Patofizjologia cukrzycy

Znaczenie insuliny w metabolizmie:

1. Kwasów nukleinowych (insulina jako czynnik wzrostu komórek):

• Zwiększenie biosyntezy DNA

• Pobudzenie podziałów komórkowych

• Ułatwienie różnicowania miocytów

• Zwiększenie transportu urydyny i cytydyny oraz fosforylacji w osteocytach

• Zwiększenie biosyntezy t-RNA

2. Białek:

• Zwiększenie transportu aminokwasów do komórek

• Zwiększenie biosyntezy białek

• Hamowanie katabolizmu białek (zmniejszenie syntezy mocznika)

3. Węglowodanów:

• Pobudzenie wychwytu glukozy przez miocyty, adypocyty, hepatocyty

• Zwiększenie aktywności UDPG-glukanotransglukozydazy

• Pobudzenie glikolizy

• Hamowanie glukoneogeneza

4. Tłuszczów:

• Nasilenie biosyntezy kwasów tłuszczowych

• Zmniejszenie lipolizy

• Hamowanie ketogenezy

• Pobudzenie estryfikacji wolnych kwasów tłuszczowych

5. Innych procesach metabolicznych:

• Zwiększenie transportu potasu do wnętrza komórek

• Zmniejszenie stężenia cAMP w niektórych tkankach

Czynniki zwiększające uwalnianie insuliny:

1. działanie bezpośrednie

• glukoza, niektóre aminokwasy (arginina, leucyna)

• glukagon

• acetylocholina (pobudzenie nerwu błednego)

• pobudzenie receptorów β adrenergicznych

• hormony przewodu pokarmowego (cholecystokinina, sekretyna, gastryna, GIP)

2. działanie pośrednie

• hormon wzrostu

• ACTH

• glikokortykoidy

Czynniki hamujące uwalnianie insuliny:

• Somatostatyna trzustkowa

• Pobudzenie receptorów α adrenergicznych

Znaczenie glukagonu trzustkowego:

• Pobudza lipolizę, glikogenolizę, glukoneogenezę

• Hamuje glikogenezę w wątrobie

Znaczenie somatostatyny trzustkowej (wydzielanej przez komórki D):

• Hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu

• Hamuje wydzielanie gastryny, sekretyny, VIP

• Hamuje wydzielanie hormonu wzrostu

• Hamuje wydzielanie TSH

Podział cukrzycy:

Cukrzyca typu I (bezwzględna lub prawie całkowita insulinozależność)

• Zniszczenie 85-95% komórek b, dodatkowo oporność tkanek na insulinę

• Ketonemia

• Znaczna hiperglikemia

• Podawanie insuliny - leczenie substytucyjne

• Początek choroby często w dzieciństwie

• Może wystąpić w każdym wieku, najczęściej u osób młodych

Cukrzyca typu II (insulinoniezależna)

• Oporność tkanek na insulinę, niekiedy upośledzenie czynności komórek b

• Brak ketonemii

• Nieznaczna hiperglikemia

• Leczenie: dieta i leki hipoglikemizujące

• Czasami potrzebne podawanie insuliny

• Najczęściej pojawia się po 40 roku życia (może wystąpić wcześniej)

MODY (Maturity Onest Diabetes of the Youth)

• cukrzyca o symptomologii jak typ II pojawiająca się u osób młodych

• cukrzyca typu dorosłych u osób młodych

• cecha dominująca

Cukrzyca wtórna

• Zaburzenia genetyczne przebiegające z upośledzeniem komórkowego metabolizmu glukozy

• Nabyte uszkodzenia trzustki

• Niektóre endokrynopatie

• Diabetogenne działanie leków lub toksyn

Nabyte uszkodzenia trzustki

• Ostre zapalenie trzustki: przejściowe upośledzenie tolerancji glukozy

• Przewlekłe zapalenie trzustki uszkodzenie zewnątrz i wewnątrzwydzielniczej czynności trzustki

• Rak trzustki: cukrzyca

• Hemochromatoza (odkładanie żelaza) wtórne uszkodzenie wątroby i trzustki

• Chirurgiczne zabiegi na trzustce usunięcie 75% masy trzustki przy założeniu, iż pozostałe 25% jest zdrowe, (brak kortykoterapii, przekarmiania) brak cukrzycy

Etiologia i patogeneza cukrzycy typu I (insulinozależnej):

Predyspozycja genetyczna

• Dziedziczy się predyspozycję do rozwoju insulinozależnej cukrzycy a nie samą chorobę: dziedziczy się predyspozycję do powstawania swoistych reakcji immunologicznych; reakcje te mogą podlegać inicjacji wskutek ekspresji antygenów przez komórki β

Czynniki inicjujące reakcje odpornościowe

• Infekcje wirusowe komórek β - wirusy „insulinotropowe”: świnki, mononukleozy, zapalenia mózgu

• Uszkodzenia chemiczne komórek β trzustki

• Niektóre środki żywnościowe (mleko krowie u niemowląt)

• Mutacje

Przeciwciała p/wyspowe wykrywa się u:

• 70 -80% osób „świeżo” po zachorowaniu na cukrzycę typu I

• 20% krewnych pierwszego stopnia (bez objawów cukrzycy)

Cukrzyca typu I współistnieje z innymi chorobami układu odpornościowego np. z niedokrwistością Addisona - Biermera, chorobami gruczołu tarczowego.

Procesy autoimmunlogicznej agresji trwają bezobjawowo wiele lat.

Znaczniki (markery) procesu diabetogenezy - stanu przedcukrzycowego

• Oznaczanie przeciwciał p/wyspowych lub p/insulinowych

• Określanie zmian metabolicznych: brak szybkiej fazy wydzielania insuliny po dożylnym obciążeniu glukozą

Objawy cukrzycy zależnej od insuliny: (Początek choroby najczęściej ostry - objawy narastają w

ciągu kilku dni)

• Wzmożone pragnienie i wielomocz

• Skłonność do rozwoju ketozy

• Chudnięcie

• Ogólne osłabienie

• Powiększenie wątroby

Cukrzyca typu II - insulinoniezależna:

Zaburzenia w biosyntezie oraz wydzielaniu insuliny (zbyt małe wydzielanie insuliny w odpowiedzi na posiłek, glukozę, argininę, sekretynę, glukagon)

• Cukrzyca typu II bez otyłości

• Cukrzyca typu II skojarzona z otyłością

Przyczyny zmniejszonego wydzielania insuliny u chorych na cukrzycę typu II :

• Uszkodzenie struktury i czynności genu insuliny (gen insuliny - na chromosomie 11; u chorych na cukrzycę II wykazuje pewien polimorfizm DNA

• Zmniejszenie tlenowej przemiany glukozy

• Długo utrzymująca się hiperglikemia powoduje uszkodzenie komórek β

• Insulinooporność

Wydzielanie insuliny jest proporcjonalne do tlenowej przemiany glukozy w komórkach β

Glikoliza tlenowa wzrost syntezy ATP

depolaryzacja kom. β

otwarcie kanałów wapniowych

↑Ca²⁺ w cytozolu

pobudzenie uwalniania insuliny z ziarnistości komórek β

Patomechanizm zmniejszonego wydzielania insuliny w cukrzycy typu II

↓
Glikoliza beztlenowa

↓
Zużycie glukozy w komórkach β

↓Wydzielanie insuliny

Przedłużająca się hiperglikemia uszkodzenie komórek β (Powstanie błędnego koła)

Przyczyny insulinooporności:

1. Insulinooporność receptorowa

• Zaburzenie liczby lub czynności receptorów insulinowych w komórkach docelowych

2. Insulinooporność poreceptorowa

• Zmniejszenie obwodowego zużycia glukozy przez mięśnie

• Zwiększenie wątrobowego wytwarzania glukozy

Insulinooporność tkankowa:

Sposoby badania insulinooporności

• U osób zdrowych tj. przy prawidłowej insulinemii: tkanki zużywają 6,5 - 8,0 mg glukozy na 1kg masy ciała na minutę

• U chorych na cukrzycę typu II: przy tej samej insulinemii zużycie glukozy jest mniejsze i wynosi od 0,5 - 5,0 mg glukozy/1kg m. c./minutę

Patogeneza hiperglikemii w cukrzycy:

↓stęż. insuliny / insulinooporność:

• ↑Glukoneogeneza: zwiększenie wątrobowego wytwarzania glukozy jest zasadniczą przyczyną hiperglikemii na czczo

• ↑Glikogenoliza

• ↓Glikogeneza

• ↓Glikoliza

Biochemiczne podstawy ostrych zaburzeń metabolicznych spowodowanych niedoborem insuliny:

1. Zaburzenia metaboliczne wątroby

2. Zaburzenia metaboliczne w mięśniach

3. Zaburzenia metaboliczne w tkance tłuszczowej

Ostre powikłania cukrzycy

Zaburzenia biochemiczne: mogą prowadzić do śpiączki cukrzycowej

• Hiperglikemia, glukozuria

• Hiperaminoacydemia, hiperaminoacyduria

• Wzrost lipolizy - hiperlipidemia

• Ketoza

• Kwasica metaboliczna

• Odwodnienie hipertoniczne

• Hipokaliemia

Procesy glikacji białek w cukrzycy:

Składnik	Efekt
Hemoglobina	Zwiększenie powinowactwa do O2; utrudnione oddawanie O2 do tkanek
Białka błony komórkowej erytrocytu	Zwiększenie przepuszczalności; zmniejszenie elastyczności; zwiększenie adhezji erytrocytów
Krystalina soczewki	Agregacja i precypitacja cząsteczek; powstanie zaćmy
Błona podstawna naczyń	Zmiany struktury i czynności filtracyjnej
Kolagen skóry i ścięgien	Trudności w gojeniu ran; ograniczenie ruchomości stawów
Tkanka łączna płuc	Upośledzenie sprężystości płuc
Białka nerwów obwodowych	Upośledzenie przewodnictwa nerwowego

Glikacja hemoglobiny:

Hemoglobina Hb:

• 90% HbA

• 10% HbA1 (HbA1a, HbA1b, HbA1c)

HbA2

HbF

!!!Poziom glikolowanej HbA1 i HbA1c określa skuteczność

leczenia hipoglikemizującego w cukrzycy!!!

Mikroangiopatie:

1. Retinopatia:

• Zwyrodnienie błony podstawnej naczyń

• Tworzenie mikrotętniaków, mikrozakrzepów, mikrozawałów

• Wylewy krwi

2. Nefropatia:

• Śródkłębuszkowe stwardnienie kłębuszków

• Odmiedniczkowe zapalenie nerek

• Zmiany wysiękowe

3. Kardiomiopatie:

• Zmiany zwyrodnieniowe

Mikroangiopatie Makroangiopatie Miażdżyca

• Tętnic nerek

• Tętnic kończyn dolnych

• Tętnic mózgowych

• Tętnic wieńcowych

---