Gen - najmniejsza jednostka dziedziczności. Odcinek kwasu dezoksynukleinowego (DNA) kodujący jeden łańcuch polipeptydowy lub jedną cząsteczkę kwasu rybonukleinowego (RNA)

GEN - odcinek DNA kodujący jeden łańcuch polipeptydowy

gen zajmuje stałe miejsce LOCUS w chromosomie homologicznym

DNA -------------> replikacja ------------->DNA

DNA -------------> transkrypcja -------------> RNA(m,t,r,sn-RNA)

RNA -------------> translacja -------------> białko

Genom człowieka

46 chromosomów

2,6 metra DNA

3 miliardy par nukleotydów

30 - 40 tysięcy genów

gen = 1000 - 200 000 par nukleotydów

5% DNA koduje białka

genotyp - allele obecne w jednym locus, cała informacja genetyczna zawarta w genach danej komórki lub organizmu

homozygota - osoba z parą identycznych alleli w chromosomach homologiczny

heterozygota - osoba z dwoma różnymi allelamiw chromosomach homologicznych

hemizygota - mężczyzna posiadający tylko jeden allel genu zlokalizowanego na chromosomie płciowym X

Gen dominujący - gen ujawniający się u homozygoty, jak i u heterozygoty

Gen recesywny - gen ujawniający się fenotypowo tylko u homozygoty

Kodominacja - ujawnianie się w fenotypie heterozygoty obu alleli

Dominacja częściowa - fenotyp heterozygoty pośredni pomiędzy fenotypami obu homozygot

Prawa Mendla

I - prawo czystości gamet (w diploidalnej komórce znajdują się dwa allele jednego genu; w czasie tworzenia komórek rozrodczych do każdej gamety przechodzi losowo tylko jeden allel z danej pary).

II - prawo niezależnego dziedziczenia cech (allele dwóch różnych genów dziedziczą się niezależnie od siebie).

H- allel dominujący, h- allel recesywny

W heterozygotach wyniki działania alleli recesywnych są ukryte, podczas gdy allel dominujący wykazuje efekty swojego działania zarówno w homozygotach (HH), jak i heterozygotach (Hh)

Dziedziczenie autosomalne dominujące charakteryzuje się pionowym przekazywaniem fenotypu choroby, brakiem występowania „ominiętych” pokoleń i mniej więcej równą liczbą chorych mężczyzn i kobiet. Można zaobserwować przekazywanie choroby z ojca na syna.Ryzyko ponownego wystąpienia choroby w przypadku zaburzeń autosomalnych dominujących wynosi 50%. Według zasady niezależności, ten stopień pozostaje stały, bez względu na to, ile dzieci urodzi się chorych lub zdrowych.

Pląsawica Huntingtona

Zespół Marfana (15, fibrylina 1)

Pląsawica Huntingtona - mutacja punktowa w genie HD kodującym białko huntingtynę, położonym na chromosomie 4. Mutacja polega na ekspansji trójki nukleotydowej CAG (glutaminę). Powoduje to, że w sekwencji aminokwasowej huntingtyny pojawia się długi ciąg glutamin. Jeśli powtórzeń trójki CAG jest więcej niż 35, mutacja staje się niestabilna, i przy kolejnych podziałach komórkowych ilość powtórzeń się zwiększa. W związku z tym w kolejnych pokoleniach ciąg glutamin w białku jest coraz dłuższy, a objawy choroby pojawiają się wcześniej (postać Westphala) i są silniejsze (antycypacją). W chorobie Huntingtona ekspansja trójnukleotydów jest znacząco większa przy przekazaniu mutacji od ojca. Nieprawidłowe białko gromadzi się w komórkach nerwowych, powodując ich śmierć. Przypuszcza się, że neurotoksyczność zmutowanej huntingtyny wiąże się z dysfunkcją mitochondriów. Zmiany dotyczą przede wszystkim jądra ogoniastego, skorupy i kory mózgowej.

Objawy

* niekontrolowane ruchy (ruchy pląsawicze)

* pojawienie się drżenia rąk i nóg

* zmniejszenie napięcia mięśni (nie dotyczy postaci młodzieńczej, w której napięcie mięśni jest wzmożone)

* zaburzenia umysłowe, otępienie, postępujące zaburzenia pamięci

* zmiany osobowości, depresja.

Dziedziczenie autosomalne recesywne charakteryzuje się występowaniem fenotypu chorobowego u rodzeństwa, ale choroba nie objawia się u rodziców ani ich przodków. Zwykle obserwuje się równą liczbę chorych kobiet i mężczyzn. Rodzice mogą być spokrewnieni.Ryzyko wystąpienia choroby dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny wynosi zwykle 25%. Pseudodominujące dziedziczenie, o ryzyku ponownego wystąpienia równym 50%, jest obserwowane, gdy chora homozygota wchodzi w związek z heterozygotą.

fenyloketonuria

Mutacją położonego na chromosomie 12 (12q22-q24.1) genu kodującego hydroksylazę fenyloalaninową, która katalizuje przekształcanie w organizmie fenyloalaniny w tyrozynę. We krwi zaczyna gromadzić się fenyloalanina i produkty jej metabolizmu, przy względnym niedoborze tyrozyny. Skutkiem przemian biochemicznych jest uszkodzenia mózgu.

Objawy

• pogłębiające się zaburzenia neurologiczne z napadami padaczkowymi,

• znacznego stopnia upośledzenie rozwoju umysłowego i motorycznego

• zaburzenia chodu, postawy, hipotonia mięśniowa, ruchy atetotyczne, zesztywnienie stawów

• "mysi" zapach potu oraz częste występowanie wysypek

Dziedziczenie recesywne związane z płcią charakteryzuje się występowaniem fenotypu chorobowego u rodzeństwa, ale choroba nie musi objawia się u rodziców ani ich przodków. Zwykle obserwuje się objawy wyłącznie u jednej płci. Każdy syn matki nosicielki ponosi 50% ryzyko wystąpienia choroby, a córka 50% prawdopodobieństwo nosicielstwa, tak jak jej matka. Nie ma przekazywania choroby z ojca na syna. U kobiet, aby powstał zmieniony fenotyp, zwykle oba chromosomy X muszą być zmienione. Heterozygotyczne córki mogą wykazywać łagodne objawy choroby, gdy wystąpi nielosowa inaktywacja chromosomu X.

Hemofilia

Hemofilia A (OMIM+306700) - spowodowana mutacją w locus Xq28 powodującą niedobór VIII czynnika krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego)

Hemofilia B (OMIM+306900) - mutacja w locus Xq27.1-q27.2, niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Christmasa).

Choroba w 1/3 przypadków jest wynikiem mutacji de novo.

Hemofilia C (OMIM+264900) - autosomalne recesywne; mutacja w locus 4q35, niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala), najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich

Hemofilia nabyta/wtórna

Objawy

• krwawienia wewnętrzne

• krwawienia zewnętrzne

Zespół łamliwego chromosomu X (Martina-Bella). Mutacja w genie FMR1. Jest to mutacja dynamiczna - polega na powieleniu segmentu genu o sekwencji nukleotydów CGG. 65-200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję do "wydłużania się" w kolejnych pokoleniach. Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja. Białko FMRP, kodowane jest niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps między neuronami odpowiedzialnymi m.in. za procesy uczenia się i zapamiętywania.

Objawy

• zaburzenia rozwoju umysłowego

• nieśmiałość, utrudniony kontakt wzrokowy, ale ADHD

• autyzmu (autoagresja, trzepotanie rękami)

• obniżone napięcie mięśniow

• pociągła twarz, wypukłe czoło

• duży obwód czaszki (powyżej 50. centyla)

• odstające uszy, zez, wystająca żuchwa (prognatyzm)

• nadmierna ruchomość w stawach, płaskostopie, skolioza, lejkowata klp

• makrorchidyzm - duże jądra (powyżej 25 ml u dorosłych)

• dodatkowe schorzenia: zespół wypadania płatka zastawki mitralnej, przewlekłe zapalenia zatok i ucha środkowego, refluks żołądkowo-przełykowy, napady padaczkowe

chłopcy 1:1200-3600, dziewczynki 1:4000-6000; nosicielki 1:259 kobiet

U osób obciążonych premutacją FMR1 po 50. roku życia może dojść do rozwoju schorzenia zwanego zespołem drżenia i ataksji związanym z łamliwym chromosomem X (ang. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS).

Objawy przypominają chorobę Parkinsona:

• ataksja

• drżenie

• zaburzenia równowagi

• ubytki pamięci

Zespół Lowe'a (zespół oczno-mózgowo-nerkowy, ang. oculocerebrorenal syndrome, Lowe syndrome). Mutacją w genie OCRL w locus Xq26.1 (chorobę Denta)

Objawy:

• wrodzona zaćma,

• jaskra,

• hipotonia mięśni szkieletowych,

• upośledzenie umysłowe,

• zespół Fanconiego (aminoacyduria, kwasica kanalikowa).

Zespół Börjesona-Forssmana-Lehmana (zespół Börjesona, BFLS). Mutacja w genie PHF6.

Objawy:

• upośledzenie umysłowe,

• padaczka,

• hipogonadyzm,

• hipometabolizm,

• zaznaczona otyłość,

• obrzęk tkanki podskórnej twarzy,

• wąskie szpary powiekowe,

• duże i mięsiste małżowiny uszne.

Choroba oczu Wysp Alandzkich (albinizm oczny typu Forsiusa-Erikssona). Mutacja w genie CACNA1F w locus Xp11.23.

Objawy:

• hipopigmentacja dna oka,

• obniżona ostrość wzroku,

• oczopląs, astygmatyzm,

• postępująca krótkowzroczność

• upośledzona adaptacja wzroku do ciemności.

Zespół ATR-X (zespół alfa talasemia-opóźnienie umysłowe o dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X) - mutacje w genie ATRX.

Objawy:

• pourodzeniowe zahamowanie wzrostu, mikrocefalia

• aplazja zatok czołowych, hipoplazja środkowego piętra twarzy

• małe uszy, lub nisko osadzone bądź zrotowane do tyłu

• czuciowo-nerwowa utrata słuchu (rzadko)

• hiperteloryzm oczny, zmarszczki nakątne

• niski grzbiet nosa, nos o trójkątnym kształcie, przodopochylenie nozdrzy

• "rybie usta", pełne wargi

• glossoptosis, szeroko rozstawione górne siekacze

• ubytek przegrody międzykomorowej

• przepuklina pępowinowa

• refluks żołądkowo-przełykowy

• wygładzona moszna, małe prącie, spodziectwo, wnętrostwo

• agenezja nerki, wodonercze

• kifoskolioza, półkręgi

• kolana koślawe, klinodaktylia

• stopa końsko-szpotawa

• opóźnienie umysłowe, drgawki (35%), atrofia mózgu

• hipotonia mięśniowa, później spastyczność

• łagodna niedokrwistość mikrocytowa hipochromiczna

Zespół Kallmanna - mutację w genie KAL1 w przypadku dziedziczenia związanego z chromosomem X; KAL1 koduje białko zbliżone budową do cząsteczek adhezji komórek neuronowych.Nieprwidlowe wydzielanie gonadoliberyny w podwzgórzu, wtórne w stosunku do zaburzenia migracji neuronów wydzielających gonadoliberynę z opuszki węchowej do mózgu i agenezji receptorów węchowych.

Objawy:

• opóźnionym dojrzewaniem lub niepełnym rozwojem cech płciowych.

U mężczyz: małe jądra, małe prącie i wnętrostwo.

U kobiet brak rozwoju piersi.

• upośledzenie powonienia

• nieprawidłowości układu kostnego (zrost palców, skrócony dalszy koniec

• kości śródręcza, asymetria twarzoczaszki);

• zaburzenia linii środkowej (rozszczep warg lub podniebienia, daltonizm,

• agenezja nerek, głuchota nerwowa);

• nieprawidłowa rotacja trzewi;

• wrodzona wada serca;

• objawy neurologiczne (ruchy mimowolne, niemożność płynnego śledzenia

• wzrokiem i dysfunkcja móżdżku).

• rybią łuską

• upośledzeniem umysłowym

• niskim wzrostem (eunuchoidalne proporcje budowy ciała)

• rozpiętość ramion może przewyższać wzrost o 6 cm

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X dominujące - choroba częściej ujawnia się u córek, ale zazwyczaj ma lżejszy przebieg niż u synów. Ma to związek z posiadaniem przez kobiety także drugiego chromosomu X od zdrowego rodzica. Synowie chorują ciężej, ponieważ ich jedyny chromosom X niesie ze sobą mutację. Niektóre allele X mogą być letalne. W kolejnym pokoleniu synowie chorych ojców są zdrowi - ich chromosom X pochodzi od matki. Córki chorego ojca są zawsze chore, gdyż jeden z ich chromosomów X jest odziedziczony po ojcu. Każde dziecko chorej matki ponosi 50% ryzyko wystąpienia choroby.

matka

X X

X XX XX

Y XY XY

Zespół Alporta - postępujące schorzenie nerek, charakteryzujące się hematurią, często skojarzoną z neurogenną głuchotą i zmianami w obrębie narządu wzroku. Choroba może być dziedziczona w sposób dominujący w sprzężeniu z chromosomem X i w sposób autosomalny recesywny (autosomalne dominujące to zespół Epsteina lub Fechtnera

• COL4A5 (locus Xq22.3) - koduje łańcuch alfa-5 kolagenu błony podstawnej

• (kolagen typu IV), jego mutacja jest najczęstszą przyczyną zespołu Alporta;

• COL4A3 (locus 2q36-q37) - koduje łańcuch alfa-3 kolagenu błony podstawnej;

• COL4A4 (locus 2q36-q37) - koduje łańcuch alfa-4 kolagenu błony podstawnej;

• COL4A6 (locus Xq22.3) - mutacje odpowiadają za 50% przypadków zespołu sprzężonego z X, w których nie znaleziono mutacji w genie COL4A5;

Objawy:

• krwinkomoczem lub białkomoczem, wałeczki i leukocyturią

• nawracającymi epizodami krwiomoczu makroskopowego, bólu głowy lub obrzęku twarzy, który towarzyszy chorobom infekcyjnym wieku dziecięcego czy zwykłym przeziębieniom we wczesnym dzieciństwie; te objawy mogą niemal zniknąć, lecz powracają, wyraźniejsze, podczas kolejnych infekcji

• nadciśnienie

• stopniową obustronną neurogenną głuchotą (30-50% przypadków), nieobecną w okresie niemowlęctwa,

• ale pojawiającą się najpóźniej około 30. roku życia; początkowo głuchota dotyczy wyższych tonów

• zmiany oczne: zaćmą tylną podtorebkową, stożkowatością przednią soczewki, kulistością soczewki,

• oczopląsem, barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, ślepotą; głuchota (15% przypadków);

• nieprawidłowości ultrastrukturalnymi błony podstawnej kłębuszków

• polineuropatią.

GENETYCZNE UWARUNKOWANIE CHOROBY CZŁOWIEKA

• chromosomowe (chromosomopatie)

• jednogenowe

• autosomalne recesywne

• autosomalne dominujące

• sprzężone z chromosomem X recesywne

• sprzężone z chromosomem X dominujące

• wieloczynnikowe (wielogenowe)

• mitochondrialne

• mutacje komórek somatycznych (nowotwory)

• zaburzenia ekogenetyczne i farmakogenetyczne

CHOROBY JEDNOGENOWE

Utrudniona diagnostyka: efekt fenotypowy może być spowodowany zarówno defektami róznych pojedynczych genów, jak też uwarunkowany wieloczynnikowo.

ZESPÓŁ MARFANA

• 1:20 000 urodzeń

• nieprawidłowa budowa fibryny, zaburzenia w budowie tk. Łącznej

• poziom inteligencji w normie

Objawy kliniczne:

• nieproporcjonalna sylwetka

• nadmieran ruchomość stawów

• długa, szczupła twarz

• długie, szczupłe kończyny i palce

• skrzywienie kręgosłupa

Rozpoznanie:

• na podstawie objawów klinicznych

Dziecko osoby chorej: ryzyko wystąpienia 50%.

ALBINIZM

choroba autosomalna recesywna, mutacje w genie tyrozynazy (TYR)

Tyrozynaza - enzym przekształcający prekursor melaniny w barwnik - melaninę.

• białe włosy

• niezdolność do opalania się

• upośledzenie wzroku

• zaróżowiona skóra

FENYLOKETONURIA

choroba recesywna

• mutacje w genie PAH - produkowany jest wadliwy enzym, który nie jest w stanie rozłożyć fenyloalaniny

• fenyloalanina pochodzi z pozywienia, nierozłożona gromadzi się i uszkadza mózg

• jeżeli tylko jeden allel jest recesywny osobnik jest zdrowy, lecz jest nosicielem

• dzieci pozornie zdrowych rodziców mogą być chore

Rozpoznanie:

• nadmiar fenyloalaniny w moczu i krwi

Rokowanie:

• badania u noworodków, kobiet ciężarnych

• dostosowanie diety

DIAGNOSTYKA PRENATALNA

• techniki badawcze wykorzystywane w celu oceny rozwoju zarodka i płodu oraz służące rozpoznaniu chorób

• wskazania do wykonania badań z powodu ryzyka stwierdza się u 8% ciężarnych kobiet

Badania:

1. Inwazyjne

2. Nieinwazyjne

1. INWAZYJNE:

AMIOCENTEZA

pobieranie płynu owodniowego między 16 a 18 tyg ciąży

• określenie płci płodu

• badanie poziomu stężenia enzymów - wykrycie 100 chorób

• biochemia płynu owodniowego - wykrycie alfa-fetortoproteiny (AFP) - ciąży bliźniaczej, obumarciu ciąży, lub wadach cewy nerwowych płodu (bezmózgowie, rozszczep kręgosłupa)

• analiza DNA płodu - mukowiscydoza, talasemia, hemofilia, dysmorfia miotyczna

BIOPSJA TROPOBLASTU

• pobiera się 5-30 mg tkanki kosmówki

• możliwe badania genetyczne

• przeprowadzane jest od 10 tyg ciąży pod kontroloą USG

KORDOCENTEZA oraz BIOPSJA SKÓRY LUB WĄTROBY

Wskazania:

• zakażenie płodu

• potencjalnie uleczalne wady wrodzone

• hemofilia

• niedokrwistość sierpowato-krwinkowa

Kordocenteza: pobranie krwqi płodu lub dokonanie transfuzji dopłodowej. Można pod kontroloą USG nakłuć żyłę pępowinową.

2. NIEINWAZYJNE

BADANIE ULTRASONOGRAFICZNE PŁODU

• bezpieczne dla płodu i matki

• pozwala wykryć:

1. bezczaszkowie

2. wodogłowie

3. rozszczep kręgosłupa

4. wady serca

5. przepuklinę przeponową

6. deformację kończyn

7. zrośnięcie dwunastnicy

8. wielotorbielowatość nerek

matka

ojciec

X

Y

X

X

XX

XX

XY

XY

---