Choroby sprzężone z płcią

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X może być zarówno recesywne, jak i dominujące. Objawy choroby dziedziczonej recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X obserwuje się tylko u mężczyzn. Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X podejrzewa się, jeśli dana cecha występuje u kilku mężczyzn spokrewnionych poprzez kobiety. Ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, są zatem hemizygotami dla genów sprzężonych z chromosomem X.

1. Kryteria

• jeśli cecha jest rzadka, rodzice i krewni (wyłączają wujów za strony matki i innych męskich krewnych w linii kobiecej) są zazwyczaj zdrowi

• chorzy hemizygotyczni mężczyźni nie mają ani chorych synów, ani córek. Wszystkie córki są obligatoryjnymi heterozygotami (nie wykazują one cech klinicznych mutacji, lecz podobnie jak chorzy mężczyźni mają jeden zmutowany allel. W tym etapie dziedziczenia nie ma przenoszenia choroby z mężczyzny na mężczyznę

• heterozygotyczne kobiety nosicielki są klinicznie zdrowe, lecz przekazują zmutowany gen 50% męskiego potomstwa. 50% córek to zdrowe heterozygoty, a 50% to zdrowe homozygoty

• chore córki są najczęściej potomstwem heterozygotycznej kobiety i chorego mężczyzny

• każdy chory mężczyzna jest urodzony przez heterozygotyczną kobietę (z wyjątkiem nowych mutacji)

• jeśli cecha jest dominująca, to wszystkie córki chorego mężczyzny są chore. Średnio u 50% potomków płci męskiej i żeńskiej chorej heterozygotycznej kobiety występują objawy choroby. W tym etapie dziedziczenia nie ma możliwości przekazania choroby z ojca na syna.

2. Cechy charakterystyczne

• przypadki sporadyczne - jeśli jedynym chorym członkiem rodziny jest mężczyzna, to należy odpowiedzieć na pytanie, czy choroba jest wynikiem nowej mutacji, czy też matka chorego pacjenta jest heterozygotą. Heterozygotyczne kobiety można zidentyfikować przez stwierdzenie obecności niewielkich cech klinicznych, obniżonej aktywności enzymów lub metodami molekularnymi

• heterogenność - choroby o podobnym obrazie klinicznym mogą być dziedziczone w różny sposób. Podstawowe znaczenie maja badania kliniczne i wywiad rodzinny

• chore kobiety - kompensacja dawki występuje jako konsekwencja przypadkowej inaktywacji chromosomu X w fazie późnej blastocysty u kobiet. Efektem tego jest hemizygotyczność chromosomu X. Kobiety są heterozygotyczne w stosunku do chorób sprzężonych z chromosomem X, mają więc klony komórek, w których tylko jeden z alleli jest aktywny. Choroby sprzężone z chromosomem X występujące u kobiet można wyjaśnić następująco:

• przypadkowa inaktywacja - prawidłowy chromosom X może być częściej inaktywowany niż nieprawidłowy, dając w rezultacie sytuację podobną do spotykanej u chorych hemizygotycznych mężczyzn, u których występuje przewaga komórek wykazujących ekspresję zmutowanego chromosomu X

• heterozygotyczna matka i chory ojciec

• zespół Turnera - dziedziczony jest zmutowany allel znajdujący się na pojedynczym chromosomie X. Kobiety z monosomią X, podobnie jak mężczyźni, są hemizygotyczne w stosunku do genów sprzężonych z chromosomem X

• 46,Xy kobiety z objawami odwrócenia płci, np. zespoły niewrażliwości na androgeny, w których kobiety mogą odziedziczyć chorobę sprzężoną z chromosomem X

• chory mężczyzna może być ojcem chorego potomstwa płci żeńskiej, jeśli w prawidłowym chromosomie X pochodzącym od matki wystąpi nowa mutacja

• heterozygotyczne kobiety mogą być matkami chorych córek, jeśli wystąpi nowa mutacja w chromosomie X, pochodzącym od zdrowego ojca

• nieprzypadkowa inaktywacja chromosomu X - w zespole Turnera spowodowanym obecnością izochromosomu inaktywacja izochromosomu X nie jest przypadkowa. Jeśli zmutowany allel znajduje się w prawidłowym chromosomie X, to jego ekspresja jest taka sama jak u hemizygotycznego mężczyzny. Nieprzypadkową inaktywację chromosomu X można obserwować także w translokacji X;autosom, w których chromosom X zaangażowany w translokację nie jest inaktywowany. Jeśli zmutowany allel jest zlokalizowany w chromosomie zaangażowanym w translokację lub sama translokacja spowodowała mutację, to w tych przypadkach u kobiety wystąpią kliniczne objawy choroby

• cechy letalne sprzężone z chromosomem X - jeśli choroba jest letalna dla mężczyzn, to znaczy, że każde chore dziecko płci męskiej ginie przed lub bezpośrednio po urodzeniu. Heterozygotyczne kobiety mogą być klinicznie zdrowe, lecz polowa ich męskiego potomstwa może nie przeżyć okresu wewnątrzmacicznego. Prowadzi to do charakterystycznego zaburzenia stosunku płci urodzonych dzieci: jedno płci męskiej na dwa płci żeńskiej.

Geny zlokalizowane na chromosomie X:

• determinujące płeć

• warunkujące rozwój układu nerwowego

• gen systrofiny

• hen warunkujący zespół Lesh-Nyhan

• gen warunkujący zespół Retta

Efekt konia szachowego - matka jest zdrowa, choruje jej brat i syn.

HEMOFILIA

PODSTAWY GENETYCZNE

• gen znajduje się w chromosomie X, jest recesywny

• hemofilia A - brak czynnika VIII, hemofilia B - brak czynnika IX

• chorują w przeważającej mierze chłopcy

• kobiety mogą być nosicielkami i przekazywać nieprawidłowy gen swoim synom

OBJAWY

• krwawienia mogą pojawić się już u noworodka (krwawienie z pępowiny)

• najczęściej choroba ujawnia się później w postaci krwawień do mięśni i stawów, a także krwawień po operacjach, krwotoków z nosa, dróg rodnych

• czas krwawienia prawidłowy, czas krzepnięcia przedłużony

• leczenie - podawanie brakujących czynników krzepnięcia

ZESPÓŁ KRUCHEGO CHROMOSOMU X

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA 1:1000 chłopców, 1:2000 dziewczynek

PODSTAWY GENETYCZNE

• łamliwe miejsce w chromosomie X (fraXq27.3)

• mutacja dynamiczna - zwielokrotnieniu ulega sekwencja CGG zlokalizowana w obszarze paromotorowym genu FRM. U zdrowych ludzi liczba powtórzeń tego tripletu waha się w granicach 6-60, liczba powtórzeń 60-200 stanowi permutację (nosiciele są zdrowi), natomiast wzrost liczby powtórzeń powyżej 200 występuje u chorych

• mężczyźni z tą mutacją prezentują pełnoobjawowy obraz kliniczny, natomiast stopień ekspresji klinicznej u kobiet jest zmienny, zależny prawdopodobnie od losowej inaktywacji chromosomu X

• liczba powtórzeń tripletu CGG wzrasta przy przekazywaniu ich potomstwu przez matkę, ale nie przez ojca

• możliwa jest diagnostyka molekularna i porada genetyczna dla rodzin, w których występuje zespół kruchego chromosomu X

OBJAWY

• upośledzenie umysłowe - częściej u mężczyzn

• cechy dysmorficzne - duża żuchwa, wydatne czoło, duże, odstające uszy

• powiększenie jąder

• u dzieci - zaburzenia mowy, skłonność do zachowań autystycznych

• prawdopodobieństwo wystąpienia upośledzenia umysłowego w rodzinie jest tym większe, im większa jest liczba pokoleń, przez które mutacja została przekazana (paradoks Shermana)

KRZYWICA NIEZALEŻNA OD WITAMINY D

PODSTAWY GENETYCZNE - niedostateczna aktywność hydrolaz odpowiedzialnych z utlenianie witaminy D do hydroksypochodnych, których zadaniem jest transport jonów. Choroba sprzężona z chromosomem X dominująca.

OBJAWY

• rozmiękanie kości

• krzywice

• deformacje czaszki

• choroba oporna na leczenie witaminą D

ZESPÓŁ DUCHENNE'A (dystrofia mięśniowa Duchenne'a, DMD)

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA 1:3500 urodzeń płci męskiej, bardzo rzadko u dzieci płci żeńskiej

PODSTAWY GENETYCZNE

• choroba jest dziedziczona recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X

• gen w ramieniu krótkim chromosomu X (Xp21)

• u 1/3 pacjentów mutacje powstaje de novo, podczas gdy w 2/3 przypadków jest odziedziczona od matki - nosicielki

• w 60% przypadków mutacja ma charakter delecji w obrębie genu, a w 10% duplikacji, w pozostałych przypadkach jest to mutacja punktowa

• gen ten koduje białko strukturalne - dystrofię, która jest jednym z czynników utrzymujących integralność włókien mięśniowych

OBJAWY

• pojawiają się w pierwszym roku życia

• postępujące osłabienie i zanik mięśni

• pogłebiająca się lordoza lędźwiowa

• chodzenia na szerokiej podstawie

• objaw Gowersa - dziecko dźwiga się w sposób drabinkowy przy próbie wstania

• powiększenie łydki - przerost komórek mięśniowych

• odstające łopatki

• niewydolność oddechowa

• sprawność intelektualna w większości przypadków prawidłowa

• śmierć z powodu niewydolności oddechowej i sercowej u nastolatków

• średni czas przeżycia wynosi około 17 lat

DIAGNOSTYKA

• poziom kinazy kreatyninowej u matki

• badania prenatalne

• badania dodatkowe

• możliwe zmiany w EKG - opada klatka piersiowa

• wzrost aktywności CPK (dotyczy też nosicielek)

• zapis miogenny w EMG

• biopsja mięśnia - badanie histopatologiczne i immunocytochemiczne

• diagnostyka molekularna

• bezpośrednia - możliwa w przypadku delecji

• pośrednia - RFLP

PORADA GENETYCZNA

• typowanie nosicielek

• kryteria rodowodowe

• poziom CPK

• biopsja mięśnia

• badanie EMG

• badania molekularne - poszukiwanie tej samej mutacji, którą znaleziono u syna, w przypadku niewykrycia - mutacja de novo lub mozaicyzm germinalny

• informacje dotyczące choroby, sposobu jej przekazywania, przebiegu i rokowania

• możliwości i ograniczenia diagnostyki prenatalnej w przypadku, gdy mutacja jest znana oraz gdy mutacja jest nieznana

ZESPÓŁ BECKERA

PODSATWY GENETYCZNE

• alleliczna względem DMD, mutacje też dotyczą genu dystrofiny

• mutacje zwykle nie naruszają pozostałej sekwencji kodującej genu dystrofiny

OBJAWY

• podobne do DMD, ale znacznie łagodniejsze.

4