Michał Czerwiński

α-DIMETYLOAMINO-2,6-DIMETYLOACETANILID

(LIDOKAINA)

CHLOREK KWASU CHLOROOCTOWEGO

Odczynniki:

kwas chlorooctowy 21g

chlorek tionylu 27g

W kolbie o pojemności 100 cm³ zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną rurką z bezwodnym CaCl₂), umieszcza się 21g kwasu chlorooctowego (suszonego w eksykatorze nad P₂O₅) oraz 25g chlorku tionylu (świeżo destylowanego; temp. wrzenia 78°C)_. Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu do zaprzestania wydzielania białych dymów (ok. 3h). Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się nadmiar chlorku tionylu, a pozostałość poddaje destylacji frakcyjnej przy użyciu chłodnicy adiabatycznej (długości 10 - 15 cm) i zbiera frakcję wrzącą w temp. 105 - 108°C.

Wydajność teoretyczna: 25g chlorku kwasu chlorooctowego

Wydajność praktyczna: 13 - 14g chlorku kwasu chlorooctowego (52 - 56%)

α-CHLORO-2,6-DIMETYLOACETANILID

Odczynniki:

2,6-dimetyloanilina 12,1g

kwas octowy 80% 83cm³

chlorek kwasu chlorooctowego 12,8g

octan sodu 16,6g

Do kolby o pojemności 1dm³, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, wkraplacz i mieszadło, odważa się 12,1g 2,6-dimetyloaniliny, dodaje 83cm³ kwasu octowego 80%, po czym mieszając, wkrapla się 12,8g chlorku kwasu chlorooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temp. 40 - 50°C, a następnie wlewa roztwór octanu sodu (16,6g octanu sodu + 340cm³ wody). Po ochłodzeniu zawartości kolby do temp. 5°C odsącza się wydzielony α-chloro-2,6-dimetyloacetanilid i przemywa wodą do zaniku zapachu kwasu octowego.

Wydajność teoretyczna: 19,7g α-chloro-2,6-dimetyloacetanilidu

Wydajność praktyczna: 13 - 14g α-chloro-2,6-dimetyloacetanilidu (66 - 71%)

Właściwości: temp. topnienia 144 - 146°C

α-DIETYLOAMINO-2,6-DIMETYLOACETANILID

Odczynniki:

α-chloro-2,6-dimetyloacetanilid 13,9g

toluen 88cm³

dietyloamina 15,7g

3 mol/dm³ HCl 120cm³

30% KOH

pentan 90cm³

K₂CO₃

Do kolby trójszyjnej o pojemności 150cm³, zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, odważa się 13,9g α-chloro-2,6-dimetyloacetanilidu, dodaje 88cm³ toluenu i mieszając wkrapla 15,7g dietyloaminy. Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu na łaźni wodnej przez 90 minut. Następnie mieszaninę poreakcyjną oziębia się i odsącza wydzielony chlorowodorek dietyloaminy. Przesącz ekstrahuje się 3 mol/dm³ kwasem solnym (3x40cm³). Ekstrakt wodny powoli alkalizuje się 30% roztworem wodorotlenku potasowego do pH 11 i ekstrahuje pentanem (3x30cm³). Wyciąg pentanowy suszy się bezwodnym węglanem potasowym. Po zagęszczeniu wyciągu pentanowego odsącza się wydzielony osad dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu.

Wydajność teoretyczna: 16,5g dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu

Wydajność praktyczna: po wysuszeniu 10 - 11g dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu (61 -67%).

Właściwości: temp. topnienia 67 - 69°C

CHLOROWODOREK α-DIETYLOAMINO-2,6-DIMETYLOACETANILIDU

Odczynniki:

α-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilid 10,8g

eter dietylowy 15cm³ + 10cm³

10,8g α-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu rozpuszcza się w kolbie stożkowej w 15cm³ bezwodnego eteru dietylowego, po czym nasyca się gazowym chlorowodorem. Wydzielony osad rozpuszcza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa10cm³ eteru.

Wydajność teoretyczna: 12,5g chlorowodorku α-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu

Wydajność praktyczna: po wysuszeniu na powietrzu 11 - 12g chlorowodorku

α-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu (88 - 96%)

Właściwości: temp. topnienia 75 - 77°C. Chlorowodorek łatwo rozpuszcza się w wodzie, etanolu 95° i chloroformie; nie rozpuszcza się w eterze.

LIDOKAINA - OPIS DZIAŁANIA

Działanie:

Lidokaina stabilizuje błonę komórki nerwowej i hamuje powstawanie i przewodzenie bodźców we włóknach nerwowych, powodując w ten sposób znieczulenie miejscowe. Lidokaina jest wchłaniana po podaniu na błony śluzowe. Wchłanianie jest najszybsze po podaniu dotchawicznym. Lidokaina metabolizowana jest w wątrobie; produkty przemiany i niezmieniony lek wydalane są przez nerki.

Dodanie do roztworu epinefryny zwalnia absorpcję i przedłuża czas działania (nawet dwukrotnie). Za bezpieczne dawki maksymalne Lidokainy uważa się 3mg/kg m. c. w roztworze bez epinefryny i 6 - 7mg/kg m. c. w roztworze z 0,1% roztworem epinefryny. Stosuje się roztwory 0,5 - 2% z epinefryną lub bez w zależności od rodzaju blokady i zamierzonego czasu jej trwania. Do znieczuleń powierzchniowych używa się roztworów 2% lub 4%.

Stosuje się ją też e leczeniu i zapobieganiu częstoskurczu komorowemu, migotaniu i trzepotaniu komór w licznych pobudzeniach przedwczesnych komorowych (powyżej 5/minutę) pochodzenia wielorozrusznikowego.

Wskazania:

Znieczulanie błon śluzowych okolicy ustnogardłowej, tchawicy, oskrzeli, np.: przy bronochografii, bronchoskopii, laryngologii, ezofagoskopii czy intubacji dotchawicznej.

Przeciwwskazania:

Stwierdzona nadwrażliwość na miejscowe środki znieczulające o budowie amidowej lub inne składniki roztworu. Lidokaina nie należy stosować w przypadku istniejącego ryzyka przeniknięcia do ucha środkowego - potencjalne działanie ortotoksyczne. Lidokainy nie wolno stosować u osób chorych na methemoglobinemię.

Działania niepożądane:

Mogą wystąpić:

- obrzęk

- zblednięcie lub zaczerwienienie skóry

- uczucie pieczenia lub świąd

- methemoglobnemia - w przypadku stosowania dużych dawek

SCHEMATY REAKCJI POSZCZEGÓLNYCH ETAPÓW SYNTEZY

SYNTEZA CHLORKÓW KWASOWYCH

Kwasy karboksylowe ulegają przekształceniu w chlorki kwasowe pod działaniem chlorku tionylu (SOCl₂).

Reakcja ta przebiega według mechanizmu substytucji nukleofilowej (nukleofilem i zarazem zasadą Lewisa są jony chlorkowe), gdzie w początkowym etapie kwas karboksylowy ulega przekształceniu w reaktywny pośredni chlorosiarczyn, który jest lepszą grupą opuszczającą. Chlorosiarczyn jest następnie atakowany przez nukleofil.

AMINOLIZA - PRZEKSZTAŁCANIE HALOGENKÓW KWASOWYCH W AMIDY

Chlorki kwasowe reagują gwałtownie z aminami i amoniakiem, dając z dobrą wydajnością amidy. W reakcji można wykorzystać zarówno jedno-, jak i dwupodstawione aminy, natomiast nie można w tej reakcji wykorzystać amin trzeciorzędowych (R₃N). W czasie reakcji wydziela się HCl , a więc należy użyć dwa razy większej ilości aminy niż chlorku kwasowego, tak aby reakcja była kompletna. Połowa tej ilości zostanie wykorzystana do reakcji z chlorkiem, a druga połowa do reakcji z HCl z wytworzeniem produktu ubocznego czyli sól amoniowa. Jeśli jednak amina jest odczynnikiem kosztownym, to syntezę prowadzi się z równoważną ilością aminy, a drugi równoważnik stanowi tania zasada (np. NaOH) lub sól o odczynie zasadowym (np. CH₃COONa)

---