβ, FGF, PDGF

- przywrócenie funkcji

5

COX, peroksydaza

5-lipooksygenaza

---