Patomechanizm chor
Patomechanizm chor
ó
ó
b
b
z autoagresji
z autoagresji
Joanna Makowska
Joanna Makowska
Aleksandra
Aleksandra
Wardzy
Wardzy
ń
ń
ska
ska
Klinika Immunologii, Reumatologii i
Klinika Immunologii, Reumatologii i
Alergii UM w
Alergii UM w
Ł
Ł
odzi
odzi
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja immunologiczna
Jest to w
Jest to w
ł
ł
a
a
ś
ś
ciwo
ciwo
ść
ść
uk
uk
ł
ł
adu
adu
odporno
odporno
ś
ś
ciowego wyra
ciowego wyra
Ŝ
Ŝ
aj
aj
ą
ą
ca si
ca si
ę
ę
brakiem
brakiem
odpowiedzi humoralnej i kom
odpowiedzi humoralnej i kom
ó
ó
rkowej na
rkowej na
okre
okre
ś
ś
lony antygen.
lony antygen.
Autotolerancja
Autotolerancja
jest to tolerancja dotycz
jest to tolerancja dotycz
ą
ą
ca
ca
w
w
ł
ł
asnych antygen
asnych antygen
ó
ó
w.
w.
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja centralna
Tolerancja centralna
-
-
obejmuje limfocyty T i B w
obejmuje limfocyty T i B w
trakcie dojrzewania w centralnych narz
trakcie dojrzewania w centralnych narz
ą
ą
dach
dach
limfatycznych
limfatycznych
Tolerancja obwodowa
Tolerancja obwodowa
-
-
obejmuje dojrza
obejmuje dojrza
ł
ł
e limfocyty
e limfocyty
znajduj
znajduj
ą
ą
ce si
ce si
ę
ę
w krwi obwodowej i tkankach
w krwi obwodowej i tkankach
Mechanizmy zapewniaj
Mechanizmy zapewniaj
ą
ą
ce
ce
autotolerancj
autotolerancj
ę
ę
Tolerancja zwi
Tolerancja zwi
ą
ą
zana z limfocytami T
zana z limfocytami T
Negatywna selekcja w grasicy (
Negatywna selekcja w grasicy (
delecja
delecja
)
)
Delecja
Delecja
w krwi obwodowej
w krwi obwodowej
Anergia
Anergia
Zahamowanie aktywacji i funkcji
Zahamowanie aktywacji i funkcji
efektorowych
efektorowych
limfocyt
limfocyt
ó
ó
w
w
Tolerancja zwi
Tolerancja zwi
ą
ą
zana z limfocytami B
zana z limfocytami B
Sekwestracja
Sekwestracja
autoantygenu
autoantygenu
-
-
anatomiczna
anatomiczna
-
-
molekularna
molekularna
Aktywna
Aktywna
supresja
supresja
Selekcja pozytywna Selekcja negatywna
Selekcja pozytywna Selekcja negatywna
4-8-
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
MHC I
MHCII
Brak
współpracy
z
MHC
Śmierć komórki
8+
8+
4+
4+
Nabłonek korowy
brak
rozpoznania
autantygenu
rozpoznanie
autoantygenu
brak
rozpoznania
autantygenu
Śmierć komórki
8+
4+
K.dendrytyczne
Makrofagi
Nabłonek rdzeniowy
Tolerancja obwodowa
Tolerancja obwodowa
Anergia
Anergia
Delecja
Delecja
Supresja
Supresja
APC
CD28
B7
T
IL2
Sygnały konieczne do aktywacji limfocytów T
„dziewiczych” i przekształcenia ich w komórki efektorowe
TCR
MHC
II sygnał
I sygnał
III sygnał
APC
CD28
B7
T
Anergia
TCR
MHC
ANERGIA- brak aktywacji
limfocytów, które nie otrzymały
drugiego sygnału
APC
APC
CD28
B7
B7
CTLA4
T
T
IL2
Zaburzenia dotyczące anergii
Komórki nie posiadające ekspresji CTLA4 nie mogą przejść
w stan anergii
Delecja
Delecja
autoreaktywnych
autoreaktywnych
limfocyt
limfocyt
ó
ó
w T na
w T na
obwodzie
obwodzie
•Powtarzana stymulacja limfocytów T prowadzi do ekspresji FasL na limfocytach i
indukcji apoptozy,wysokie stęŜenia IL-2 zwiększają podatność limf T na apoptozę
zaleŜną od Fas
•Brak czynników stymulujących prowadzi równieŜ do apoptozy „passive cell
death”- „Smierci z zaniechania”
T
APC
T
T
Ekspresja FasL i Fas
Apoptoza
T
Limfocyty regulatorowe
Limfocyty regulatorowe
W wi
W wi
ę
ę
kszo
kszo
ś
ś
ci Cd4+, wykazuj
ci Cd4+, wykazuj
ą
ą
ce wysok
ce wysok
ą
ą
ekspresj
ekspresj
ę
ę
rec
rec
dla Il2 (CD25) CD4+CD25+
dla Il2 (CD25) CD4+CD25+
Powstaj
Powstaj
ą
ą
w grasicy pod wp
w grasicy pod wp
ł
ł
ywem kontaktu z
ywem kontaktu z
autoantygenami
autoantygenami
Produkuj
Produkuj
ą
ą
cytokiny
cytokiny
TGFbeta
TGFbeta
-
-
hamuje proliferacj
hamuje proliferacj
ę
ę
limf T i B
limf T i B
IL10
IL10
-
-
hamuje aktywacj
hamuje aktywacj
ę
ę
makrofag
makrofag
ó
ó
w
w
Limfocyty B tolerancja centralna
Limfocyty B tolerancja centralna
Rozpoznanie
Rozpoznanie
autoantygen
autoantygen
ó
ó
w
w
(zw
(zw
ł
ł
aszcza
aszcza
poliwalentnych)
poliwalentnych)
np
np
.
.
ds
ds
DNA powoduj
DNA powoduj
ą
ą
ś
ś
mier
mier
ć
ć
w procesie
w procesie
apoptozy
apoptozy
lub
lub
zmian
zmian
ę
ę
swoisto
swoisto
ś
ś
ci receptora (redagowanie receptor
ci receptora (redagowanie receptor
ó
ó
w)
w)
albo
albo
obni
obni
Ŝ
Ŝ
enie ekspresji receptora
enie ekspresji receptora
Limfocyty B tolerancja obwodowa
Limfocyty B tolerancja obwodowa
Ekspozycja na
Ekspozycja na
autoantygen
autoantygen
bez obecno
bez obecno
ś
ś
ci
ci
limf T
limf T
-
-
anergia
anergia
Zabicie
Zabicie
autoreaktywnego
autoreaktywnego
limf B przez
limf B przez
autoreaktywny
autoreaktywny
limf T z
limf T z
FasL
FasL
Limfocyty B, kt
Limfocyty B, kt
ó
ó
re natkn
re natkn
ą
ą
si
si
ę
ę
na
na
autoantygen
autoantygen
na obwodzie nie mog
na obwodzie nie mog
ą
ą
zasiedla
zasiedla
ć
ć
grudek ch
grudek ch
ł
ł
onnych w
onnych w
ę
ę
z
z
ł
ł
ó
ó
w
w
(spadek ekspresji CXCR5?)
(spadek ekspresji CXCR5?)
SEKWESTRACJA
SEKWESTRACJA
AUTOANTYGENU
AUTOANTYGENU
Anatomiczna
Anatomiczna
Molekularna
Molekularna
Model sekwestracji molekularnej
Model sekwestracji molekularnej
grasica
Th
Th
Limfocyt
rozpoznaj
ą
cy
epitop „ukryty”
Limfocyt
Limfocyt
rozpoznaj
rozpoznaj
ą
ą
cy
cy
epitop
epitop
„
„
dominuj
dominuj
ą
ą
cy
cy
”
”
Epitopy
dominuj
ą
cy
Epitop ukryty
W irus
I F N
γ
Ujawnienie epitopu
„ukrytego”
Th
Rozpoznanie „ukrytego”
epitopu autoantygenu
Przeciwcia
Przeciwcia
ł
ł
a
a
antyidiotypowe
antyidiotypowe
antygen
Przeciwciało
antyidiotypowe
Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a
przeciwciało
Patomechanizm chor
Patomechanizm chor
ó
ó
b z
b z
autoimmunizacji
autoimmunizacji
Czynniki genetyczne
Czynniki
hormonalne
Czynniki
srodowiskowe
Czynniki genetyczne
Czynniki genetyczne
90-100
B27
ZZSK
14
DR4
P
ę
cherzyca
5
DR2/DR3
SLE
4
DR2
SM
5
5-6
DR3
DR4
DM typ 1
4
DR4
RZS
Ryzyko wzgl
ę
dne
HLA
Choroba
Inne geny
Inne geny
Ch. Zapalne jelit
Zaburzenia funkcji
komórek
regulatorowych
IL-2
SLE, Hashimoto
Zaburzenia delecji
autoreaktywnych
klonów
Fas/FasL
SLE i inne choroby
Zaburzenia anergii
limfocytów T
CTLA4
SLE
Zaburzenia usuwania
kompleksów
C4
Choroba
Mechanizm
Gen
Czynniki immunologiczne
Czynniki immunologiczne
Zaburzenia
Zaburzenia
delecji
delecji
klonalnej
klonalnej
Selekcja pozytywna Selekcja negatywna
Selekcja pozytywna Selekcja negatywna
4-8-
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
MHC I
MHCII
Brak
współpracy
z
MHC
Śmierć komórki
8+
8+
4+
4+
Na bło nek k o ro wy
brak
rozpoznania
autantygenu
rozpoznanie
autoantygenu
brak
rozpoznania
autantygenu
Śmierć komórki
8+
4+
K.den dr ytyczne
Ma kr ofa gi
Na bło nek r dzen iowy
Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1
Autoimmune poliendocrine syndrome APS
Mutacja genu
AIRE
Jedyna choroba
autoimmunologiczna
jednogenowa dziedziczona w
sposób autosomalny
recesywny
AIRE
stymuluje ekspresję
antygenów obwodowych w
grasicy
W APS zaburzenie prezentacji
własnych antygenów w trakcie
dojrzewania limf T w grasicy-
zaburzenie selekcji
negatywnej
Niedoczynność przytarczyc + niedoczynność kory nadnerczy+ przewlekła kandydoza
Model sekwestracji molekularnej
Model sekwestracji molekularnej
grasica
Th
Limfocyt
rozpoznaj
ą
cy
epitop „ukryty”
Limfocyt
Limfocyt
rozpoznaj
rozpoznaj
ą
ą
cy
cy
epitop
epitop
„
„
dominuj
dominuj
ą
ą
cy
cy
”
”
Epitopy
dominujący
Epitop
ukryty
Wirus
I F N
γ
Ujawnienie epitopu
„ukrytego”
Th
Rozpoznanie „ukrytego”
epitopu autoantygenu
Toczeń indukowany przez leki
Zaburzenia regulacji na poziomie sieci
Zaburzenia regulacji na poziomie sieci
przeciwcia
przeciwcia
ł
ł
antyidiotypowych
antyidiotypowych
antygen
Przeciwciało
antyidiotypowe
Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a
przeciwciało
* mog
* mog
ą
ą
na
na
ś
ś
ladowa
ladowa
ć
ć
autoantygeny
autoantygeny
np.tyreotropin
np.tyreotropin
ę
ę
w chorobie
w chorobie
Gravesa
Gravesa
-
-
Basedowa
Basedowa
* niedob
* niedob
ó
ó
r mo
r mo
Ŝ
Ŝ
e prowadzi
e prowadzi
ć
ć
do ujawnienia si
do ujawnienia si
ę
ę
objaw
objaw
ó
ó
w
w
-
-
brak regulacji
brak regulacji
Czynniki
Czynniki
ś
ś
rodowiskowe
rodowiskowe
Rola zaka
Rola zaka
Ŝ
Ŝ
e
e
ń
ń
wirusowych i bakteryjnych w indukcji
wirusowych i bakteryjnych w indukcji
autoimmunizacji
autoimmunizacji
WIRUS
Efekt cytotkosyczny
B
Y
Aktywacja poliklonalna
Ekspresja białek wirusa na
komórkach- „stygmat obco
ś
ci”
Reakcja krzy
Ŝ
owa
Th1
Th2
IFNγ
Aktywacja
makrofagów
IL4
IL5
IL10
B
eozynofil
Komórka
tuczna
Dewiacja immunologiczna
Dewiacja immunologiczna
RZS
SM
DM t I
SLE
miastenia gravis
Superantygeny
Superantygeny
i
i
poliklonalna
poliklonalna
aktywacja limf B
aktywacja limf B
Th
APC
Superantygen
* Superantygeny- antygeny, które stymuluj
ą
klony limfocytów T
o ró
Ŝ
nej swoisto
ś
ci antygenowej
B
Y
B
Y
Poliklonalna
aktywacja:
- EBV
- H I V
- LPS
- HSV
TCR
MHC II
Th
Th
Autoreaktywna
komórka B
Autoantygen
Egzogenny, reaktywny
krzy
Ŝ
owo antygen
Brak komórki Th
KomórkaTh swoista dla
antygenu egzogennego
POMOC
Reakcje krzy
Reakcje krzy
Ŝ
Ŝ
owe pomi
owe pomi
ę
ę
dzy
dzy
autoantygenem
autoantygenem
a
a
antygenem egzogennym
antygenem egzogennym
*
adenowirus A2 i białka mieliny - SM
* ant p69 kom.
β
trzustki i albumina mleka krowiego - DM t I
UWAGA: korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!!
Czynniki hormonalne
Czynniki hormonalne
Wi
Wi
ę
ę
ksza cz
ksza cz
ę
ę
sto
sto
ść
ść
wyst
wyst
ę
ę
powania chor
powania chor
ó
ó
b
b
autoimmunologicznych u kobiet
autoimmunologicznych u kobiet
Podwy
Podwy
Ŝ
Ŝ
szony poziom estrogen
szony poziom estrogen
ó
ó
w u kobiet
w u kobiet
z chorobami autoimmunologicznymi
z chorobami autoimmunologicznymi
Estrogeny zwi
Estrogeny zwi
ę
ę
kszaj
kszaj
ą
ą
syntez
syntez
ę
ę
IFN
IFN
γ
γ
-
-
wzrost ekspresji MHC
wzrost ekspresji MHC
kl
kl
II
II
Podzia
Podzia
ł
ł
nadwra
nadwra
Ŝ
Ŝ
liwo
liwo
ś
ś
ci wg
ci wg
Gella
Gella
Coombsa
Coombsa
Cukrzyca typu I
RZS
SM
Alergia kontaktowa
Typ IV- reakcje
opó
ź
nione
Tocze
ń
Guzkowe zapalenie
t
ę
tnic
Choroba
posurowicza
Typ III- reakcje
kompleksów
immunologicznych
P
ę
cherzyca
Miastenia
Anemia zło
ś
liwa
Choroba Gravesa-
Basedowa
Cytopenie polekowe
Typ II- reakcje
cytotoksyczne
Alergia IgE-zale
Ŝ
na
Typ I-reakcje
natychmiastowe
Autoagresja
Nadwra
Ŝ
liwo
ść
Choroby zale
Choroby zale
Ŝ
Ŝ
ne od przeciwcia
ne od przeciwcia
ł
ł
TYP II
TYP III
Choroby wywołane przeciwciałami
skierowanymi przeciw antygenom
tkanek lub komórek
Choroby narządowo swoiste:
•Anemia
autoimmunohemolityczna
•Immunologiczna plamica
małopłytkowa
•Zespół Goodpasture’a
•Pęcherzyca
•Ch. Gravesa-Basedowa
•Miastenia
Choroby wywołane
przeciwciałami skierowanymi
przeciw rozpuszczalnym
antygenom
Często są to choroby układowe :
•
•
Tocze
Tocze
ń
ń
uk
uk
ł
ł
adowy
adowy
•
•
Guzkowe zapalenie t
Guzkowe zapalenie t
ę
ę
tnic
tnic
•
•
Zapalenie nerek po infekcji
Zapalenie nerek po infekcji
paciorkowcowej
paciorkowcowej
•
•
Choroba posurowicza
Choroba posurowicza
Choroby wywo
Choroby wywo
ł
ł
ane przeciwcia
ane przeciwcia
ł
ł
ami
ami
przeciw antygenom tkankowym i
przeciw antygenom tkankowym i
kom
kom
ó
ó
rkowym
rkowym
Choroba Gravesa-Basedowa- rec dla TSH
Miastenia gravis- rec dla acetylocholiny
Anemia złośliwa - czynnik wewnętrzny
Przeciwciała blokują wiązanie
liganda do receptora
Przeciwciała pobudzają
receptor bez liganda
Choroby zale
Choroby zale
Ŝ
Ŝ
ne od limfocyt
ne od limfocyt
ó
ó
w T
w T
reakcje typu op
reakcje typu op
ó
ó
ź
ź
nionego
nionego
Reumatoidalne zapalenie stawów
Choroby zapalne jelit- choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa
Cukrzyca typu I
Stwardnienie rozsiane