CHOROBY SPŻĘŻONE Z PŁCIĄ



Większość chorób dziedziczących się

jednogenowo spowodowana jest

mutacjami punktowymi w obrębie

genów. Choroby dziedziczone

autosomalnie dominująco,

autosomalnie recesywnie i sprzężone z

płcią są najczęściej wynikiem

mutacji genów kontrolujących syntezę

białek strukturalnych.

Choroby sprzężone z płcią

są

determinowane przez obecność alleli na

chromosomie X. Przy chorobach

recesywnie dziedziczonych, aby

choroba ujawniła się u kobiety, oba

chromosomy X muszą posiadać recesywny

allel (kobieta musi być homozygotą,

heterozygotyczna kobieta jest nosicielką),

natomiast choroba ujawni się u mężczyzn

gdyż posiadają oni tylko jeden

chromosom X (samiec jest hemizygotą).

Czasem u kobiet heterozygot

obserwuje się wystąpienie takiej

choroby bez pełnych objawów

klinicznych ze względu na lionizację

czyli losową inaktywację jednej kopii

chromosomu X.



Jeśli kobieta będąca nosicielką ma syna

, może

przekazać mu albo chromosom X z prawidłowym

genem albo chromosom X ze zmienionym genem.

Zatem dla każdego z synów ryzyko odziedziczenia

zmienionego genu i wystąpienia choroby wynosi

50% (1 na 2 przypadki). Szansa, że syn odziedziczy

prawidłowy gen wynosi również 50%

(1 na 2 przypadki). Jeśli tak się stanie,

nie będzie on dotknięty chorobą.

Ryzyko pozostaje takie samo dla każdego

z synów.



Jeśli kobieta będąca nosicielką ma córkę

może przekazać jej albo chromosom X z

prawidłowym genem albo chromosom X ze

zmienionym genem. Zatem dla każdej z córek

ryzyko odziedziczenia zmienionego genu wynosi

50% (1 na 2 przypadki). Jeśli tak się stanie,

córka będzie nosicielką, tak samo jak

jej matka. Istnieje też 50% szans (1 na 2

przypadki), że córka odziedziczy prawidłowy gen.

Jeśli tak się stanie, nie będzie ona nosicielką i

zupełnie nie będzie dotknięta chorobą.

Ryzyko pozostaje takie samo dla każdej z

córek.



Jeśli mężczyzna dotknięty chorobą sprzężoną

z chromosomem X ma córkę

, to

zawsze

przekaże jej zmieniony gen. Dzieje się tak, ponieważ

mężczyźni mają tylko jeden chromosom X i zawsze

przekazują go swoim córkom. Zatem wszystkie jego córki

będą nosicielkami. Córki zwykle nie będą chore,

ale istnieje ryzyko, że będą miały dotkniętych chorobą

synów.



Jeśli mężczyzna dotknięty chorobą sprzężoną

z chromosomem X ma syna

, jego syn

nigdy

nie odziedziczy chromosomu X ze zmienionym

genem. Dzieje się tak, ponieważ mężczyzna zawsze

przekazuje swoim synom chromosom Y (jeśli przekazałby

chromosom X to miałby córkę).

Zespół Retta



Jest to

Jest to choroba

genetyczna –

wynik mutacji genu MECP2,

zlokalizowanego w

chromosomie płci – X. Zespół

ten dotyczy dziewczynek,

ponieważ chłopcy obarczeni

tą wadą nie rodzą się lub

w niedługim czasie

po narodzinach umierają.

Zespół Retta pojawia się raz

na dziesięć tysięcy

urodzonych dzieci i może

dotyczyć każdej rodziny,

także „nieobciążonej”.

Zespół Retta



Na obraz kliniczny składa się szereg zaburzeń

neurorozwojowych, które w większości wypadków

prowadzą do znacznej i głębokiej niepełnosprawności

ruchowej oraz znacząco ograniczają możliwość

komunikacji z otoczeniem. Charakterystyczna dla

Zespołu Retta jest nasilona dyspraksja (w wielu

wypadkach apraksja) połączona ze specyficznymi

ruchami stereotypowymi w obrębie

kończyn górnych. Uważa się, że Zespół Retta stanowi

jedną z najczęstszych przyczyn obniżenia poziomu

rozwoju intelektualnego u dziewczynek.

Zespół Retta często jest mylnie rozpoznawany

jako autyzm, porażenie mózgowe czy ogólne

zaburzenia rozwoju intelektualnego. Typowe

objawy:



normalny rozwój od urodzenia do 6-18

miesiąca życia



utrata sprawności manualnej i zdolności

mówienia



ataksja



niski wzrost, małe ręce i głowa (wtórna

mikrocefalia)



stereotypowe ruchy rąk (klaskanie, stukanie,

wkładanie do ust), zgrzytanie zębami



problemy z kontaktami społecznymi, ataki

paniki, unikanie kontaktu wzrokowego



napady padaczkowe w 81%



problemy żołądkowo-jelitowe i oddechowe



boczne skrzywienie kręgosłupa



przykurcze mięśniowe



Hiperamonemię (choroba cyklu moczniowego)



ogólne stępienie afektu



atrofię kończyn dolnych



objawy charakterystyczne dla autyzmu

dziecięcego.

Leczenie:



Leczenie przyczynowe zespołu Retta nie istnieje.

Terapia skupia się wokół trudnej i długotrwałej

rehabilitacji, dzięki której dziewczynki mogą w jakiś

sposób kontaktować się ze światem i funkcjonować

fizycznie.



Pomimo braku sposobu leczenia postępowanie

powinno być interdyscyplinarne i prowadzone przez

rehabilitanta, ortopedę, neurologa, psychologa i

genetyka. Opisane przez specjalistów zostało

znaczenie leków: nootropowych - piracetamu,

L-karnityny, przeciwpadaczkowych, czynników

neurotroficznych, witamin oraz melatoniny jako

znaczących w terapii zespołu Retta.

WRODZONA HIPOPLAZJA SKÓRY jest

przykładem dziedziczenia dominującego

sprzężonego z płcią, gdzie:



chorują zarówno kobiety jak i mężczyźni



chora kobieta ma 50 % szans przekazania

zmutowanego genu swoim dzieciom niezależnie od

ich płci



chorzy mężczyźni maja wszystkie córki chore,

synowie nie otrzymują patologicznego genu



w niektórych chorobach zarodki płci męskiej-letalne



kobiety w układzie homozygotycznym letalne

Wrodzona hipoplazja

skóry:



Jest to rzadka choroba uwarunkowana

genetycznie, spowodowana jest mutacją w

genie

IKBKG

w locus Xq28, kodującym

aktywator jądrowego czynnika

transkrypcyjnego kappa B. U płci męskiej

wada jest zazwyczaj letalna. Istotą choroby

jest niezdolność komórek podstawnych

skóry do gromadzenia melaniny, która

gromadzi się w skórze właściwej i w

makrofagach indukując stan zapalny.

Wrodzona hipoplazja

skóry

(

Incontinentia

pigmenti

czyli nietrzymanie

barwnika

– zespół Blocha i Sulzbergera)



Zaburzenie dotyczy

tkanek ektodermalnych

mezodermalnych,



Częstość 1: 75 000,



Choroba wiąże się z

mutacją Locus genu – Xq

27-q28,



Chorują głównie

dziewczęta,



Dla płodów męskich –

zespół letalny.

Zmiany skórne układające się wzdłuż linii
Blaschko u 3-letniej dziewczynki.

Objawy:



po urodzeniu na skórze dziecka pojawiają się

plamy rumieniowe, zawierające małe

pęcherzyki,



w dalszym etapie: rogowacenie paznokci,

pękanie skóry stóp,



naturalny tatuaż skóry,



zez,



wady układu kostnego i serca,



u 50% chorych – niedorozwój umysłowy,

porażenia, napady drgawek,

Przebieg objawów:

Zmiany skórne mają różny charakter, opisano

cztery następujące kolejno fazy choroby z różnymi

objawami skórnymi:



W pierwszej fazie powstają pęcherze, rumieniowe

prążki, plamki i krosty. Typowo zmiany te

układają się w przebiegu linii Blaschko.



Faza druga (brodawkowa) opisywana jest u dzieci

w 2-8 tygodniu życia i charakteryzuje się

pęcherzami na odsiebnych częściach

kończyn, ewoluującymi w

brodawkowate płytki.



W fazie trzeciej (tygodnie-miesiące

od urodzenia) pojawiają się

przebarwienia, również układające

się wzdłuż linii Blaschko.



W fazie czwartej spotyka się

odbarwione plamki i prążki, głównie

w okolicach zgięciowych.

Choroba ta jest zespołem wad, gdzie

dodatkowymi nieprawidłowościami

składającymi się na obraz kliniczny są:



wady uzębienia

(hipodoncja)



wady ośrodkowego

układu nerwowego



wady narządu wzroku



wady układu kostnego

(półkręgi, skolioza,

rozszczep kręgosłupa,

syndaktylia)



nowotwory (rzadko)

W diagnostyce różnicowej

nietrzymania barwnika należy

uwzględnić:



bielactwo Ito



liszajec pęcherzowy



zakażenie HSV



podłużna i wirowa

znamieniopodobna hipermelanoza

(LWNH)

Leczenie:



Leczenie objawowe:



Stała opieka dermatologiczna – stosowane

kremy z witaminami A, E oraz maści sterydowe,



Opieka stomatologiczna (dochodzi do

zniekształceń już w zawiązkach ząbków),



Opieka okulistyczna,



Często potrzebna opieka psychologiczna,

ponieważ widoczne zmiany na skórze powodują

często brak zrozumienia ze strony

społeczeństwa.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO

CHROMOSOMU X

Choroba występuje u chłopców z

częstością 1:1200-3600, a u dziewczynek

z częstością 1:4000-6000. Jest to

najczęstsza dziedziczna przyczyna

upośledzenia umysłowego

u chłopców i druga co do częstości

wśród przyczyn genetycznych (po

zespole Downa). W większości

przypadków nie jest prawidłowo

rozpoznawana, zwłaszcza u kobiet.

Zespół łamliwego chromosomu X

Jest to mutacja dynamiczna – polega na

powieleniu segmentu genu o sekwencji

nukleotydów CGG. 65-200 powtórzeń to

tzw. premutacja, najczęściej nie dająca

objawów chorobowych, ale mająca

tendencję do "wydłużania się" w kolejnych

pokoleniach. Ponad 200 powtórzeń to pełna

mutacja, która daje objawy u

wszystkich obciążonych nią chłopców

i u około połowy dziewczynek.

Objawy:



Kobiety z pełna mutacją – upośledzenie umysłowe w

stopniu lekkim (20-30%) lub umiarkowanym (1-2%), u

1/3 kobiet z pełną mutacją genu FMR1

występują:

- zmiany w obrębie twarzoczaszki, upośledzenie

umysłowe średniego stopnia ( IQ 24-41),

- spowolnienie ruchowe,

- trudności wymowy,

- problemy z koncentracją,



Mężczyźni z pełną mutacją ciężki stopień

upośledzenia

(max. IQ = 31)

Objawy:

u noworodków i niemowląt płci męskiej



niska waga urodzeniowa,



mały obwód głowy,



zwiększona objętość jąder,



duże małżowiny uszne,



hipotonia mięśniowa,

u dzieci



autyzm, zaburzenia mowy,



opóźnienie rozwoju psychoruchowego,

u dorosłego mężczyzny:



deformacje twarzoczaszki (wydatne guzy czołowe, duże i odstające małżowiny

uszne, duża żuchwa, wysokie podniebienie, hiperteloryzm),



powiększenie jąder, bladoniebieskie tęczówki, zniekształcenia kręgosłupa,

padaczka, encefalopatia,

Objawy cd.



zaburzenia rozwoju

umysłowego – szerokie

spektrum: od problemów z

mówieniem w wieku

przedszkolnym i nauką szkolną

po głębokie upośledzenie

(85% pacjentów ma IQ w

granicach 20-70); objawy są

bardziej nasilone u mężczyzn



nieśmiałość, utrudniony

kontakt wzrokowy



w części przypadków pojawiają

się też objawy zbliżone do

ADHD i autyzmu

(autoagresja, trzepotanie

rękami)



obniżone napięcie mięśniowe

Typowy wygląd twarzy u mężczyzny
z zespołem łamliwego chromosomu X.

Objawy cd.



charakterystyczne cechy wyglądu

zewnętrznego występują głównie

u mężczyzn w różnych

kombinacjach; są widoczne u

60% pacjentów, najczęściej

dopiero po osiągnięciu

dojrzałości:



pociągła twarz, wypukłe czoło



duży obwód czaszki



odstające uszy, zez, wystająca

żuchwa (prognatyzm)



nadmierna ruchomość

w stawach, płaskostopie,

skolioza, klatka piersiowa

lejkowata



makrorchidyzm – duże jądra

(powyżej 25 ml u dorosłych)



u pacjentów częściej pojawiają się

także dodatkowe schorzenia:



szmery sercowe, zespół wypadania

płatka zastawki mitralnej



przewlekłe zapalenia zatok i ucha

środkowego



refluks żołądkowo-przełykowy



napady padaczkowe – u 25% chorych



zaburzenia nastroju.

LECZENIE



Aktualnie nie istnieje żadna

sprawdzona metoda

leczenia przyczynowego.

Wskazane jest leczenie

objawowe, m.in.

opieka logopedy

i psychologa dziecięcego,

terapia integracji

sensorycznej,

nadpobudliwości czy

zachowań agresywnych.

Do łagodzenia tych

ostatnich w przypadku

pacjentów przed okresem

dojrzewania próbowano

stosować kwas foliowy, ale

wyniki badań były

niejednoznaczne.

Document Outline