WACHOWIAK-J-Białaczki, zespół mielodysplastyczny

Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak

Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej

II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego

im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

CHOROBY ROZROSTOWE U DZIECI

I. CHOROBY ROZROSTOWE

UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO

1. BIAŁACZKI

EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW
U DZIECI I MŁODZIE

Y DO LAT 18

CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO (44,9%)

•

BIAŁACZKI (ALL, AML, CML, MDS)

33,6%

•

CHŁONIAKI (HD, NHL)

9,8%

•

HISTIOCYTOZA KOMÓREK LANGERHANSA

1,5%

GUZY LITE

(55,1%)

•

GUZY OUN

22,7%

•

NERCZAK ZARODKOWY

6,9%

•

ZWOJAK ZARODKOWY

6,7%

•

SAKI TKANEK MI

KKICH

5,9%

•

GUZY KO

CI (osteosarcoma, mi

sak Ewinga)

4,2%

•

SIATKÓWCZAK

3,3%

•

GUZY ZARODKOWE

2,3%

•

GUZY W

TROBY

1,0%

•

RAKI Z TKANEK NABŁONKOWYCH I INNE

2,1%

OSTRA BIAŁACZKA

LIMFOBLASTYCZNA

(acute lymphoblastic leukemia, ALL)

1. Wiek

≥

1 roku i

≤≤≤≤

6 lat;

2. Wst

pna leukocytoza < 20 000/Ul;

3. Liczba blastów w krwi obwodowej

< 1000/ul w 8 dniu terapii;

4. Szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
5. Szpik M1 w 33 dniu terapii

* Wszystkie warunki musz

spełnione

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL

(wg ALL IC-BFM 2002)

Kryteria standardowego ryzyka wznowy* (SR)

1. Liczba blastów w krwi obwodowej

< 1000/ul w 8 dniu terapii:

- oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wst

pna

leukocytoza < 20 000/Ul;

- oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
- oraz szpik M1 w 33 dniu terapii

2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3

w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii;

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL

(wg ALL IC-BFM 2002)

Kryteria po

redniego ryzyka wznowy* (IR)

1. Liczba blastów w krwi obwodowej

< 1000/ul w 8 dniu terapii:

- oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wst

pna

leukocytoza < 20 000/Ul;

- oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
- oraz szpik M1 w 33 dniu terapii

2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3

w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii;

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL

(wg ALL IC-BFM 2002)

Kryteria po

redniego ryzyka wznowy* (IR)

1. t (9; 22), BCR/ABL
2. t (4; 11), MLL/AF 4
3. oporno

ść

blastów na wst

kortykosteroidoterapi

(liczba blastów w krwi obwodowej > 1,0 G/L w 8 dniu terapii)

4. IR oraz szpik M3 w 15 dobie leczenia
4. Szpik M2 lub M3 w 33 dobie leczenia
5. wysoki poziom choroby resztkowej (MRD > 10

-3

)

w 12 tygodniu leczenia

* Przynajmniej jedno kryterium musi by

spełnione

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL

(wg ALL IC-BFM 2002)

Kryteria wysokiego ryzyka wznowy* (IR)

Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute

lymphoblastic leukemia

Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML et al.

Blood 2000; 96: 2691-2696

H
R
3’

6-MP / MTX

H
R
1’

H
R
2’

BM sampling

12 Gy*

* presymptomatic cranial irradiation

selected indications for allo-SCT in all strata of HR

§ No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous

experience with one of the two high-risk strategies in trial 95

6-MP / MTX

HR:

PRED-PR

IR,M3 d15

t(9;22)
t(4;11)

NR d33

6-MP / MTX

BFM

Allo-SCT

III

12 Gy* only for T-ALL

III

6-MP / MTX

III

MP/MTX

4 wks

6-MP / MTX

AIEOP

I/I‘ **

d15

104 W

10 weeks interim maintenance

with 6-MP / MTX

H
R
1'

H
R
2'

H
R
3'

MP/MTX

4 wk s

MP/MTX

4 wk s

d33

SR – R

IR – R

IT MTX (in maintenance)

** Protocol I‘

DNR 30mg/m

x2 only for SR patients with BCP-ALL

ALLIC BFM 2002 : TREATMENT

Version approved in Hannover on 23.02.2002

w12

6-MP / MTX

for BCP-ALL: MTX 2g/m

/24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m

/24h x4

12 Gy* only for T-ALL

mM/M

12 Gy*

LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002

AKTUALNE WYNIKI LECZENIA ALL U DZIECI

W O

RODKACH PPGLBiC

• Grupa ryzyka standardowego

(Derwich i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 15-17)

pEFS po 7,5 latach = 84%

• Grupa wysokiego ryzyka

(Kwieci

ska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 19-22)

pEFS po 3,5 latach = 78%

WZNOWA ALL U DZIECI

• Cz

sto

ść

wyst

powania wznowy : 20-25%

• Rodzaje wznowy :

a. ze wzgl

du na czas wyst

pienia

bardzo wczesna – w 1 roku leczenia

- wczesna – do 6 m-ca po zako

czeniu leczenia (74%)

- pó

na – po 6 m-cach od zako

czenia leczenia (26%)

b. ze wzgl

du na lokalizacj

- szpikowa (hematologiczna) (50%)

- pozaszpikowa (mózgowa 8-15%, gonadalna 20%)

- mieszana (15-20%)

Podział wznów ALL na grupy ryzyka

według kryteriów REZ-ALL-BFM-SG

Immunofenotyp: non- T

Immunofenotyp: pre-T

Lokalizacja
Czas

Pozaszpikowa
izolowana

Szpikowa
mieszana

Szpikowa
izolowana

Pozaszpikowa
izolowana

Szpikowa
mieszana

Szpikowa
izolowana

bardzo
wczesna

wczesna

pó

WYNIKI LECZENIA WZNOWY ALL U DZIECI

• SZPIKOWA

- wczesna 8-18% !

- pó

30-44%

• MIESZANA

- wczesna

25% !

- pó

40%

• MÓZGOWA

- wczesna

41%

- pó

83%

• GONADALNA

- wczesna

32%

- pó

52%

Criteria for response assessment of CML
treated with imatinib

Duration of imatinib therapy

Failure

Sub-
optimal
Response

Optimal
Response

3 Months

No haematol.
Response

No complete
haematological
remission (CHR)

1 – 2 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts

6 Months

> 95 % Ph+

35 – 95 % Ph+

< 35 % Ph+

12 Months

> 35 % Ph+

1 – 35 % Ph+

< 0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts

18 Months

< 35 % – 1 % Ph+

0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts

0 % Ph+ (CCyR)

> = 3 log reduc-

tion in the
number of BCR-
ABL transcripts

No additional cytogenetic aberration except Ph+ !

PAED

Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2008

CML in

chronic phase

standard dose
imatinib up-front

secondary failure
of imatinib

ongoing
response

perfectly HLA-matched donor
(either sibling or unrelated;
9-10/10 alleles, high res. typing)

yes

maximal duration of treatment
2 years

recommend stem
cell transplantation

continue imatinib as
long as effective

Interferon-alpha or 2nd
generation TK-inhibitor

primary failure
of imatinib

CML in advanced
phase (AC / BC)

medium / high dose
imatinib up-front

ALL- or AML-
based induction
therapy

primary
failure of
imatinib

response

urgent stem cell transplantation
accepting also partially HLA-
matched donors

!!! Monitoring !!!

Algorithms for combining Imatinib and SCT in pediatrics

Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2.- 4. 06. 2008

PAED

Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children

Cwynarski K, Roberts IAG, Iacobelli S i wsp.

w imieniu EBMT PDs WP oraz EBMT CL WP

Blood 2003; 102: 1224-1231

95 o

rodków

EBMT

OKRES

LICZBA

DZIECI

OKRES

OBSERWACJI

(mediana)

pLFS

po 3 latach

pOS

po 3 latach

MSD

1985-2001

182

1 – 202

miesi

(49 mies.)

CP1 63%

AP 35%

CP1 75%

AP 46%

MUD

1985-2001

132

1 – 193

miesi

(21 mies.)

CP1 56%

AP 34%

CP1 65%

AP 39%

ZESPÓŁ

MIELODYSPLASTYCZNY

(myelodysplastic syndrome, MDS)

DEFINICJA MDS

• MDS to niejednorodna grupa chorób układu

krwiotwórczego charakteryzujących się:

- narastającą pancytopenią (niedokrwistość, leukopenia,

małopłytkowść) w krwi obwodowej

- bogatokomórkowym szpikiem

( tj. w kontekście pancytopenii - nieefektywną hemopoezą )

- ponadto często spostrzegane są nieprawidłowości

morfologiczne, w tym zwiększony odsetek blastów w
szpiku i we krwi obwodowej

- zaburzenia w utylizacji Ŝelaza

- progresja do ostrej białaczki

( stąd dawniej MDS = stan przedbiałaczkowy )

ETIOPATOGENEZA MDS

• w wyniku mutacji na poziomie macierzystej komórki

krwiotwórczej powstaje klon patologicznych komórek
posiadający zdolność do odnowy własnej populacji,
jednak z zaburzoną w róŜnym stopniu zdolnością
róŜnicowania i dojrzewania

• Komórki klonu posiadają przewagę wzrostową nad

prawidłowymi komórkami w szpiku, co prowadzi do
stopniowego wypierania przez nie prawidłowej tkanki
krwiotwórczej

PODZIAŁ ETIOPATOGENETYCZNY MDS

• Pierwotny MDS

(występuje bez uchwytnej przyczyny)

• Wtórny MDS

(występuje w następstwie chemioterapii i/lub
radioterapii chorób nowotworowych)

OBRAZ KLINICZNY MDS

• Związane cytopenią i zaburzoną czynnością krwinek

• Objawy niedokrwistości

• Skaza krwotoczna

• Nawracające zakaŜenia

• Rzadko powiększenie wątroby i śledziony

DIAGNOSTYKA MDS

• Badania cytologiczne

- krew obwodowa
- szpik

• Badanie histopatologiczne szpiku

• Badania cytogenetyczne

• Badania biochemiczne

KLASYFIKACJA ZESPOŁÓW MIELODYSPLASTYCZNYCH WG FAB

1. Niedokrwistość oporna na leczenie (refractory anemia, RA)

< 1% blastów we krwi obwodowej

< 5% blastów w szpiku

2. RA z obecnością syderoblastów pierścieniowatych (RA with ring

sideroblasts, RARS)

< 1% blastów we krwi obwodowej

< 5% blastów w szpiku
> 15% komórek erytroblastów stanowią syderoblasty

3. RA ze zwiększonym odsetkiem blastów (RA with excess of blasts, RAEB)

< 5% blastów we krwi obwodowej

5-20% blastów w szpiku

4. RAEB w okresie transformacji (RAEB in transformation, RAEB-t)

> 5% blastów we krwi obwodowej

< 20-30% blastów w szpiku i/lub pałeczki Auera w blastach

5. Przewlekła białaczka mielomonocytarna (CMML)

< 5% blastów we krwi obwodowej + monocytoza > 1 x 10

5-20% blastów w szpiku

EPIDEMIOLOGIA MDS U DZIECI

• 0,5% chorób rozrostowych u dzieci

• U niemowląt i małych dzieci

- CMML

• U dzieci starszych

- RA
- RAEB

Młodzieńcza
białaczka mielo-
monocytarna

DIAGNOSTYKA RÓśNICOWA MDS U DZIECI

• Niedokrwistość aplastyczna
• Niedokrwistość megaloblastyczna
• Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna
• Małopłytkowość autoimmunologiczna
• Zespół duŜej śledziony (hipersplenizm)
• Osteomielofibroza
• Ostra białaczka (ALL, AML)
• Przerzuty komórek nowotworowych do szpiku

kostnego

METODY STOSOWANE W LECZENIU MDS

• Metoda leczenia z wyboru

- allogeniczna transplantacja szpiku

od dawcy rodzinnego

od dawcy niespokrewnionego

• Intensywna chemioterapia

- nie daje zadowalających rezultatów

• Próby leczenia cytokinami

- erytropoetyną (EPO)

- GM-CSF
- G-CSF
- INF-alfa i gamma

• Leczenie immunosupresyjne (RA,RARS, RAEB)

- prednizon + ATG, CsA, talidomid, pentoxyfilina