Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie chłoniaków złośliwych rytuksymabem
1
1.
Nazwa programu:
LECZENIE CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH RYTUKSYMABEM
2.
Dziedzina medycyny:
Hematologia
Onkologia kliniczna
3.
Dane dotyczące substancji czynnych finansowanych w ramach programu:
1) nazwa substancji czynnej
rytuksymab
2) postać farmaceutyczna, dawka: koncentrat
do
sporządzenia roztworu do infuzji fiolki 100mg, 500mg
3) dawkowanie:
375 mg/m
2
powierzchni ciała
• Rytuksymab podawany jest w dawce 375 mg/m
2
pow. ciała, podawanej w postaci wlewu
dożylnego raz w tygodniu, przez 4 tygodnie przy rozpoznaniu chłoniaka złośliwego typu
grudkowego w III lub IV stopniu zaawansowania;
• Rytuksymab podawany jest w dawce 375 mg/m
2
pow. ciała, podawanej w postaci wlewu
dożylnego w skojarzeniu ze schematem CVP co 21 dni – 8 podań, przy rozpoznaniu chłoniaka
złośliwego typu grudkowego w III lub IV stopniu zaawansowania;
• Rytuksymab podawany jest w dawce 375 mg/m
2
pow. ciała, podawanej w postaci wlewu
dożylnego w skojarzeniu ze schematem CHOP co 21 dni – 8 podań, przy rozpoznaniu chłoniaka
nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B.
4.
Opis problemu zdrowotnego
C82 chłoniak grudkowy
C83 chłoniaki nieziarnicze rozlane
Przebieg choroby
Chłoniaki złośliwe są nowotworami układu chłonnego, które stanowią grupę jednostek
chorobowych różniących się istotnie obrazem klinicznym, dynamiką przebiegu, powikłaniami,
odpowiedzią na leczenie i rokowaniem. Zachorowalność w Polsce szacuje się na 5500-7500 nowych
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie chłoniaków złośliwych rytuksymabem
2
przypadków rocznie. Ryzyko zachorowania wzrasta z wiekiem. Najczęściej występującą postacią
chłoniaka u dorosłych w Europie jest chłoniak z dużych komórek B.
W leczeniu chłoniaków przede wszystkim stosuje się chemioterapię. Jedynie w ściśle uzasadnionych
nielicznych przypadkach znajduje zastosowanie leczenie operacyjne lub radioterapia.
Rokowanie
Rokowanie zależne jest od rodzaju chłoniaka, stopnia zaawansowania w chwili rozpoznania,
rodzaju zastosowanego leczenia, rodzaju tego leczenia oraz wieku chorego i ewentualnej obecności
schorzeń towarzyszących.
Epidemiologia
Zachorowalność w Polsce ok.16/100 000 częściej zapadają mężczyźni niż kobiety (1,5-
1,7:1), ryzyko zachorowania wzrasta wraz z wiekiem – 6 i 7 dekadzie życia jest około 5-10 razy
większe niż w 4 i 5 dekadzie.
5. Opis działania leku
Rytuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się wybiórczo z
antygenem CD 20 występującym na limfocytach B (z wyjątkiem form prekursorowych i dojrzałych
komórek plazmatycznych). Antygen ten jest charakterystyczny dla ponad 95% wszystkich
chłoniaków nieziarniczych z komórek B. Opłaszczone komórki chłoniakowe i zdrowe limfocyty B
są następnie zabijane przez układ odpornościowy chorego (mechanizmy cytotoksyczności
przeciwciał zależne od dopełniacza i od komórek).
6. Zamierzony efekt terapeutyczny,
• wydłużenie przeżycia całkowitego
• wydłużenie czasu trwania remisji lub uzyskanie ponownej remisji ;
• poprawa jakości życia chorych z nieziarniczym chłoniakiem typu grudkowego w III i IV
stopniu zaawansowania i chorych z chłoniakami nieziarniczymi rozlanymi z dużych
komórek B, z dodatnim antygenem CD20.
7. Kryteria włączenia do programu,
• rozpoznanie: potwierdzony histologicznie chłoniak złośliwy typu grudkowego w III lub IV
stopniu zaawansowania, w przypadku chemiooporności lub drugiej i kolejnej wznowy
• potwierdzony histologicznie chłoniak nieziarniczy rozlany z dużych komórek B;
• udokumentowana w badaniu obecność antygenu CD20 na powierzchni komórek chłoniaka;
• wiek: powyżej 18 roku życia;
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie chłoniaków złośliwych rytuksymabem
3
• stan ogólny wg WHO 0 2;
• wyrównana (jeśli występuje) niewydolność krążenia czy niewydolność wieńcowa, dobrze
kontrolowane (jeśli występuje) nadciśnienie tętnicze;
• wykluczona ciąża.
8. Kryteria wykluczenia z programu,
• wystąpienie objawów nadwrażliwości na rytuksymab;
• toksyczność wg WHO >3
• stan sprawności 3 – 4 wg WHO;
• brak skuteczności leku po 2 cyklach stosowania;
• progresja lub nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy przy leczeniu rytuksymabem.
9. Monitorowanie wyników leczenia
Obejmuje ocenę odpowiedzi na leczenie (kryterium odpowiedzi wg Cheson et al. J Clin Oncol
1999, 17: 1244) oraz stopnia nasilenia działań niepożądanych (ocena stopnia toksyczności według
skali WHO). Badania należy przeprowadzać przez rozpoczęciem kolejnego cyklu lub w przypadku
progresji choroby.
Badanie podmiotowe i przedmiotowe:
• badanie oceniające stan układu krążenia;
• TK lub rezonans magnetyczny;
• badania laboratoryjne w tym: morfologia z rozmazem, poziom kreatyniny, kw. moczowego,
poziom aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, poziom bilirubiny.
Kryteria skuteczności leczenia
Osiągnięcie co najmniej stanu określonego jako stabilizacja (SD) wskazuje na skuteczność
zastosowanego leczenia.
10. Monitorowanie wyników programu
W dokumentacji pacjenta zarówno ambulatoryjnej jak i szpitalnej należy umieścić następujące
informacje dotyczące programu:
• informację dotyczącą wyników monitorowania leczenia;
• informację na temat zakończenia leczenia i osiągniętego efektu terapeutycznego.
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie chłoniaków złośliwych rytuksymabem
4
Monitorowanie wyników programu obejmuje zbieranie i przekazywanie do oddziału
wojewódzkiego Funduszu następujących danych:
• PESEL chorego;
• rozpoznanie choroby podstawowej;
• wskazania do leczenia rituximabem;
• datę rozpoczęcia leczenia;
• datę zakończenia leczenia;
• informację o przyczynie zakończenia leczenia, jeśli nastąpiło wcześniej niż planowano;
• zastosowane dawkowanie rytuksymabu oraz równolegle stosowanej chemioterapii;
• informację o sumarycznej dawce rytuksymabu wykorzystanej w leczeniu (ilość leku podana
w rachunku narastającym od początku leczenia);
• uzasadnienie zastosowania innego schematu chemioterapii niż CVP w chłoniaku grudkowym lub
CHOP w chłoniaku rozlanym;
• ocenę wyników leczenia ((kryterium odpowiedzi wg Cheson et al. J Clin Oncol 1999, 17:
1244);
• stopień nasilenia działań niepożądanych (toksyczność wg skali WHO);
• ocenę osiągniętych punktów końcowych
- uzyskany czas przeżycia (podany w pełnych miesiącach od rozpoczęcia terapii w programie);
- uzyskany czas do progresji (podany w pełnych miesiącach od rozpoczęcia terapii w
programie);
Powyższe dane należy przekazywać po każdych kolejnych 12 tygodniach leczenia oraz na
zakończenie leczenia.
określenie czasu leczenia w programie.
Kryteria wyłączenia pacjenta z programu wyznaczają czas leczenia oraz
•
przy rozpoznaniu chłoniaka złośliwego typu grudkowego w III lub IV stopniu
zaawansowania – 4 podania w monoterapii;
•
przy rozpoznaniu chłoniaka złośliwego typu grudkowego w III lub IV stopniu
zaawansowania - 8 podań w skojarzeniu ze schematem CVP co 21 dni;
•
przy rozpoznaniu chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B - 8 podań w
skojarzeniu ze schematem CHOP co 21 dni
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie chłoniaków złośliwych rytuksymabem
5
11. Warunki Realizacji Programu:
Warunki lokalowe oraz wyposażenie:
Oddział/pododdział hematologiczny lub onkologiczny z poradnią hematologiczną lub onkologiczną, z
możliwością stałego monitorowania skuteczności stosowanej terapii oraz diagnozowania i leczenia
powikłań i działań niepożądanych (ze szczególnym uwzględnieniem dostępu do konsultacji
kardiologicznej);
• pracownia tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego – lub możliwość
zlecania badania poza ośrodkiem
• pracownia USG, Rtg; EKG;
• zaplecze laboratoryjne z możliwością przeprowadzenia następujących badań:
-
badania biochemiczne krwi;
-
morfologia krwi z rozmazem;
-
oznaczenie antygenu CD 20.
Kwalifikacje personelu
- co najmniej 2 lekarzy specjalistów z zakresu hematologii lub onkologii klinicznej;
- co najmniej 2 pielęgniarki przeszkolone w zakresie podawania cytostatyków.
- Sugerowana współpraca z psychologiem klinicznym
12. Literatura
Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA,Vose J, Grillo-
Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL,
Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Report of an international workshop to
standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International
Working Group. J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1244.
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie chłoniaków złośliwych rytuksymabem
6
KRYTERIA ODPOWIEDZI NA LECZENIE
wg. Cheson BD et al. For the international harmonzation Project J Clin Oncol 2006; 24 (18S):
423s, Abstrakt 7507
Zalecenia ws rewizji kryteriów IWG oceny odpowiedzi chłoniaków na leczenie
Definicja
Kategorie
odpowiedzi na
leczenie
PET-awidne PET-nieawidne
Uwagi
Ustąpienie objawów choroby
PET-
CT-
CR
Szpik niezajęty
(metodą morfol. → IHC/FACS/molek.)
Redukcja wymiarów zmian o ≥ 50%
PR
PET+ w ogniskach
wyjściowo PET+
PET– i CT+
Wzrost wymiarów zmian o ≥ 50% lub nowe zmiany
PD
PET+
CT+
-PET/CT: większa
zgodność niż PET
(93% vs 83%)
- Korelacja SUV z
dynamiką kliniczną
SUV>10 –
agresywne,
SUV < 10 –
przewlekłe PET nie
zastępuje
biopsji
SD
Zmiany wymiarów < 50%
PET+ tylko w ogniskach wyjściowo
Zalecenia ws rewizji kryteriów IWG oceny odpowiedzi chłoniaków na leczenie
PET: Wskazania wg kategorii wychwytu znacznika – PA / PNA
Etap postępowania PA
PNA
Korzyść kliniczna
Diagnostyka wstępna:
identyfikacja
wszystkich ognisk
choroby
Zalecane
Zalecane jeżeli celem
zasadniczym leczenia jest
uzyskanie maksymalnej
odpowiedzi (a nie
wydłużenie czasu wolnego
od progresji lub ustąpienie
objawów)
Wiarygodność oceny
odpowiedzi na leczenie
indukujące remisję i
adekwatność decyzji co do
dalszych etapów leczenia
Zalecenia ws rewizji kryteriów IWG oceny odpowiedzi chłoniaków na leczenie
PET: Wskazania wg kategorii wychwytu znacznika – PA / PNA
Etap postępowania PA
PNA
Korzyść kliniczna
Monitorowanie
odpowiedzi w trakcie
leczenia
indukcyjnego (po ≥ 1
kursie leczenia)
W ramach
prospektywnych,
kontrolowanych badań
klinicznych
W ramach
prospektywnych,
kontrolowanych badań
klinicznych
Chociaż wynik PET koreluje
z czasem przeżycia, nie ma
danych co do konsekwencji
wczesnej modyfikacji
programu leczenia
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie chłoniaków złośliwych rytuksymabem
7
Zalecenia ws rewizji kryteriów IWG oceny odpowiedzi chłoniaków na leczenie
PET: Wskazania wg kategorii wychwytu znacznika – PA / PNA
Etap postępowania
PA
PNA
Korzyść kliniczna
DLBCL
HL
Wskazane
Ocena odpowiedzi na
leczenie indukcyjne
(Io linii)
FL
MCL
Wskazane jeżeli
odpowiedź jest
celem leczenia
Wskazane jeżeli PET+
przed leczeniem i jeżeli
odpowiedź jest celem
leczenia
Potwierdzenie CR może
uzasadniać zakończenie
leczenia i oznacza
wysokie
prawdopodobieństwo
wyleczenia.
Brak CR wiąże się z
ryzykiem nieuchronnej
progresji choroby i
implikuje kwalifikację
do dalszego leczenia:
reindukcyjnego,
uzupełniającego, RT,
HCT, IIo linii
Zalecenia ws rewizji kryteriów IWG oceny odpowiedzi chłoniaków na leczenie
Definicja
Kategorie
odpowiedzi na
leczenie
PET-awidne
PET-nieawidne
Uwagi
Ustąpienie objawów choroby
PET-
CT-
CR
Szpik niezajęty
(metodą morfol. → IHC/FACS/molek.)
Redukcja wymiarów zmian o ≥ 50%
PR
PET+ w ogniskach
wyjściowo PET+
PET– i CT+
Wzrost wymiarów zmian o ≥ 50% lub nowe zmiany
PD
PET+
CT+
PET/CT: większa
zgodność niż PET
(93% vs 83%)
- Korelacja SUV z
dynamiką kliniczną
SUV>10 –
agresywne,
SUV < 10 –
przewlekłe PET nie
zastępuje
biopsji
SD
Zmiany wymiarów < 50%
PET+ tylko w ogniskach wyjściowo