Katedra i Zakład Genetyki Klinicznej

AM

w Bydgoszczy

Magdalena

Pasińska

Prenatalne nieinwazyjne badania

przesiewowe wad wrodzonych

Prenatalne nieinwazyjne badania przesiewowe
pozwalają na oszacowanie ryzyka wystąpienia
aneuploidii u płodu i niektórych wad płodu na
podstawie

poziomów

stężeń

substancji

markerowych zawartych w krwi ciężarnej.

1. „test potrójny”, w którym wykorzystuje się
wartości stężeń podjednostki B-HCG, AFP i
nieskoniugowanego estriolu.

W ocenie ryzyka uwzględnia się:
- wiek matki
- wiek ciążowy(ocena USG)
- masę ciała matki
- ewentualne schorzenia matki
- palenie papierosów
- ciążę mnogą

Oznaczenia dokonuje się między 15 a 20

tygodniem ciąży

-

czułość testu 57-78% przy 5% wyników

fałszywie dodatnich

Test potrójny pozwala na stwierdzenie

podwyższonego ryzyka wystąpienia trisomii 18,

otwartych wad cewy nerwowej, zespołu Turnera

i triploidii.

2. W I trymestrze ciąży ryzyko urodzenia dziecka

z zespołem Dawna można określić na podstawie

wartości stężeń:

białka PAPP-A i wolnej podjednostki B-HCG

Czułość testu wynosi 62-7-% przy 5% wyników

fałszywie dodatnich.

Czułość się zwiększa do 84% przy ocenie

grubości fałdu karkowego

1. 80% kobiet przed 35 rokiem życia rodzi dzieci z

zespołem Downa

Testy przesiewowe pozwalają kobietom ciężarnym,

które nie kwalifikują się do badań inwazyjnych na
uzyskaniu informacji o stanie zdrowia ich
nienarodzonego dziecka.

- bezpieczne
- nieinwazyjne
- proste do przeprowadzenia biochemicznie

Na podstawie testów serologicznych możliwe jest określenie

ryzyka wystąpienia:

- zespołu Downa
- trisomii 13 i 18
- zespołu Turnera
- triploidii
- oszacowanie zwiększonego ryzyka IUGR, czy obumarcia

płodu

Masa ciała

Masa ciała

Przyrost masy ciała o 20 kg

- obniżenie AFP o 17%
- uE

3

o 7%

- B- HCG o 16 %

.

Cukrzyca insulinozależna

Cukrzyca insulinozależna

- obniżenie AFP o 10%
- uE

3

o 7%

- B-HCG o 11 %

Palenie papierosów

Palenie papierosów

- obniżenie AFP o 10%
- uE

3

o 7%

- B-HCG o 11 %

Ciąża mnoga

Ciąża mnoga

Brak rutynowych badań dla ciąż mnogich!
- trudno jest przewidzieć czy jeden, czy tez oba płody

sa obciążone wadą, a wszystkie normy i kalkulacje ryzyka
przygotowuje się dla ciąż jednopłodowych. W ten sposób
udaje się 73 % ciąż bliźniaczych monozygotycznych i 43%
ciąż dizygotycznych z zespołem Downa przy 5% wyników
fałszywie dodatnich.

Zespół Downa występuje 18 razy częściej w ciążach

mnogich!

Występowanie wad wrodzonych obserwuje się

znamiennie częściej u bliźniąt MZ niż u płodów DZ     

Zespół Downa

Zespół Downa

AFB wartości niższe nią w ciążach prawidłowych
(AFP wiek kobiety - czułość 20 - 30%)

B - HCG 2 - krotnie przekracza średnie stężenia
dla ciąży fizjologicznej
Na chromosomie 21 kodowane są receptory dla
interferonu alfa (INF alfa), który stymuluje
syntezę hCG
- E

3

wyraźnie niższe (również podczas stosowania

glikokortykosteroidów, w anencefalii płodu,
aplazji i hipoplazji nadnerczy, przy wrodzonym
niedoborze sulfatazy)

Zespół Downa c.d.

Zespół Downa c.d.

1. Wzrost stężeń produktów wydzielanych przez łożysko

(hCG, SP1, laktogen łożyskowy, progesteron)

2. Upośledzenie substancji płodowych (AFP, uE

3,

DHEA)

Największa wartość diagnostyczną w II TC mają AFP
oraz
B-hCG

Dołączenie kolejnych markerów (uE

3

, czy inhibiny A)

poprawia wskaźniki wykrywalności i zmniejsza
odsetek wyników fałszywie dodatnich o 1/3.

Czułość testu podwójnego - 56%
Czułość testu potrójnego 57-78%

Zespół Downa c.d.

Zespół Downa c.d.

1 Wzrost stężeń produktów wydzielanych przez łozysko

(hCG, SP1, laktogen łożyskowy, progesteron)

2. Upośledzenie substancji płodowych (AFP, uE

3,

DHEA)

Największa wartość diagnostyczną w II TC mają AFP
oraz
B-hCG

Dołączenie kolejnych markerów (uE

3

, czy inhibiny A)

poprawia wskaźniki wykrywalności i zmniejsza
odsetek wyników fałszywie dodatnich o 1/3.

Czułość testu podwójnego - 56%
Czułość testu potrójnego 57-78%

- inhibina - A wartości stężęń niezależne od

wieku pacjentki , a w przedziale od 15-20

tygodnia ciąży także od wieku ciążowego.

- b-core produkt degradacji cząsteczki hCG

powstaje w nerkach z połączenia 2 podjednostek

beta wiązaniami dwusiarczkowymi.

>4MoM w ciąży z zespołem Downa. Najbardziej

czuły marker w I i II TC (75% przy 5% wyników

fałszywie dodatnich)!

Wartości MoM (wielokrotności mediany) w

odniesieniu do ciąży prawidłowej wynoszą:

B- hCG >lub = 2,04-2,5 MoM

AFP <lub = 0,72-0,8 MoM

uE

3

<lub = 0,68-0,78 MoM

Graniczny poziom ryzyka 1:270 ( w II TC, co

odpowiada częstości 1:350 (w terminie porodu)

Otwarte wady cewy nerwowej

Otwarte wady cewy nerwowej

90 - 95% dzieci z wadami cewy nerwowej rodzi się w

rodzinach z nieobciążonym wywiadem rodzinnym.

AFP 2,5 MoM lub więcej niż w ciążach prawidłowych

Poza wadami cewy nerwowej należy wykluczyć również:
1. ciążę mnogą
2. ciążę obumarłą
3. wady ściany brzucha
4. atrezję przewodu pokarmowego
5. IUGR
6. choroby matki ( guz lub ostre zapalenie wątroby)

Czułość testu 85-90% przy 0,2 % wyników fałszywie

dodatnich

Trisomia 18

Trisomia 18

Czułość 60-80% przy 0,5 - 1% wyników fałszywie

dodatnich.

Niskie wyniki stężeń wszystkich markerów !

AFP <lub=0,75 MoM
- całkowita BhCG<lub=0,5 MoM
- uE

3

<lub=0,6 MoM

Obecność wysokiego miana AFP może przemawiać za

współistniejącą wadą OUN

Zespół Turnera

Zespół Turnera

Czułość 60-80% przy 0,5 - 1% wyników fałszywie

dodatnich. Najczulszym parametrem jest hCG
(zwłaszcza podjednostka B)

- AFP marker mało specyficzny
- wolna B - hCG 2,01 do nawet 55,3 MoM śr3,53 MoM
- uE

3

: 0,33 -0,48 MoM

Triploidia

Triploidia

Skrajnie niskie B-hCG i uE

3

mogą przemawiać za

występowaniem u płodu triploidii

- B - hCG 0,09 MoM
- uE

3

0,14 MoM

w odniesieniu do ciąży prawidłowej

MATERIAŁ

MATERIAŁ

5. wyniki badania nasienia (mężczyźni - grupa I)

6. wpływ chorób ogólnoustrojowych,

7. wpływ przebytych zabiegów operacyjnych ze wskazań

położniczych, ginekologicznych, andrologicznych i
innych,

8. działanie czynników infekcyjnych i środowiskowych

mogących wpływać na niepowodzenia ciążowe

Analiza przyczyn niepowodzeń ciążowych cd.

Niski poziom izolowanego

Niski poziom izolowanego

B

B

-HCG

-HCG

nie koreluje z niepomyślnym

nie koreluje z niepomyślnym

zakończeniem ciąży

zakończeniem ciąży

Am J Obstet Gynecol.2003;3:755-758

Am J Obstet Gynecol.2003;3:755-758

Skrining II T z surowicy kobiet ciężarnych jest

rutynowo wykonywany u kobiet w USA. Jest on
szczególnie zalecany do diagnostyki wad cewy
nerwowej płodu i trisomii 21.

Nieprawidłowe poziomy poszczególnych oraz w

różnych kombinacjach razem były znajdowane w
przypadku niepomyślnego zakończenia ciąży.

Podwyższony poziom AFP
towarzyszy:

- preeclampsji
- poronieniach nawykowych
-zagrażającym porodzie przedwczesnym
- IUGR
- obumarciem wewnątrzmacicznym płodu
- małowodziem
- przedwczesnemu odklejeniu się łożyska

Podwyższony poziom B-hCG
towarzyszy

- wewnątrzmacicznemu obumarciu płodu
- nieprawidłowościom łożyska
- preeclampsji
- porodowi przedwczesnemu
- poronieniom nawykowym

Niski poziom estriolu

- preeclampsjia
- poronienia nawykowe
- IUGR
- zgon wewnątrzmaciczny
- niska masa urodzeniowa noworodka
- małowodzie

Podwyższony poziom AFP i B - hCG z
niskim estriolem

- niska masa urodzeniowa
- zgon wewnątrzmaciczny
- duży spadek masy ciała noworodka po
urodzeniu

Wysoki poziom AFP

METODY

METODY

WYNIKI

WYNIKI

 

Rodzaj aberracji

 

Kariotyp

 

Płeć

Wywiad

położniczy

Liczba

osób z

aberracją

%

par

Aberracje chromosomów płciowych

Aberracje liczbowe

47,XXX

47,XXY
47,XXY

Ż

M
M

PS+ZD

NP
NP

3

 

1,79

Aberracje strukturalne

chromosomu X

46,X,i(Xq)

Ż

NP

1

0,60

Aberracje strukturalne autosomów

Translokacje

wzajemne

46,XY,t(1;19)(p35;q13.3)
46,XY,t(15;16)(q13;p13.3)
46,XX,t(7;19)(p13;p13.1)
46,XX,t(8;16)(q24;q22)
46,XX,t(3;8)(q21;p21)
46,XY,t(4;13)(q34;q31)

M
M

Ż
Ż
Ż

M

NP
NP

PS
PS
PS

ŻUW+PS

 

6

 

3,57

Translokacje

robertsonowskie

46,XX,t(14;21)(q10;q10)

Ż

ŻUW+PS

1

0,60

Inwersje

46,XX,inv(2)(p12q31)
46,XX,inv(17)(p12p13.3)

Ż
Ż

PS
PS

2

1,19

Aberracje

niezidentyfikowane

46,XX,der(20)
46,XX,der(16)

Ż
Ż

PS

ŻUW+PS

2

1,19

Razem

 

 

 

15

 

8,92

 

Inwersje pericentryczna

chromosomu 9

46,XY,inv(9)(p11q13)
46,XY,inv(9)(p11q13)
46,XY,inv(9)(p11q13)
46,XY,inv(9)(p11q12.2)
46,XX,inv(9)(p11q13)

M
M
M

M

Ż

NP

PS
PS
PS

ŻUW+PS

5

2,98

Razem*

 

 

 

20

 

11,90

 

Rodzaje aberracji chromosomowych u par z niepowodzeniami

ciążowymi.

WYNIKI

WYNIKI

Rodzaje aberracji chromosomowych w poszczególnych grupach par

Rodzaj aberracji

Niepłodność pierwotna

Poronienia samoistne

Poronienia

Aberracje liczbowe

 
47,XXY
47,XXY

47,XXX

_

 
Aberracje
strukturalne
chromosomu X

46,X,i(Xq)

_

_

Aberracje
strukturalne
autosomów

 
 
 
46,XY,t(1;19)(p35;q13.3)
46,XY,t(15;16)
(q13;p13.3)

46,XX,t(7;19)(p13;p13.1),9qh+
46,XX,t(8;16)(q24;q22)
46,XX,t(3;8)(q21;p21),13s+

 
 
 
46,XY,t(4;13)(q34;q31)
 

Translokacje
zrównoważone

Translokacje
robertsonowskie

-

-

 
45,XX,t(14;21)(q10;q10)
 

Inwersje
pericentryczne

-

46,XX,inv(2)(p25q31)

-

Inwersje
paracentyczne

-

46,XX,inv(17)(p12p13.3)

-

Aberracje nie
zdiagnozowane

-

46,XX,der(20)

46,XX,der(16)

Inwersje
pericentryczna
chromosomu 9*

46,XY,inv(9)(p11q13)

46,XY,inv(9)(p11q13)
46,XY,inv(9)(p11q13)
46,XY,inv(9)p11q12.2)

46,XX,inv(9)(p11q13)

78,5 %

17,8%

3,7%

90,7%

6,5%

2,8%

87,8%

9,1%

3,1%

0

20

40

60

80

100

120

Niepłodność

pierwotna

Poronienia

nawykowe

Martwe urodzenie

lub urodzenie

dziecka z wadami i

poronienie

Osoby z inv 9
Osoby z aberracją
Osoby bez aberracji

Rodzaj

aberracji

chromosomo

wej

Liczba
par z
aberrac
ją

%

par

Kariotyp

Wiek pacjenta

z aberracją

Czas

leczenia NP

[lata]

kobiety

mężczyzny

Aberracje
liczbowe

2

7,1

4

N
N

47,XXY
47,XXY

31
32

6
3

Aberracje
strukturaln
e
chromosom
u X

1

3,5

7

46,X,i(Xq)

nb

25

2

Aberracje
strukturaln
e
autosomów

 
 
 
 

2

 
 
 
 

7,1

4

 
 
 
 

N
N

 
 
 
 

46,XY,t(1;19)

(p35;q13.3)

46,XY,t(15;16)

(q13;p13.3)

 

  

 

31
35

 

 

6
7

Translokacj
e
zrównoważo
ne

Razem

5

17,

85

 

 

_

X

 

4,8

D

6

Inwersja
pericentryc
zna
chromosom
u 9

1

3,5

7

 

N

 
46,XY,inv(9)(p11q13)

28

4

Razem*

 

6

21,

42

_

X

4,7

D

6

WYNIKI

WYNIKI

Rodzaje aberracji stwierdzonych u 28 par z niepłodnością pierwotną.

WYNIKI

WYNIKI

Rodzaj aberracji

chromosomowej

Liczba

par z

aberracją

%

Kariotyp

Wiek pacjenta

z aberracją

kobiety

mężczyzny

Aberracje liczbowe

1

0,9

3

47,XXX

N

33

Aberracje strukturalne
autosomów

6

5,6

1

46,XX,t(7;19)
(p13;p13.1)
46,XX,t(8;16)(q24;q22)
46,XX,t(3;8)(q21;p21)

 
 

N
N
N

 
 

33
33
29

Translokacje
zrównoważone

3

2,8

2

Inwersje
pericentryczne

1

0,9

3

46,XX,inv(2)(p25q31)

N

24

Inwersje
paracentryczne

1

0,9

3

46,XX,inv(17)(p12p13.3)

N

42

Aberracja
niezidentyfikowana

1

0,9

3

46,XX,der(20)

N

25

Razem

7

6,5

4

 

 

_

X

 

31,29

 

D

33

Inwersja
pericentryczna
chromosomu 9

3

2,8

2

N
N
N

46,XY,inv(9)(p11q13)
46,XY,inv(9)(p11q13)
46,XY,inv(9)(p11q12.2)

32
24
33

Razem*

10

9,3

5

 

 
 
 

_

X

 

29,67

D

33

Rodzaje aberracji chromosomowych stwierdzonych u 107 par z poronieniami

nawykowymi.

WYNIKI

WYNIKI

Rodzaj aberracji

chromosomowej

Liczba

aberra

cji

%

par

Kariotyp

Wiek

pacjenta

z

aberracją

kobiety

mężczyzny

Aberracje strukturalne
autosomów

 
 
 
 

1

 
 
 
 

3,03

 
 
 
 

N

 

 
 

 

46,XY,t(4;13)(q34;q31)

 
 
 
 

26

Translokacje zrównoważone

Translokacje robertsonowske

1

3,03

45,XX,der(14;21)
(q10;q10)

N

33

Aberracja
niezidentyfikowana

1

3,03

 
46,XX,der (16)

 

N

25

Razem

3

9,09

 

 

_
X

28,0

Inwersja pericentryczna
chromosomu 9

 
 

1

 
 

3,03

 
 
46,XX,inv(9)(p11q13)

 
 

N

 

 
35

 

Razem*

4

 

12,1

2

 

 
 

_
X

 


29,75

Rodzaje aberracji chromosomowych stwierdzonych u 33 par, u

których wystąpiło poronienie i urodzenia dziecka martwego lub

żywego z wadami rozwojowymi

65%

35%

Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne i

pozagenetyczne

Czynniki genetyczne i

Czynniki genetyczne i

pozagenetyczne

pozagenetyczne