Seminarium 8

Seminarium 8

Następstwa wirusowego

Następstwa wirusowego

zapalenia wątroby

zapalenia wątroby

Przewlekłe wirusowe zapalenie

Przewlekłe wirusowe zapalenie

wątroby

wątroby

wirusy pierwotnie

hepatotropowe:



HBV, HCV, HDV()



HGV, GB (A,B,C), TTV, SEN –
dyskusyjna rola w rozwoju PZW

wirusy pierwotnie nie

hepatotropowe

NIGDY

NIGDY

Epidemiologia zakażeń HBV

Epidemiologia zakażeń HBV



350 mln ludzi na świecie – przewlekłe
zakażenie HBV wg szacunków WHO



75% zakażonych to mieszkańcy Azji



> 2 miliardy ludzi ma dowody serologiczne
przebytego bądź trwającego zakażenia HBV



Ryzyko rozwoju marskości wątroby 30%



Ryzyko raka wątrobowokomórkowego 5-
10%

Epidemiologia zakażeń HBV

Epidemiologia zakażeń HBV

• Ponad 300 000 przypadków HCC rocznie

• Ponad 300 000 powikłań marskości

wątroby rocznie
(krwotok z przewodu pokarmowego,
wodobrzusze, encefalopatia)

• wg WHO ogólna śmiertelność związana

z

konsekwencjami zakażenia HBV

1 mln zgonów rocznie

Prawdopodobne zejście PZW t.

Prawdopodobne zejście PZW t.

B HBeAg (+)

B HBeAg (+)

24% HBeAg

(-) PZW B z

wykrywalnym

HBV DNA

5%

nieokreślone

przypadki

67% trwała

remisja

Spontaniczna

serokonwersja

(n = 283)

33% wzrost

ALT

(> 2 x ULN)

4% rewersja

HBeAg

Naturalna eliminacja

Naturalna eliminacja

HBsAg

HBsAg



Występuje u ~ 0.5% nosicieli HBsAg
rocznie



Czas trwania zakażenia jako
pierwotna determinanta utraty
HBsAg



~ 50% nosicieli, u których zanika
HBsAg, ma wykrywalne HBV DNA w
surowicy w niskim mianie (1–2 log)

„

„

occult hepatitis B”

occult hepatitis B”



HBsAg (-) uj



Potwierdzona wiremia HBV



Wśród pacjentów dializowanych
większe ryzyko przy współzakażeniu
HCV



Ryzyko reaktywacji zakażenia HBV
związane z immunosupresją (np. stan
po przeszczepie) u pacjentów z
potwierdzeniem anty-HBc

Przewlekłe aktywne

Przewlekłe aktywne

zapalenie wątroby

zapalenie wątroby

HBeAg (-)

HBeAg (-)



Okresy zaostrzeń choroby i zacisza



Często agresywny przebieg choroby,
mały odsetek spontanicznych wyzdrowień



Wzrastająca częstość występowania:
~14% Płn. Europa, ~33% basen Morza
Śródziemnego



Mutacje w rejonie pre-C i promotorze
rdzeniowym wirusa HBV



Trudności w leczeniu

HBeAg+

60%

Przewlekłe zapalenie wątroby

Przewlekłe zapalenie wątroby

HBeAg

HBeAg

(+) i

(+) i

HBeAg

HBeAg

(-)

(-)

w USA

w USA

HBeAg-

40%

Znaczenie serokonwersji

Znaczenie serokonwersji

HBeAg

HBeAg



Dla pacjentów nie ulegających zakażeniu w
dzieciństwie (wiek młodzieńczy, dorośli – zwykle
biała rasa)

Brak postępu choroby po serokonwersji HBeAg
z HBV DNA < 10

5

kopii/mL (< 20,000 IU/mL)



Dla pacjentów ulegających zakażeniu w okresie
okołoporodowym lub we wczesnym dzieciństwie
(głównie mieszkańcy Azji)



Możliwy postęp choroby po serokonwersji HBeAg
z HBV DNA < 10

4

kopii/mL (< 2000 IU/mL)

Natural

Natural

na

na

h

h

istor

istor

ia

ia

przewlekłego zakażenia

przewlekłego zakażenia

HBV

HBV

0 10 20 30 40 50 60

70

lata

Serologia

HBeA
g

anty-
HBe

ALT

HBV DNA l

(wiremia)

Choroba

Przewlekłe aktywne

zapalenie

Marskość/rak

immunotoleran

cja (faza I)

Aktywność

immunol. (faza II)

Niska replikacja

(faza III)

Faza przewl.

zakażenia

Minimalne

zapalenie

wyzdrowieni

e

normal./

marskość/rak

HBsA
g

anty-
HBs

Fazy przewlekłego

Fazy przewlekłego

zakażenia HBV

zakażenia HBV



replikacji z wykrywaniem markerów
„replikacji” (HBsAg, HBeAg, HBVDNA)
1. Tolerancja
2. Eliminacja – zaostrzenie kliniczne,
spadek ekspresji HBcAg, serokonwersja
HBeAg do anty-HBe



integracji z genomem hepatocytu
1. HBsAg (+)
2. Minimalna replikacja, możliwe wykrycie
jedynie HBVDNA; marskość, HCC

Postęp choroby i rozwój marskości wątroby

Postęp choroby i rozwój marskości wątroby

związany z natężeniem replikacji wirusa,

związany z natężeniem replikacji wirusa,

niezależny od obecności HBeAg

niezależny od obecności HBeAg

i aktywności biochemicznej aminotransferaz

i aktywności biochemicznej aminotransferaz

•

•

Skuteczne hamowanie replikacji wirusa

Skuteczne hamowanie replikacji wirusa

związane z poprawą histologiczną

związane z poprawą histologiczną

i częstością serokonwersji HBeAg/anty-HBe

i częstością serokonwersji HBeAg/anty-HBe

•Większe ryzyko rozwoju lekooporności

•Większe ryzyko rozwoju lekooporności

przy zastosowaniu leków

przy zastosowaniu leków

o średniej sile

o średniej sile

ham

ham

owania

owania

replikacj

replikacj

i

i

– ważne przy

– ważne przy

zakładanym długoterminowym leczeniu

zakładanym długoterminowym leczeniu

Inne czynniki ryzyka

Inne czynniki ryzyka

rozwoju marskości

rozwoju marskości

wątroby

wątroby



Współzakażenie HCV i HIV



Średni i starszy wiek



Płeć męska



Przebieg z częstymi
zaostrzeniami



Spożywanie alkoholu

Aktualne problemy

Aktualne problemy

leczenia PZW B i jego

leczenia PZW B i jego

następstw

następstw



Zaostrzenie choroby/ujawnienie przewlekłego
zakażenia u pacjentów leczonych z powodu
chorób nowotworowych, autoimmunologicznych,
po przeszczepach narządów



Marskość wątroby, rak wątrobowokomórkowy i
możliwości leczenia transplantacyjnego



Nieskuteczność stosowanych leków p/wirusowych
– selekcja lekoopornych mutantów wirusa
związana z progresją choroby; dostęp do nowych
leków

Kwalifikacja do leczenia

Kwalifikacja do leczenia

p/wirusowego

p/wirusowego



Aktywność aminotransferaz



Markery serologiczne: HBsAg, HBeAg



HBV DNA (IU/ml):
2,5pg/ml~700 000 kopii/ml ~125 000 IU/ml



Badanie histopatologiczne wycinka wątroby
z oceną aktywności zapalnej i włóknienia



Marskość wątroby i perspektywa leczenia
transplantacyjnego

Zasady postępowania – PZW

Zasady postępowania – PZW

B

B

bez objawów

bez objawów

dekompensacji funkcji

dekompensacji funkcji

wątroby

wątroby

HBeAg

HBV DNA

ALT leczenie

.

dodatni

<10

4

-10

5

norma

Kontrola 3-6 m-cy

dodatni

>10

4

-10

5

norma

Biopsja, ew.leczen

dodatni

>10

4

-10

5

>normy

IFN, PEG-IFN,

LAM,

inne

ujemny

<10

3

-10

4

Norma

Kontrola 3-6 m-cy

ujemny

>10

3

-10

4

Norma

Biopsja, leczenie

wieloletnie

?

ujemny

>10

3

-10

4

>normy

pegIFN, LAM,

inne

Zasady postępowania –

Zasady postępowania –

marskość wątroby

marskość wątroby

HBeAg HBV DNA IU/ml

marskość leczenie

dodatni lub
ujemny

<10

3

-10

4

wyrównana Obserwacja

lub

leczenie

LAM,

inne

dodatni lub
ujemny

>10

3

-10

4

wyrównana LAM, inne

dodatni lub
ujemny

<10

2

-10

3

niewyrównana

LAM,inne, Ltx

lub
>10

2

-10

3

Cele leczenia

Cele leczenia

p/wirusowego

p/wirusowego



Supresja replikacji HBV DNA



Normalizacja aktywności
aminotransferaz



Zmniejszenie nasilenia procesu
martwiczo-zapalnego w wątrobie



W odległej perspektywie: prewencja
marskości, niewydolności wątroby, HCC



Nie ustalono jednoznacznie jak długo
powinno się leczyć pacjenta

Leki hamujące replikację

Leki hamujące replikację

wirusa

wirusa

lek

lek

zarejestrowany

zarejestrowany

Faza 3

Faza 3

Faza 2

Faza 2

Analogi

Analogi

nukleozydó

nukleozydó

w

w



Lami

Lami

wudyna

wudyna



Entecavir

Entecavir



Cle

Cle

v

v

ud

ud

ine

ine



Emtricitabin

Emtricitabin



Telbivudine

Telbivudine



Elvucitabine

Elvucitabine



Valtorcitabin

Valtorcitabin



Amdoxovir

Amdoxovir



Racivir

Racivir



LB80380

LB80380

Analogi

Analogi

nukleotydó

nukleotydó

w

w



Adefovir dipivoxil

Adefovir dipivoxil



Tenofovir

Tenofovir



Alamifovir

Alamifovir



Pradefovir

Pradefovir

cytokiny

cytokiny



Interferon alfa

Interferon alfa



Peginterferon

Peginterferon

alfa-2a

alfa-2a

Główne czynniki związane

Główne czynniki związane

z opornością wirusa i selekcją

z opornością wirusa i selekcją

mutantów

mutantów



wirusowe



mutacje polimerazy wirusa



tworzenie dwuniciowego cccDNA o długim
czasie przetrwania w hepatocytach



hepatocytarne



długi czas przeżycia komórek zakażonych



zależne od gospodarza



leczenie p/wirusowe



odpowiedź immunologiczna

Występowanie lekooporności

Występowanie lekooporności

Lamiwudyna – pacjenci uprzednio nie
leczeni

23

55

71

65

46

rok

1

2

3

4

5

s

k

u

m

u

lo

w

a

n

a

c

z

ę

s

to

ś

ć

le

k

o

o

p

o

rn

o

ś

c

i

(%

)

0

80

40

60

20

100

Występowanie lekooporności

Występowanie lekooporności

Adefovir (pacjenci nieleczeni uprzednio analogami,
HBeAg(-))

0

3

11

18

29

rok

1

2

3

4

5

s

k

u

m

u

lo

w

a

n

a

c

z

ę

s

to

ś

ć

le

k

o

o

p

o

rn

o

ś

c

i

(%

)

0

80

40

60

20

100

S

e

ro

k

o

n

w

e

rs

ja

H

B

e

A

g

%

S

p

a

d

e

k

H

B

V

D

N

A

L

o

g

1

0

-4.0

-3.6

-6.5

-6.9

-5.8

18

12

23

21

27

-10

0

10

20

30

LA

M

AD

V

Ld

T

ET

V

Pe

gI

FN

Dane z różnych badań różnych populacji, nie

będących bezpośrednimi porównaniami

0

HBV DNA

HBV DNA

i serokonwersja

i serokonwersja

HBeAg

HBeAg

po roku leczenia, pacjenci

po roku leczenia, pacjenci

HBeAg(+)

HBeAg(+)

Defini

Defini

cje oporności

cje oporności



Genotyp

Genotyp

owa

owa

oporność

oporność: mutacje w genomie HBV

powstające w czasie leczenia p/wirusowego



Wirusologiczny przełom

Wirusologiczny przełom

:

:

wzrost wiremii HBV

w ślad za rozwojem genotypowej opornoś

ci

ci



Kliniczny przełom

Kliniczny przełom

:

:

przełom wirusologiczny

ze wzrostem aktywności ALT lub progresją histologiczną



Fenotypowa oporność

Fenotypowa oporność

:

:

zmniejszona podatność

(badania in vitro) na inhibicję replikacji wywołaną

przez leki p/wirusowe, związaną z genotypową oporność



Krzyżowa oporność

Krzyżowa oporność: mutanty wyselekcjowane przez

jeden czynnik warunkują oporność w stosunku do innych

leków p/wirusowych

Kliniczne konsekwencje

Kliniczne konsekwencje

oporności

oporności

Utrata korzyści wynikających ze skutecznego

Utrata korzyści wynikających ze skutecznego

leczenia p/wirusowego

leczenia p/wirusowego



Zmniejszenie częstości serokonwersji HBeAg



„Pogorszenie” histologiczne



Progresja choroby



Ciężkie zaostrzenia u pacjentów z marskością wątroby



Ryzyko niepowodzenia u pacjentów po przeszczepie

wątroby

Potencjalny wpływ na zdrowie publiczne

Potencjalny wpływ na zdrowie publiczne



Transmisja szczepów lekoopornych



Mutacje HBsAg odpowiedzialne za nieskuteczność

szczepień

w 2-3% przypadków populacji szczepionej p/wzwB – występuje
mutant unikający immunologicznej odpowiedzi poszczepiennej

Selektywna

Selektywna

presja p/wirusowa

presja p/wirusowa



Związek pomiędzy natężeniem supresji
wirusa przez lek i możliwością rozwoju
lekooporności



Mała supresja→mała szansa rozwoju
lekooporności



Pełna supresja→mała szansa rozwoju
lekooporności



Idealna wielokierunkowa supresja?



Umiarkowana supresja jednokierunkowa→
duża szansa lekooporności

Monitor

Monitor

owanie

owanie

lekooporności

lekooporności



HBV DNA w surowicy jako najlepszy marker



Czuły i ten sam test PCR



Dostosowanie częstości oznaczeń do



Przebieg kliniczny



Łagodna choroba wątroby: badanie co 6 miesięcy



Choroba zaawansowana / marskość: kontrola co 3
miesiące



Profil lekooporności



Leczenie adefowirem lub entekawirem stwarza
możliwość rzadszego oznaczania wiremii w
porównaniu z lamiwudyną

1. Interferony

1. Interferony



Interferon alfa (Intron A, Roferon)
stosowanie 6 miesięcy; u 40%
pacjentów HBeAg (+) serokonwersja do
anty-HBe, często nietrwała



Interferon pegylowany alfa2a (40kD)
(Pegasys) – wyższa skuteczność



Wada – liczne objawy uboczne

2. Lamiwudyna (Zeffix)

2. Lamiwudyna (Zeffix)



Analog nukleozydu, inhibitor odwrotnej
transkryptazy HBV



Po 12 miesiącach stosowania u pacjentów
HBeAg (+) serokonwersja do anty-HBe



Mutanty lekooporne; możliwość powstania
już po 6 miesiącach terapii; do 20% rocznie



Dobra tolerancja

2. Lamiwudyna (Zeffix)

2. Lamiwudyna (Zeffix)



Mutanty regionu C genu polimerazy YMDD –
M204V/I/S powstają pod presją stosowania
lamiwudyny, telbivudyny, emtricitabiny oraz
entecawiru



Wolniejsze tempo replikacji w porównaniu ze
szczepem dzikim; efekt zwolnienia znoszony
przez często występujące jako dodatkowe
mutacje genu polimerazy L180M i V173L
oraz mutacje w rejonie pre-core G1896A

3. Adefowir (Hepsera)

3. Adefowir (Hepsera)



Analog nukleotydu adeniny



Wrażliwość dzikich szczepów HBV i mutantów
opornych na lamiwudynę w tym YMDD



Średni spadek wiremii o 3,4 log kopii/ml po 96
tyg.



Wolny rozwój lekooporności – do 2% po 96
tyg leczenia; N263T w genie polimerazy



nefrotoksyczność (pacjenci dializowani –
10mg [1 tabl] co 7 dni)

4. Entecawir (Baraclude)

4. Entecawir (Baraclude)



Analog nukleozydowy, selektywny inhibitor
odwrotnej transkryptazy HBV DNA



Najsilniejsze hamowanie replikacji wirusa
(supresja HBV DNA o blisko 7 log kopii/ml u
pacjentów wcześniej nieleczonych
wirostatykami)



Wyższe dawkowanie u pacjentów wcześniej
leczonych lamiwudyną z uwagi na możliwą
krzyżową oporność (1,0mg vs 0,5mg)

4. Entecawir (Baraclude)

4. Entecawir (Baraclude)



Nie obserwowano lekooporności po 96 tyg.
leczenia u pacjentów wcześniej nie
leczonych analogami nukleozydów



7% genotypowej oporności po 48 tyg
leczenia w przypadku lamiwudynooporności



Profil tolerancji porównywalny z profilem
lamiwudyny



Konieczność dostosowania dawki leku do
niewydolności nerek (dializowani 1tabl/tyg.)

Wybór leku I rzutu – jako

Wybór leku I rzutu – jako

strategia ochrony przed

strategia ochrony przed

lekoopornością

lekoopornością

Pacjenci z wyrównaną

chorobą wątroby

Monoterapia

ADV

–

LAM – ETV

–

PegIFN

Jeśli db profil odpowiedzi

stosować PegIFN

Jeśli w planie

długoterminowa terapia

rozważyć ADV / ETV

Pacjenci z marskością,

zdekompensowaną

chorobą wątroby,

oczekujący na Ltx

Terapia

kombinowana

Analogi nukleotydów

+

Analogi nukleozydów

Skrining HCC z PZW t. B -

Skrining HCC z PZW t. B -

brak jednoznacznych

brak jednoznacznych

wytycznych

wytycznych

W jakim wieku wdrażać badania

skriningowe?



U pacjentów zakażonych HBV HCC
może wystąpić w każdym wieku, także
w dzieciństwie



Nie ustalono jaki wiek jest optymalny



Większe ryzyko HCC u pacjentów ≥ 35
lat

Skrining HCC u pacjentów

Skrining HCC u pacjentów

z PZW t. B

z PZW t. B



U ponad 1/3 pacjentów z HCC AFP jest w
normie



AFP może być podwyższone u 1/3 pacjentów
z rozpoznaniem marskości bez obecności
HCC



Bardzo wysoka wartość AFP (> 1000 ng/mL)
jest diagnostyczna dla HCC



Rosnące wartości AFP mogą sugerować
HCC, ale nie jest to często obserwowane

Skrining HCC u pacjentów

Skrining HCC u pacjentów

z PZW t. B

z PZW t. B

Wysokie ryzyko

Wysokie ryzyko

-

-

AFP + USG co 6 miesięcy



marskość



rodzinne występowanie HCC

Średnie ryzyko

Średnie ryzyko

-

-

AFP + USG co 12 miesięcy



wiek > 30 - 40 lat



aktywna choroba (ALT ↑↑↑)



Jeśli AFP rośnie lub > 20 ng/ml, spiralne TK lub
MRI

Pozawątrobowe

Pozawątrobowe

manifestacje zakażenia

manifestacje zakażenia

HBV

HBV



Guzkowe zapalenie tętnic

(periarteritis nodosa)



Kłębuszkowe zapalenie nerek (błoniaste,
rozplemowo-błoniaste, rozplemowo-mezangialne)



Polimialgia reumatyczna



Krioglobulinemia mieszana – rzadziej niż w HCV



Zespół Guillain-Barre – opisy w literaturze



Zapalenie mięśnia sercowego – j.w.



Zespół Gianotti-Crosti – j.w.

Przewlekłe wirusowe

Przewlekłe wirusowe

zapalenie wątroby typu

zapalenie wątroby typu

B i D

B i D



Częstość zakażenia HDV wśród zakażonych
HBV ~ 5%



Trudności w rozpoznaniu (anty-delta, HDV
RNA)



Przebieg z szybką progresją, często z niską
lub niewykrywalną wiremią HBV; HBsAg +/- →
pułapka diagnostyczna



Możliwy przebieg z gwałtownym zaostrzeniem
PZW B – superinfekcja HDV



Leczenie PEG-IFN

Występowanie zakażenia HCV

Występowanie zakażenia HCV

na świecie

na świecie

Przewlekłe WZW t. C –

Przewlekłe WZW t. C –

grupy ryzyka

grupy ryzyka



Transfuzje krwi przed 1992



IVDU oraz donosowe inhalacje kokainy



Przewlekła dializoterapia



Więzienia



Pracownicy służby zdrowia



Biorcy narządów, tkanek



Tatuowanie i „kolczykowanie”



Ryzykowne kontakty seksualne



Kontakty rodzinne z osobą HCV (+)

Przebieg ostrego WZW z

Przebieg ostrego WZW z

wyzdrowieniem

wyzdrowieniem

Objawy +/-

Czas od zakażenia

M

ia

n

o

p

rz

e

ci

w

ci

a

ł

anty-

HCV

ALAT

Norma

0

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

Lata

Miesiące

HCV RNA

0

50

100

150

200

0

6

12

18

24

Miesiące

A

LT

(

IU

/l

)

Wyzdrowienie

Przewlekłe
Zakażenie HCV

HCV RNA

+/-

+ -

Przewlekłe wirusowe

Przewlekłe wirusowe

zapalenie wątroby H

zapalenie wątroby H

C

C

V

V



Autoimmunologiczna reakcja w wątrobie



Krioglobulinemia mieszana



Glomerulonephritis



Porphyria cutanea tarda (PCT)



Leukocytoclastic vasculitis



Mooren’s corneal ulcer



Non-Hodgkin’s lymphoma



Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy



Cukrzyca t. 1



Zespół Sjögren’a

Przewlekłe WZW HCV:

pozawątrobowe manifestacje

choroby

PZW

PZW

H

H

C

C

V

V

a

a

uto

uto

-przeciwciała

-przeciwciała

HCV

HCV

(+)

(+)

, %

, %

HCV

HCV

(-)

(-)

, %

, %

Czynnik reumatyczny

Czynnik reumatyczny

70

70

8

8

Krioglobuliny

Krioglobuliny

36

36

< 1

< 1

ANA

ANA



> 1:40

> 1:40



> 1:180

> 1:180

21

21

13

13

10

10

2

2

SMA

SMA



> 1:40

> 1:40



> 1:180

> 1:180

21

21

7

7

2

2

< 1

< 1

LKM

LKM

5

5

< 1

< 1

Antithyroid

Antithyroid

7

7

2

2

PZW

PZW

H

H

C

C

V

V

a

a

uto

uto

-

-

przeciwciała

przeciwciała



Brak związku obecności autoprzeciwciał z:



Ciężkością PZW t.C



Genotypem HCV



Związek pomiędzy mianem RF a:



Krioglobulinemią



Ale nie bezobjawową krioglobulinemią



Autoprzeciwciała w surowicy mogą być
powodem fałszywie dodatnich anty-HCV

Patogeneza manifestacji

Patogeneza manifestacji

immunologicznej zakażenia

immunologicznej zakażenia

HCV

HCV

Monoclonal IgM

rheumatoid factor

Cryoglobulin

traps HCV

HCV evades the

immune response

Chronic immune

stimulation by

single HCV antigen

Polyclonal IgG

Y

Genetic and

environmental

factors

Zakażenie

Zakażenie

HCV

HCV

a

a

k

k

r

r

i

i

oglobulinemia

oglobulinemia

-

-

Dermatitis

Dermatitis



Występowanie w
typowych miejscach



Depozyty
krioglobulin w
małych naczyniach



Możliwość rozwoju
owrzodzeń



Świąd

Manifestacja

Manifestacja

krioglobulinemii

krioglobulinemii

i HCV

i HCV



Dermatitis



Vasculitis



Bóle mięśniowe (fibromyalgia?)



Bóle stawowe (RA i/lub ANA plus)



Błoniasto-rozplemowe zapalenie
kłębków



Neuropatia



Zespół przewlekłego zmęczenia (?)

Charakterysty

Charakterysty

ka

ka

HCV

HCV

Sialadenitis

Sialadenitis

Pierwotny

Pierwotny

zespół

zespół

Sj

Sj

ö

ö

gren’

gren’

a

a

SS-A, SS-B

SS-A, SS-B

nieobecny

nieobecny

obecne

obecne

Lymphocytic

Lymphocytic

capillaritis

capillaritis

łagodny

łagodny

około-

około-

naczyniowo

naczyniowo

głównie

głównie

CD

CD

8

8

nasilone

nasilone

około-przewodowo

około-przewodowo

głównie

głównie

CD

CD

4

4

Sicca syndrome:

Sicca syndrome:



Xerophthalmia

Xerophthalmia



Xerostomia

Xerostomia

nieobecny

nieobecny

8%-36%

8%-36%

obecny

obecny

obecny

obecny

Pozawątrobowa manifestacja

Pozawątrobowa manifestacja

zakażenia

zakażenia

HCV

HCV

-

-

Lymphocytic

Lymphocytic

Sialadenitis

Sialadenitis

Pozawątrobowa manifestacja

Pozawątrobowa manifestacja

zakażenia

zakażenia

HCV

HCV

-

-

B-Cell

B-Cell

Lymphoma

Lymphoma

8 badań, 1754 pts
włączonych

Ferri (1994)

Mazzaro (1996)

Silvestri (1996)

Izumi (1996)

McColl (1996)

Zignego (1997)

DeRosa (1997)

Zuckerman (1997)

0

10

20

30

B Cell Lymphoma

0

10

20

30

Kontrola

PZW

PZW

t.

t.

C

C

i

i

cukrzyca

cukrzyca



N = 179 z PZW t.C



Oceniono występowanie
DM i insulinooporności



Porównano z danymi z
bazy NHANES III badanie
po uwzględnieniu
zmiennej:



wiek



płeć



rasa



Występowanie DM lub IR
było wyższe u pacjentów
z PZW. T. C

0

4

8

12

16

20

kobiety

mężczyźni

L

ic

z

b

a

p

rz

y

p

a

d

k

ó

w

Obserwowane

Podejrzane

PZW

PZW

t.

t.

C

C

i

i

cukrzyca

cukrzyca

w relacji

w relacji

do

do

stopnia włóknienia

stopnia włóknienia

wątroby

wątroby

0

10

20

30

40

0

1

2

3

4

Histologic Stage

O

d

s

e

te

k

p

a

c

je

n

tó

w

Pozawątrobowa manifestacja

Pozawątrobowa manifestacja

zakażenia

zakażenia

HCV

HCV

-

-

Porphyria Cutanea

Porphyria Cutanea

Tarda

Tarda

2 case series
3 niekontrolowane badania
280 pacjentów
Alkohol: 36%-77%

Fargion (1992)

De Castro (1993)

Criber (1995)

Stolzel (1995)

Kondo (1997)

0

20

40

60

80

100

PCT

0

5

10

15

20

Kontrola

Pozawątrobowa

Pozawątrobowa

manifestacja zakażenia

manifestacja zakażenia

HCV

HCV

-

-

Lichen Planus

Lichen Planus



Występuje u < 1% populacji ogólnej



U 10%-30% pacjentów z PZW t. C



Lokalizacja



Płasko-wyniosłe, fioletowawe, swędzące
grudki



W zagłębieniach ciała



Śluzówka jamy ustnej



Histologia



Gęste nacieki limfocytów T skóry właściwej

Kwalifikacja do leczenia PZW

Kwalifikacja do leczenia PZW

t. C

t. C

Ciężkość choroby

Ciężkość choroby

Odpowiedź na

Odpowiedź na

leczenie

leczenie

AST/ALT

AST/ALT

Bilirubin

Bilirubin

a

a

Albumin

Albumin

a

a

Pro-time (INR)

Pro-time (INR)

Liczba płytek

Liczba płytek

Histopatologia

Histopatologia

wątroby

wątroby

ALT

ALT

HCV RNA

HCV RNA

HCV genotype

HCV genotype

Histopatologia

Histopatologia

wątroby

wątroby

LFTs

HCV – testy diagnostyczne

HCV – testy diagnostyczne

Typ testu

Typ testu

Charakterystyka

Charakterystyka

Serologia

Serologia

Wiremia

Wiremia

Rodzaj detekcji

Rodzaj detekcji

Przeciwciał

Przeciwciał

a

a

Wirus

Wirus

Czułość

Czułość

> 95%

> 95%

> 98%

> 98%

Specyficzność

Specyficzność

Zmienna

Zmienna

> 98%

> 98%

Dodatnie po

Dodatnie po

ekspozycji

ekspozycji

2-6

2-6

miesięcy

miesięcy

2-6

2-6

tygodni

tygodni

Zastosowanie

Zastosowanie

Skrining

Skrining

Potwierdzeni

Potwierdzeni

e

e

Rodzaj metod detekcji

Rodzaj metod detekcji

HCVRNA

HCVRNA

PCR

PCR

TMA

TMA

b-DNA

b-DNA

Polymerase

Polymerase

chain

chain

reaction

reaction

Transcription

Transcription

mediated

mediated

amplification

amplification

Branched

Branched

chain DNA

chain DNA

Amplifies

Amplifies

target

target

Amplifies

Amplifies

target

target

Amplifies

Amplifies

probe

probe

Jakościowy

Jakościowy

Ilościowy

Ilościowy

Jakościowy

Jakościowy

Ilościowy

Ilościowy

PZW t. C – biopsja

PZW t. C – biopsja

wątroby

wątroby



Jedyny test, który oceni:



Nasilenie zapalenia



Stopień włóknienia



Konieczna do oceny



Ryzyka rozwoju marskości w przyszłości



Potrzebna do leczenia



Umożliwia ocenę leczenia jeśli nie

uzyskano pierwotnej odpowiedzi na
leczenie

PZW t. C – biopsja wątroby

PZW t. C – biopsja wątroby

czy jest konieczna?

czy jest konieczna?

Nie

Nie



Pacjent akceptuje

Pacjent akceptuje

leczenie bez

leczenie bez

włóknienia

włóknienia



Pacjent nie

Pacjent nie

akceptuje leczenia

akceptuje leczenia

lub są

lub są

przeciwwskazania

przeciwwskazania

bezwzględne

bezwzględne



Badania sugerują

Badania sugerują

brak marskości

brak marskości



Pacjent osiągnął

Pacjent osiągnął

SV

SV

R

R

Tak

Tak



Pacjent akceptuje

Pacjent akceptuje

leczenie jeśli

leczenie jeśli

znaczne włóknienie

znaczne włóknienie



Badania sugerują

Badania sugerują

możliwość marskości

możliwość marskości



Pacjent nie osiągnął

Pacjent nie osiągnął

SVR

SVR

i nie miał

i nie miał

uprzednio biopsji

uprzednio biopsji

Porównanie biopsji wątroby i

Porównanie biopsji wątroby i

nieinwazyjnych testów

nieinwazyjnych testów

serologicznych

serologicznych

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

1

2

3

4

Stopień włóknienia

F

IB

R

O

T

E

S

T

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

1

2

3

Aktywność zapalna

A

C

T

IT

E

S

T

PZW t. C z prawidłową v/s

PZW t. C z prawidłową v/s

nieprawidłowa aktywnością

nieprawidłowa aktywnością

ALT

ALT

Prawidłowe ALT

Podwyższone ALT

Portal

26%

No

fibrosis

23%

Mild

39%

Cirrhosis

6%

Bridging

6%

Portal

20%

No

fibrosis

16%

Mild

33%

Cirrhosis

18%

Bridging

13%

Progresja PZW t. C do

Progresja PZW t. C do

marskości zależnie od

marskości zależnie od

aktywności zapalnej

aktywności zapalnej

0

20

40

60

80

100

0

5

10

15

20

Czas (lata)

Bridging

Portal

Brak

S

za

c

u

n

k

o

w

y

o

d

s

e

te

k

p

a

c

je

n

tó

w

z

m

a

rs

k

o

ś

c

ią

Progresja włóknienia w PZW t.

Progresja włóknienia w PZW t.

C

C

< 10

11-20 21-30 31-40 > 40

Czas trwania zakażenia (lata)

Włóknienie

Zapalenie

G

ra

d

e

o

r

S

ta

g

e

4.0

3.0

2.0

1.0

0

Przeżycie i odsetek dekompensacji

Przeżycie i odsetek dekompensacji

marskości u pacjentów zakażonych

marskości u pacjentów zakażonych

HCV

HCV

0

20

40

60

80

100

P

rz

e

ży

c

ie

(%

)

Stabilizacja

Dekompensacja

10-letnie skumulowane

przeżycie

0

10

20

30

40

50

0

2

4

6

8

10

Lata

O

d

s

e

te

k

p

a

c

je

n

tó

w

Dekompensacji

HCC

Skumulowane

prawdopodobieństwo

Leczenie przewlekłego

Leczenie przewlekłego

zapalenia wątroby HCV

zapalenia wątroby HCV

Cele terapii

Cele terapii

osoby

osoby

HCV

HCV

(+)

(+)



Pierwotnym celem jest eradykacja
HCV



Dodatkowe cele:



Zwolnienie progresji choroby



Zmniejszenie ryzyka rozwoju HCC



Poprawa obrazu histopatologicznego
wątroby



Poprawa jakości życia



Zapobieganie transmisji zakażenia HCV



Zmniejszenie nasilenia pozawątrobowej
manifestacji zakażenia

Lek

Lek

Zalecane dawkowanie

Zalecane dawkowanie

PEG-IFN

PEG-IFN



Peginterferon alfa-

Peginterferon alfa-

2b

2b



Peginterferon alfa-

Peginterferon alfa-

2a

2a



1.5

1.5

µ

µ

g/kg SQ

g/kg SQ

na tydzień w połączeniu z

na tydzień w połączeniu z

RBV;

RBV;

1.0

1.0

µ

µ

g/kg SQ

g/kg SQ

na tydzień w

na tydzień w

m

m

o

o

n

n

o

o

t

t

e

e

rap

rap

ii

ii



180

180

µ

µ

g SQ

g SQ

na tydzień w połączeniu z

na tydzień w połączeniu z

RBV

RBV

lub

lub

w

w

m

m

o

o

n

n

o

o

t

t

e

e

rap

rap

ii

ii

Interferon alfacon-1

Interferon alfacon-1



9

9

µ

µ

g SQ TIW; 15

g SQ TIW; 15

µ

µ

g TIW for

g TIW for

nonresponders

nonresponders

R

R

y

y

ba

ba

w

w

ir

ir

y

y

n

n

a (RBV)

a (RBV)



800-1400 mg PO

800-1400 mg PO

dziennie w 2 dawkach,

dziennie w 2 dawkach,

zależnie od wagi i genotypu

zależnie od wagi i genotypu

HCV

HCV

Leki zaaprobowane do

Leki zaaprobowane do

leczenia zakażenia HCV

leczenia zakażenia HCV

Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.

Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:453-471.

Markery wirusologiczne i

Markery wirusologiczne i

definicje odpowiedzi na

definicje odpowiedzi na

leczenie

leczenie

Rapid Virologic

Rapid Virologic

Response

Response

(RVR)

(RVR)

HCV RNA

HCV RNA

niewykrywalne w

niewykrywalne w

4

4

tyg.

tyg.

terapii

terapii

Early Virologic

Early Virologic

Response (EVR)

Response (EVR)

Obniżenie HCVRNA o

Obniżenie HCVRNA o

≥ 2 log

≥ 2 log

w

w

12

12

tyg.

tyg.

terapii

terapii

End of

End of

Treatment

Treatment

(EOT) Response

(EOT) Response

Niewykrywalne

Niewykrywalne

HCV RNA

HCV RNA

na koniec

na koniec

terapii

terapii

Partial

Partial

Virologic

Virologic

Response

Response

Obniżenie HCVRNA o

Obniżenie HCVRNA o

≥ 2 log

≥ 2 log

w

w

12

12

tyg.

tyg.

terapii

terapii

,

,

ale

ale

HCV RNA

HCV RNA

(+) w

(+) w

24

24

tyg.

tyg.

terapii

terapii

Sustained

Sustained

Virologic

Virologic

Response

Response

(SVR)

(SVR)

HCV RNA

HCV RNA

ujemne

ujemne

12-24

12-24

tygodni po

tygodni po

EOT

EOT

Markery wirusologiczne i

Markery wirusologiczne i

definicje odpowiedzi na

definicje odpowiedzi na

leczenie

leczenie

Null Response

Null Response

HCV RNA

HCV RNA

obniżone

obniżone

< 2 log

< 2 log

10

10

IU/mL

IU/mL

w 1

w 1

2

2

tyg.

tyg.

terapii

terapii

Nonresponse

Nonresponse

Nie osiągnięcie

Nie osiągnięcie

nieoznaczalnego

nieoznaczalnego

HCV RNA

HCV RNA

w

w

każdym punkcie terapii

każdym punkcie terapii

Virologic

Virologic

Breakthrough

Breakthrough

Obniżenie

Obniżenie

HCV RNA

HCV RNA

do nieoznaczalnego

do nieoznaczalnego

przed

przed

powrotem wiremii w trakcie terapii

powrotem wiremii w trakcie terapii

Relapse

Relapse

Powrót wiremii HCV po osiągnięciu EOT

Powrót wiremii HCV po osiągnięciu EOT

Wzory odpowiedzi

Wzory odpowiedzi

wirusologicznej

wirusologicznej

Dni terapii

1

2

3

4

5

6

7

0 1 2 3

7

14

21

28

Nonresponder

Flat-partial responder

Slow-partial responder

Rapid responder

Second phase

First phase

Próg
detekcji
HCVRNA

H

C

V

R

N

A

Trwała odpowiedź wirusologiczna

Trwała odpowiedź wirusologiczna

(

(

SVR

SVR

) w terapii zakażenia HCV

) w terapii zakażenia HCV

100

80

60

40

20

0

19

43

6

IFN

24 tyg.

IFN

48 tyg.

IFN/RBV

48 tyg.

SVR uzyskane w terapii standardowym IFN

P

a

c

je

n

c

i

(

%

)



Peginterferon alfa-2b

Peginterferon alfa-2b

1.5

1.5

µg/kg/wk

µg/kg/wk

+

+

RBV

RBV

800 mg/d

800 mg/d

przez

przez

48

48

tygodni

tygodni



Peginterferon alfa-2a

Peginterferon alfa-2a

180

180

µg/wk +

µg/wk +

RBV

RBV

(1000

(1000

lub

lub

1200 mg/d

1200 mg/d

–

–

zależnie od wagi

zależnie od wagi

)

)

przez

przez

48

48

tygodni

tygodni

Trwała odpowiedź

Trwała odpowiedź

wirusologiczna (

wirusologiczna (

SVR

SVR

) w terapii

) w terapii

zakażenia HCV

zakażenia HCV

46

76

56

Ogólnie

Genotyp

1

Genotyp

2/3

n = 298 n = 140

n = 453

42

82

100

80

60

40

20

0

54

Ogólnie

Genotyp

1

Genotyp

2/3

S

V

R

(%

)

n = 348 n = 163

n = 511

Tydzień 4 RVR

osiągnięty

Genotyp 1/4

Genotyp 2/3

Tydzień 12

EVR nie

osiągnięty

Slow response

(EVR, brak

negatywizacji

HCV RNA w 24

tyg.)

Skrócenie terapii do

24 tygodni może

być stosowane

Zaleca się

kontynuować

terapię do 24 tyg.

jeśli

RVR osiągnięty

Rekomendacje

zalecają

zakończenie terapii

Rekomendacje

zalecają

zakończenie terapii

Przedłużenie terapii

do 72 tygodnia

może poprawić SVR

Zastosowanie

Zastosowanie

monitorowania wiremii w

monitorowania wiremii w

praktyce

praktyce

Wpływ leczenia PZW t. C

Wpływ leczenia PZW t. C

na rozwój HCC

na rozwój HCC



Leczenie interferonem alfa zmniejsza
ryzyko rozwoju HCC w porównaniu z grupą
nieleczonych (P = .002)



Przypadki Hepatocellular carcinoma



U nie leczonych: 38% (24%-58%)



Leczonych interferonem 4% (1%-15%)



HCC risk ratio: 0.067 (0.009-0.530; P = .
01)

Wniosek

Wniosek



Reguły terapii przeciwwirusowej
różnią się znacząco od zasad
stosowanych w
antybiotykoterapii…