Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

klinika, leczenie i następstwa

klinika, leczenie i następstwa

Prof. dr hab.med. Janusz Cianciara

Prof. dr hab.med. Janusz Cianciara

Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych

Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych

AM w Warszawie

AM w Warszawie

Wirusy odpowiedzialne za zapalenie wątroby

Wirusy odpowiedzialne za zapalenie wątroby



wirusy pierwotnie hepatotropowe:

wirusy pierwotnie hepatotropowe:



HAV, HBV, HCV, HDV, HEV

HAV, HBV, HCV, HDV, HEV



HBV i HCV wirusy limfotropowe

HBV i HCV wirusy limfotropowe



wirusy wtórnie hepatotropowe:

wirusy wtórnie hepatotropowe:



EBV, CMV, HSV-1, HSV-2, VZV i inne

EBV, CMV, HSV-1, HSV-2, VZV i inne



HGV, TTV, SENV ?

HGV, TTV, SENV ?



Potransfuzyjna ? (przed 1992 r)

Potransfuzyjna ? (przed 1992 r)



parenteralna:

parenteralna:



kontakty ze służbą zdrowia (80%)

kontakty ze służbą zdrowia (80%)



noworodki urodzone z matek HCV+

noworodki urodzone z matek HCV+



chorzy dializowani

chorzy dializowani



tatuaż, akupunktura

tatuaż, akupunktura



kontakty seksualne

kontakty seksualne



narkomani

narkomani

Drogi zakażenia HCV:

Drogi zakażenia HCV:

W 40-60% przypadków nie udaje się ustalić drogi

W 40-60% przypadków nie udaje się ustalić drogi

zakażenia

zakażenia

Genotypy HCV

Genotypy HCV



6 głównych genotypów (1 – 6)

6 głównych genotypów (1 – 6)



W Polsce u około 70% zakażonych genotyp 1b

W Polsce u około 70% zakażonych genotyp 1b



Wpływ genotypu HCV na stopień uszkodzenia

Wpływ genotypu HCV na stopień uszkodzenia

wątroby nieustalony

wątroby nieustalony



Mniejsza skuteczność leczenia u chorych

Mniejsza skuteczność leczenia u chorych

z genotypem 1b

z genotypem 1b



Dobra skuteczność (do 80%!) u osób

Dobra skuteczność (do 80%!) u osób

z genotypem 2 i 3

z genotypem 2 i 3

Diagnostyka zakażenia HCV

Diagnostyka zakażenia HCV



oznaczanie:

oznaczanie:



anty-HCV w surowicy

anty-HCV w surowicy



RNA HCV w:

RNA HCV w:



surowicy

surowicy



tkance wątrobowej

tkance wątrobowej



komórkach jednojądrowch krwi obwodowej

komórkach jednojądrowch krwi obwodowej



szpiku

szpiku

obecność RNA HCV w komórkach OUN!

obecność RNA HCV w komórkach OUN!

Przeciwciała anty – HCV mogą być

Przeciwciała anty – HCV mogą być

nie wykrywane u osób zakażonych HCV i:

nie wykrywane u osób zakażonych HCV i:



immunosupresją

immunosupresją



wczesnym okresem zakażenia

wczesnym okresem zakażenia

- okienko serologiczne

- okienko serologiczne

Badanie HCV RNA powinno być wykonane

Badanie HCV RNA powinno być wykonane

w następujących przypadkach

w następujących przypadkach



U osób z anty-HCV (-)



w wywiadzie czynnik ryzyka



stan immunosupresji



patologia wątroby nieznanego pochodzenia



U osób z anty-HCV (+) i prawidłową aktywnością AIAT

Badanie HCV RNA powinno być wykonane

Badanie HCV RNA powinno być wykonane

w nastepujących przypadkach:

w nastepujących przypadkach:



Wczesne rozpoznanie zakażenia

Wczesne rozpoznanie zakażenia



wczesna faza choroby (2-4 tydzień)

wczesna faza choroby (2-4 tydzień)



zakażenie HCV u noworodków

zakażenie HCV u noworodków



Jednorazowy negatywny wynik badania HCV RNA

Jednorazowy negatywny wynik badania HCV RNA

w surowicy nie wyklucza zakażenia tym

w surowicy nie wyklucza zakażenia tym

wirusem!

wirusem!



Około 80% zakażeń HCV przebiega bezobjawowo

Około 80% zakażeń HCV przebiega bezobjawowo



większość przypadków nierozpoznanych !

większość przypadków nierozpoznanych !



Po zakażeniu u około 80% rozwój przewlekłego

Po zakażeniu u około 80% rozwój przewlekłego

zapalenia wątroby

zapalenia wątroby



większość przypadków nie jest rozpoznana!

większość przypadków nie jest rozpoznana!



większość przypadków nie jest leczona !

większość przypadków nie jest leczona !

Zakażenie HCV

Zakażenie HCV



duża heterogenność sekwencji genomu wirusa,
zwłaszcza genów kodujących białka otoczki



„ucieczka” wirusa przed układem odpornościowym



obecność pozawątrobowej lokalizacji wirusa

Czynniki sprzyjające przewlekłemu

Czynniki sprzyjające przewlekłemu

zakażeniu HCV

zakażeniu HCV

brak odporności na kolejne zakażenia HCV

brak odporności na kolejne zakażenia HCV

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C

800

400

300

200

100

0

2

4

6

8

10

AIAT

(IU/L)

Miesiące

anty-HCV

+

+

+

+

+

Zakażenia HCV - marskość wątroby

Zakażenia HCV - marskość wątroby



Marskość wątroby zwykle po 20 - 30 latach
od zakażenia (u nie leczonych)



U 10% chorych marskość wątroby w czasie 5-10 lat
od zakażenia (alkohol, płeć męska, genotyp 1)



U około 20% chorych z marskością dochodzi
do rozwoju pierwotnego raka wątroby w czasie 5. lat

Naturalny przebieg zakażenia HCV

40

100

200

300

400

ALT

U/L

włóknienie

CIRRHOSIS

5

10

15

20

YEARS

10%

70-80%

10-20%

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV



związek pewny



mieszana krioglobulinemia (vasculitis)



kłębkowe zapalenie nerek



guzkowe zapalenie tętnic



zespół suchości błon śluzowych

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV



związek prawdopodobny



autoimmunologiczne zapalenie tarczycy



małopłytkowość idiopatyczna



anemia aplastyczna



porfiria skórna późna



liszaj płaski



idiopatyczne włóknienie płuc

Mechanizmy odpowiedzialne za patologię

Mechanizmy odpowiedzialne za patologię

pozawątrobową zakażenia HCV

pozawątrobową zakażenia HCV



Odkładanie się kompleksów immunologicznych

Odkładanie się kompleksów immunologicznych



Indukowanie powstawania autoprzeciwciał

Indukowanie powstawania autoprzeciwciał



Aktywacja limfocytów T cytotoksycznych

Aktywacja limfocytów T cytotoksycznych



Bezpośrednie reakcje HCV z tkankami innymi n iż

Bezpośrednie reakcje HCV z tkankami innymi n iż

wątroba

wątroba



Reakcje pomiędzy antygenami HCV i antygenami

Reakcje pomiędzy antygenami HCV i antygenami

kodowanymi przez genom ludzki

kodowanymi przez genom ludzki

1.

1.

Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią:

Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią:



osłabienie



bóle stawów



polineuropatia obwodowa



plamica

(zapalenie naczyń)

2.

2.

Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią

Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią

:

:



błoniaste i rzekomobłoniaste kłębkowe



zapalenie nerek



zespół suchości błon śluzowych



mialgia i fibromialgia



zapalenie stawów (nie destrukcyjne)

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

Zaburzenia endokrynologiczne - tarczyca

Zaburzenia endokrynologiczne - tarczyca



nadczynność tarczycy



niedoczynność tarczycy



choroba Hashimoto



przeciwciała przeciwtarczycowe

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

Zespoły dermatologiczne

Zespoły dermatologiczne



Zapalenie naczyń skóry z martwicą*



Porfiria skórna późna



Liszaj płaski



Rumień wielopostaciowy*



Rumień guzowaty*



Pokrzywka*



Świąd skóry*

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

Zaburzenia hematologiczne

Zaburzenia hematologiczne



Mieszana krioglobulinemia i vasculitis*

Mieszana krioglobulinemia i vasculitis*



Niedokrwistość aplastyczna

Niedokrwistość aplastyczna



Trombocytopenia

Trombocytopenia

(30 – 50% chorych zakażonych HCV)!

(30 – 50% chorych zakażonych HCV)!

Przewlekła proliferacja limfocytów B

Przewlekła proliferacja limfocytów B

pod wpływem zaburzeń immunologicznych

pod wpływem zaburzeń immunologicznych

w wyniku zakażenia HCV może mieć charakter:

w wyniku zakażenia HCV może mieć charakter:

niezłośliwy – krioglobulinemia
złośliwy – chłoniak

Podsumowanie

Podsumowanie



Wartość właściwej diagnostyki zakażenia HCV

Wartość właściwej diagnostyki zakażenia HCV



Wczesne rozpoznanie zakażenia HCV

Wczesne rozpoznanie zakażenia HCV



Różna dynamika przebiegu choroby

Różna dynamika przebiegu choroby



Wiedza na temat objawów poza wątrobowych

Wiedza na temat objawów poza wątrobowych



Zakażenie HCV - choroba ogólnoustrojowa

Zakażenie HCV - choroba ogólnoustrojowa

Kryteria kwalifikacji do leczenia

Kryteria kwalifikacji do leczenia



anty-HCV (+), HCV-RNA (+)

anty-HCV (+), HCV-RNA (+)



pozawątrobowe manifestacje

pozawątrobowe manifestacje

niezależnie od stopnia włóknienia

niezależnie od stopnia włóknienia



wyrównana marskość wątroby

wyrównana marskość wątroby



koinfekcja HCV/HBV

koinfekcja HCV/HBV



koinfekcja HCV/HIV

koinfekcja HCV/HIV

Polski Konsens 2004

Poynard et al. J Hepatol. 2001;34:730–739

P

P

rogresj

rogresj

a

a

włóknienia do

włóknienia do

S

S

4

4

,

,

w korelacji z wiekiem i czasem zakażenia

w korelacji z wiekiem i czasem zakażenia

0

10

20

30

40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

> 50

41–

50

31–40

21–30

< 21

Czas trwania

Czas trwania

zakażenia (lata)

zakażenia (lata)

Pr

a

w

d

o

p

o

d

o

b

ie

ń

st

w

o

wiek

Standard terapeutyczny zaka

Standard terapeutyczny zaka

ż

ż

e

e

ń

ń

HCV

HCV



Pegylowany interferon z rybawiryną

Pegylowany interferon z rybawiryną



Genotyp 1,4,5,6 – leczenie przez 48 tygodni

Genotyp 1,4,5,6 – leczenie przez 48 tygodni



Genotyp 2,3 – leczenie przez 24 tygodnie

Genotyp 2,3 – leczenie przez 24 tygodnie

Wczesna diagnoza zakażeń HCV

Wczesna diagnoza zakażeń HCV



Badania wykazują, że na skuteczność terapii

Badania wykazują, że na skuteczność terapii

duży wpływ ma moment rozpoznania zakażenia

duży wpływ ma moment rozpoznania zakażenia

HCV

HCV

im krótszy czas

od zakażenia wirusem,

tym większe szanse

skutecznej eliminacji HCV

Wczesne wykrycie zakażenia HCV jest bardzo ważne

dla zwiększenia skuteczności terapii

Skuteczność leczenia

Skuteczność leczenia

SVR (%)

Brak terapii

1989

1999

r IFN

monoterapia

24 tyg.

r IFN + RBV

48 tyg.

16%

0%

41%

Sources: 1) combined data from Poynard et al (1998) and McHutchison et al (1998)

2) Wong, et al, AASLD 2001 Abstract; 3) McHutchison et al, In Process, 4Q01

0

10

20

30

40

50

60

6%

r IFN

monoterapia

48 tyg

1995

61%*

2001

PEG-IFN + RBV

48 tygodni

*

Under Weight-Based Dosing

Regimen

70

72%*

†

†

Under 80/80/80 Treatment Regimen

Znaczenie wczesnej diagnozy zakażeń HCV

Znaczenie wczesnej diagnozy zakażeń HCV

Źródło: Raport na podstawie danych przedstawionych podczas 39. dorocznego zjazdu
Europejskiego Towarzystwa Badań Wątroby (EASL), 14-18 kwietnia 2004, Berlin

Jak wykryć zakażenie

Jak wykryć zakażenie

wirusem HCV?

wirusem HCV?

Podejrzenie zakażenia wirusem

Podejrzenie zakażenia wirusem



aktywność enzymów wątrobowych (ALT i AST)

aktywność enzymów wątrobowych (ALT i AST)

powyżej normy

powyżej normy

-

pacjent z grupy ryzyka:

pacjent z grupy ryzyka:

przetoczenia krwi przed 1992 rokiem

przetoczenia krwi przed 1992 rokiem

wielokrotne hospitalizacje

wielokrotne hospitalizacje

stosował/stosuje dożylne środki narkotyczne

stosował/stosuje dożylne środki narkotyczne

miał „drobne” zabiegi chirurgiczne

miał „drobne” zabiegi chirurgiczne

nosi kolczyki

nosi kolczyki

ma tatuarz

powinien mieć wykonane badanie w kierunku

powinien mieć wykonane badanie w kierunku

zakażenia HCV

zakażenia HCV

Skuteczność terapii

Skuteczność terapii



Skuteczność terapii osiąga do

Skuteczność terapii osiąga do

72 %

72 %

u pacjentów

u pacjentów

adherentnych

adherentnych



Wczesne rozpoczęcie leczenia znacznie zwiększa

Wczesne rozpoczęcie leczenia znacznie zwiększa

jego skuteczność

jego skuteczność



Obowiązkiem lekarzy jest jak najwcześniejsze

Obowiązkiem lekarzy jest jak najwcześniejsze

wykrycie zakażenia oraz skierowanie pacjenta do

wykrycie zakażenia oraz skierowanie pacjenta do

ośrodka specjalistycznego

ośrodka specjalistycznego

Jak wykryć zakażenie

Jak wykryć zakażenie

wirusem HCV?

wirusem HCV?



Nie ma objawów charakterystycznych dla zakażenia HCV

Nie ma objawów charakterystycznych dla zakażenia HCV



Długotrwałe zmęczenie

Długotrwałe zmęczenie



Apatia

Apatia



Nadmierna senność

Nadmierna senność



Stany depresyjne

Stany depresyjne



Objawy „grypopodobne”

Objawy „grypopodobne”

•

Bóle stawów, kości, mięśni, stany podgorączkowe

Bóle stawów, kości, mięśni, stany podgorączkowe



Zaburzenia dyspeptyczne

Zaburzenia dyspeptyczne

•

Niestrawność, wzdęcia

Niestrawność, wzdęcia



Powiększona wątroba

Powiększona wątroba

Wnioski

Wnioski

1.

1.

Zakażenia HCV stanowią poważny problem

Zakażenia HCV stanowią poważny problem

zdrowotny w Polsce.

zdrowotny w Polsce.

2.

2.

Liczba chorych na marskość wątroby będzie

Liczba chorych na marskość wątroby będzie

systematycznie wzrastać.

systematycznie wzrastać.

3.

3.

Skuteczność leczenia tych chorób uległa znacznej

Skuteczność leczenia tych chorób uległa znacznej

poprawie.

poprawie.

4.

4.

O randze tych chorób decydować będzie lekarz

O randze tych chorób decydować będzie lekarz

pierwszego kontaktu, gdyż od niego najczęściej

pierwszego kontaktu, gdyż od niego najczęściej

zależy rozpoznanie zakażenia i skierowanie

zależy rozpoznanie zakażenia i skierowanie

pacjenta do ośrodka referencyjnego.

pacjenta do ośrodka referencyjnego.

Podejrzenie zaka

Podejrzenie zaka

ż

ż

enia –

enia –

co dalej?

co dalej?



test przesiewowy – badanie przeciwciał anty-HCV

test przesiewowy – badanie przeciwciał anty-HCV



badanie nie wcześniej niż po 4 tygodniach

badanie nie wcześniej niż po 4 tygodniach

od prawdopodobnego

od prawdopodobnego

początku choroby

początku choroby

Dla potwierdzenia zakażenia należy wykonać

Dla potwierdzenia zakażenia należy wykonać

oznaczenie HCV RNA

oznaczenie HCV RNA

Wykrycie przeciwciał anty-HCV

jest wskazaniem do skierowanie pacjenta

do poradni specjalistycznej

Spodziewany przyrost następstw

Spodziewany przyrost następstw

związanych z zakażeniem HCV

związanych z zakażeniem HCV

w latach 1998 do 2008

w latach 1998 do 2008

cyt. za Mans M.: 2002

Modele progresji choroby

Modele progresji choroby

Alberti, London 1998

szybka

szybka

Progresja

Progresja

marskość wątroby

marskość wątroby

5 - 10 lat

5 - 10 lat

15 - 30 lat

15 - 30 lat

> 30 lat

> 30 lat

wolna

wolna

pośrednia

pośrednia

HCC

HCC

3% /r

3% /r

niewyrównana

niewyrównana

5% - 10% /r

5% - 10% /r

zgon 2% -

zgon 2% -

5% /r

5% /r

Włóknieni

Włóknieni

e

e

0

0

1

1

2

2

3

3

4

4