Choroby sprzężone z płcią.

INAKTYWACJA CHROMOSOMU X

• tzw. proces lyonizacji

• inaktywacja każdego ponad 1 chromosomu X w komórkach somatycznych (proces losowy)

• metylacja → zmiana struktury chromatyny i ekspresji genów

• XIST - centrum inaktywacyjne

CECHY DZIEDZICZENIA SPRZĘŻONEGO Z PŁCIĄ (recesywne)

• objawy chorób dziedziczonych w ten sposób występują u mężczyzn (hemizygoty) oraz u homozygotycznych kobiet (bardzo rzadko)

• kobiety są najczęściej heterozygotami, czyli nosicielkami zmutowanego genu

• kobieta-nosicielka może przekazać zmutowany gen potomstwu (50% córek - nosicielki, 50% synów - chorzy)

• chorujący ojciec przekaże zmutowany gen córkom (nosicielki), ale nie przekaże go żadnemu synowi

CECHY DZIEDZICZENIA SPRZĘŻONEGO Z PŁCIĄ (dominujące)

• objawy chorób dziedziczonych w ten sposób występują zarówno u mężczyzn jak i u kobiet

• choroba występuje dwa razy częściej u kobiet

• chorująca kobieta przekaże zmutowany gen swoim synom (50%) i córkom (50%)

• chorujący ojciec przekaże zmutowany gen córkom, ale nie przekaże go żadnemu

Dystrofia mięśniowa Duchenne'a - DMD

1sz dziecko.Wywiad: Siedział samodzielnie w 7 miesiącu, stał w 11, zaczął chodzić w 13. Często przewracał się, co zdarza mu się także obecnie, z trudem wchodzi po schodach. Badając go lekarz stwierdza: pogłebioną lordozę odcinka lędźwiowego, odstawanie łopatek (łopatki skrzydłowate), chód kołyszący, pogrubione łydki. Dźwiga się w sposób drabinkowy przy próbie wstania. Odruchy głębokie zachowane.

2gie dziecko

Od początku chód był mało sprawny, często się potyka, nie biega. Podnosząc się z pozycji leżącej zawsze najpierw obraca się na bok, potem staje na czworakach. Często przy tym przewraca. Mówi pojedyncze słowa. W badaniu fizykalnym: chód kaczkowaty, przerost łydek, wiotkie stawy barkowe. Odruchy głębokie zachowane.

badania poziomu kinazy kreatynowej u chłopców oraz ich matki, elektromiograficznego u dzieci, badania DNA i biopsję mięśnia.
Poziomy kinazy kreatynowej są znacznie podwyższone u chłopców. W badaniu EMG stwierdzono tzw. zapis miogenny.

BADANIA DODATKOWE

• możliwe zmiany w EKG

• USG serca - kardiomiopatia (84%)

• CPK - wzrost aktywności enzymu surowicy krwi (dot. również niektórych nosicielek)

• elektromiografia - zapis miogenny

• biopsja mięśnia - badanie histopatologiczne i immunocytochemiczne

GEN I BIAŁKO

• Xp21.3-p21.2

• największy znany gen - stanowi 1% całego chromosomu (to tyle co podwojony genom E.coli...)

• zawiera 2.3 Mb; 79 egzonów

• dystrofina - 3685 aminokwasów

• występuje we wszystkich komórkach mięśniowych i niektórych neuronach kory mózgu

• jedno z białek cytoszkieletu

Dystrofia mięśniowa Duchenne'a - DMD

• 1/3000-3500 żywo urodzonych chłopców

• mutacja:

• różnej wielkości delecja (60%)

• częściowa duplikacja (ok.10%)

• mutacja punktowa

• w ok. 2/3 przypadków dziedziczona od matki nosicielki, w 1/3 przypadków powstaje de novo

DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA

• bezpośrednia: możliwa w przypadku delecji (hot-spot: egzon 20 oraz 45 do 53), duplikacji badź znanej mutacji punktowej występującej w danej rodzinie - PCR lub Southern blotting

• pośrednia: w przypadku niewykrycia mutacji - analiza RFLP

Przeprowadzona analiza DNA wykazała w obrębie genu dystrofiny delecję eksonów 49-52.

Potwierdzenie rozpoznania.

Pytanie: czy mutacja powstała de novo czy też została przekazana?

PORADA GENETYCZNA

• informacja dotycząca choroby, sposobu jej przekazywania, przebiegu oraz rokowania

• typowanie nosicielek w rodzinie:

• kryteria rodowodowe

• poziom CPK

• biopsja mięśnia

• EMG

• badania molekularne - poszukiwanie tej samej mutacji, ktora została wykryta u syna → w przypadku niewykrycia: mutacja de novo lub mozaicyzm germinalny

• możliwości i ograniczenia diagnostyki prenatalnej w przypadku gdy mutacja jest znana oraz gdy mutacja jest nieznana