Choroby wywoływane przez kryształy pirofosforanu wapnia. Podsumowanie zaleceń EULAR 2011

prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Katedra Reumatologii Wyższej Szkoły Edukacji i Terapii w Poznaniu
Data utworzenia: 09.02.2012
Ostatnia modyfikacja: 10.02.2012
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2012/01 

Na podstawie: Zhang W., Doherty M., Bardin T. i wsp.: European League Against Rheumatism recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part I: terminology and diagnosis. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 563-570. DOI: 10.1136/ard.2010.139105. http://ard.bmj.com/content/70/4/563.full.pdf 
Zhang W., Doherty M., Pascual E. i wsp.: EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: management. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 571-575. http://ard.bmj.com/content/70/4/571.full.pdf 

Skróty: CC - chondrokalcynoza, CPP - pirosfosforan wapnia, CPPD - odkładanie się kryształów pirofosforanu wapnia, EULAR - Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi, GKS - glikokortykosteroid(y),OA - choroba zwyrodnieniowa stawów 

Wprowadzenie 

W 2011 roku minęło 50 lat od identyfikacji kryształów pirofosforanu wapnia (calcium pyrophosphate - CPP) w płynie stawowym w przebiegu ostrego zapalenia stawów przez McCarty'ego i wsp.¹ W późniejszych latach stwierdzono, że kryształy te mogą być przyczyną różnych chorób, w których nazewnictwie panował dotychczas znaczny chaos. Zespół 15 ekspertów z 10 krajów, powołany przez Europejską Ligę do Walki z Chorobami Reumatycznymi (European League Against Rheumatism - EULAR) opracował zalecenia w celu uporządkowania terminologii i ustalenia zasad rozpoznawania chorób wywoływanych przez kryształy CPP (calcium pyrophosphate deposition - CPPD)² oraz ich leczenia.³ 
Jakość danych, na podstawie których sformułowano zalecenia, podano (w niniejszym opracowaniu w nawiasach kwadratowych po każdym zaleceniu) według klasyfikacji przedstawionej w tabeli, natomiast siłę każdego zalecenia w 100-milimetrowej skali wzrokowej - od 0 (w ogóle niezalecane) do 100 (w pełni zalecane). 

Tabela. Klasyfikacja jakości danych 

Stopień	Źródło danych
		dla zaleceń dotyczących diagnostyki	dla zaleceń dotyczących leczenia
Ia	metaanaliza badań kohortowych	metaanaliza badań z randomizacją
Ib	metaanaliza badań kliniczno-kontrolnych lub przekrojowych	badanie z randomizacją
IIa	badanie kohortowe	badanie z grupą kontrolną bez randomizacji
IIb	badania kliniczno-kontrolne lub przekrojowe	badanie quasi-eksperymentalne
III	badania opisowe nieporównawcze	nieeksperymentalne badania opisowe, takie jak badania porównawcze, badania korelacji i badania kliniczno-kontrolne
IV	opinia ekspertów	raporty lub opinie zespołów ekspertów, lub doświadczenie kliniczne uznanych ekspertów

Nazewnictwo i diagnostyka 

Nazewnictwo 

1. Zaproponowano krótszą nazwę dla kryształów dwuwodnego pirofosforanu wapnia - kryształy pirofosforanu wapnia (calcium pyrophosphate - CPP). 
2. Odkładanie się kryształów CPP (calcium pyrophosphate deposition - CPPD) przyjęto jako ogólne (wspólne) określenie wszystkich chorób zależnych od tych kryształów. 
3. Chondrokalcynozą (cartilage calcification - CC) nazwano złogi soli wapnia (nie tylko CPP) wykryte za pomocą badań obrazowych lub histologicznych, którym mogą towarzyszyć zmiany przypominające chorobę zwyrodnieniową stawów (osteoarthritis - OA). 
4. Postaci kliniczne CPPD: 
   1) bezobjawowe CPPD - chondrokalcynoza izolowana lub z towarzyszącą OA. Złogi soli wapnia w chrząstkach stawowych zauważa się często przy okazji wykonywania badań obrazowych z innych wskazań. 
   2) OA z CPPD - CPPD w obrębie stawu ze zmianami typowymi dla OA w badaniu obrazowym lub histologicznym 
   3) ostre zapalenie stawów wywołane przez CPP - zapalenie błony maziowej o ostrym początku, samoograniczające się, wywołane przez kryształy CPP (dawna „dna rzekoma” [nie rozstrzygnięto, jak należy teraz nazywać ostre zapalenie stawów wywoływane przez inne kryształy, np. hydroksyapatytu, które także zaliczano do "dny rzekomej"]) 
   4) przewlekłe zapalenie stawów wywołane przez kryształy CPP. 
5. Czynniki ryzyka CPPD: 
   1) przebyte uszkodzenia stawu 
   2) predyspozycja dziedziczna do CPPD 
   3) niektóre choroby (np. hemochromatoza, pierwotna nadczynność przytarczyc, hipofosfatemia, hipomagnezemia). 

Zalecenia 

1. CPPD jest często bezobjawowe, ale może mieć różny obraz kliniczny, najczęściej OA z towarzyszącym CPPD albo ostrego lub przewlekłego zapalenia stawów. [IIb; 90 (95% CI: 86-94)] 
OA z równoczesnym CPPD charakteryzuje się większą skłonnością do powstawania osteofitów niż OA bez CPPD, a także innym umiejscowieniem zmian w stawach i często towarzyszącym odczynem zapalnym. OA współistniejąca z CPPD może być przyczyną bólu stawów, uczucia sztywności i upośledzenia funkcji. Znacznie rzadziej nietypowe lub okołostawowe CPPD może być związane z zapaleniem ścięgien, pochewek ścięgnistych, kaletek, powstawaniem guzowatych złogów lub ze zmianami w obrębie kręgosłupa. 
2. Gwałtownie narastający ból stawu, obrzęk i bolesność w jego okolicy, osiągające największe nasilenie w ciągu 6-24 godzin, zwłaszcza gdy są połączone z miejscowym rumieniem, przemawiają za ostrym zapaleniem stawu spowodowanym przez kryształy, chociaż nie są to objawy swoiste. [IV; 88 (95% CI: 84-93)] 
3. Objawy wskazujące na zapalenie stawów wywołane przez kryształy, umiejscowione w okolicy kolana, nadgarstka lub barku u osoby po 65. roku życia, prawdopodobnie są związane z CPPD. Wykazanie u takiej osoby badaniem radiologicznym zmian typowych dla chondrokalcynozy zwiększa to prawdopodobieństwo, ale do ostatecznego rozpoznania konieczne jest wykrycie kryształów CPP. [IIb; 81 (95% CI: 74-89)] 
Starszy wiek jest głównym czynnikiem ryzyka CPPD, które rzadko występuje u osób <50. roku życia. W diagnostyce różnicowej ostrego zapalenia stawów wywołanego przez kryształy CPP należy przede wszystkim uwzględnić dnę moczanową, której ryzyko także rośnie z wiekiem. Mimo że pierwszy napad dny moczanowej klasycznie dotyczy stawów stóp, może też wystąpić w stawie kolanowym lub (rzadko) w stawach nadgarstka. Charakterystyczny obraz kliniczny ostrego zapalenia stawu wywołanego przez kryształy nie jest swoisty dla określonego rodzaju kryształów, dlatego do ustalenia rozpoznania konieczna jest ich identyfikacja. 
4. OA z CPPD dotyczy szczególnie stawów kolanowych, w których mogą występować objawy przewlekłe i/lub objawy ostrego, nawracającego zapalenia wywołanego przez kryształy. W tej postaci choroby, w porównaniu z OA bez CPPD, może występować więcej podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia, inne umiejscowienie zmian (np. staw promieniowo-nadgarstkowy, stawy nadgarstka, staw ramienny, stawy stępu i śródstopia), a w obrazie radiologicznym mogą być widoczne duże torbiele kostne i osteofity. [Ib/IIb; 53 (95% CI: 38-68)] 
W OA z CPPD w porównaniu z OA bez CPPD wyraźniejsze jest też zajęcie przedziału rzepkowo-udowego, chondrokalcynoza chrząstki trójkątnej, zwapnienie więzadeł (zwłaszcza księżycowo-trójgraniastego) i torebek stawowych łączących kości nadgarstka. Zwapnienie początkowego odcinka ścięgna mięśnia brzuchatego łydki może się łączyć z CPPD stawów kolanowych. Chondrokalcynoza może obejmować także spojenie łonowe i obrąbek panewkowy. 
5. Przewlekłe zapalenie wywołane przez kryształy CPP może mieć charakter oligo- lub wielostawowy (rzadziej - przyp. I.Z-G.), z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, a niekiedy z cechami zapalenia ogólnoustrojowego (wzrost OB i CRP). W przebiegu tej postaci choroby mogą występować epizody ostrego zapalenia o cechach charakterystycznych dla zapalenia związanego z obecnością kryształów, co przemawia za jej rozpoznaniem. Diagnostyka różnicowa powinna obejmować reumatoidalne zapalenie stawów i inne choroby zapalne stawów występujące szczególnie w starszym wieku. Badanie radiologiczne może być przydatne, ale do pewnego rozpoznania konieczna jest identyfikacja kryształów CPP. [IIb; 83 (95% CI: 72-93)] 
6. Pewne rozpoznanie CPPD potwierdza wykrycie kryształów CPP w płynie stawowym lub w tkankach pobranych za pomocą biopsji. Znajdują się one najczęściej wewnątrz komórek, są równoległościenne, w świetle spolaryzowanym mogą wykazywać słabą dodatnią dwójłomność, czasem jednak nie załamują światła (ryc. 1). [Ib; 94 (95% CI: 90-97)] 


 

Ryc. 1. Kryształy CPP w płynie stawowym (mikroskop kontrastowofazowy, pow. x1000) (The figure reproduced from Ann. Rheum. Dis., Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al.; 70: 563-570. Copyright © 2011 BMJ Publishing Group Ltd., with permission from BMJ Publishing Group Ltd.) 

7. W przypadkach zapalenia stawów, w których trudno jest ustalić rozpoznanie, zwłaszcza gdy obejmuje ono stawy kolanowe lub stawy nadgarstka u osób starszych, zaleca się rutynowe badanie płynu stawowego w celu wykrycia kryształów CPP (lub moczanu sodu). [IV; 99 (95% CI: 97-100)] 
8. Uwidocznienie w badaniu radiologicznym złogów związków wapnia w chrząstkach stawowych (czyli chondrokalcynozy; ryc. 2) potwierdza CPPD, ale niestwierdzenie takich złogów nie wyklucza tego rozpoznania. [IIb; 97 (95% CI: 92-102)] Kryształy w płynie stawowym mogą się pojawiać także w tej drugiej sytuacji. Niezgodność między występowaniem kryształów CPP w chrząstce stawowej i w płynie stawowym można tłumaczyć wieloma przyczynami. Na przykład czułość zastosowanej metody jest zbyt mała, aby uwidocznić złogi, bądź rozpoznanie chondrokalcynozy może być trudne, gdy doszło do znacznego uszkodzenia chrząstki. W odwrotnej sytuacji (tj. gdy nie wykrywa się w płynie stawowym kryształów CPP pomimo uwidocznienia złogów w badaniu obrazowym) liczba kryształów w płynie stawowym może być zbyt mała lub kryształy nie wykazują dwójłomności i pozostają niezauważone, albo złogi widoczne w obrębie chrząstki mogą być utworzone przez inne związki wapnia. 


 

Ryc. 2. Obraz radiologiczny chondrokalcynozy chrząstki szklistej i łąkotek stawu kolanowego bez innych zmian patologicznych (fot. górna) i w stawie ze zmianami zwyrodnieniowymi (fot. dolna - widoczne osteofity brzeżne, zwężenie przedziału przyśrodkowego) (The figure reproduced from Ann. Rheum. Dis., Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al.; 70: 563-570. Copyright © 2011 BMJ Publishing Group Ltd., with permission from BMJ Publishing Group Ltd.) 


9. Ultrasonografia stawów obwodowych w przypadku CPPD może wykazywać hiperechogeniczne pasma w chrząstce szklistej i "świecące" punktowe ogniska w chrząstce włóknistej (ryc. 3). Swoistość i czułość tej metody są duże i prawdopodobnie większe niż tradycyjnych radiogramów. [IIb; 78 (95% CI: 70-87)] 


 

Ryc. 3. Obraz ultrasonograficzny stawu kolanowego ukazujący hiperechogeniczność warstwy środkowej chrząstki szklistej kości udowej, odpowiadającą chondrokalcynozie spowodowanej przez kryształy CPP (The figure reproduced from Ann. Rheum. Dis., Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al.; 70: 563-570. Copyright © 2011 BMJ Publishing Group Ltd., with permission from BMJ Publishing Group Ltd.) 

10. Ostre zapalenie stawów wywołane przez kryształy CPP może współistnieć z zakażeniem stawu. W razie takiego podejrzenia należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne płynu stawowego nawet wówczas, gdy stwierdzono w nim kryształy CPP i/lub rozpoznano chondrokalcynozę. [III; 96 (95% CI: 93-100)] 
11. W przypadkach CPPD należy zwracać uwagę na czynniki ryzyka choroby i choroby towarzyszące: OA, wcześniejsze uszkodzenie stawu, predysponujące choroby metaboliczne (hemochromatozę, pierwotną nadczynność przytarczyc, hipomagnezemię) i (rzadką) predyspozycję rodzinną. Zaburzenia metaboliczne i predyspozycję rodzinną trzeba brać pod uwagę szczególnie u chorych przed 55. rokiem życia, a także w przypadku rozwiniętej chondrokalcynozy wielostawowej. [Ib/IIb; 94 (95% CI: 89-99)] 

Leczenie 

1. Optymalne leczenie chorych na CPPD wymaga postępowania niefarmakologicznego i stosowania leków, w zależności od: 
   1) obrazu klinicznego (chondrokalcynoza izolowana, ostre lub przewlekłe zapalenie stawów wywołane przez kryształy CPP, OA z CPPD) 
   2) ogólnych czynników ryzyka (starszy wiek, choroby towarzyszące) 
   3) występowania zaburzeń metabolicznych predysponujących do CPPD. [IV; 93 (95% CI: 85-100)] 
2. U chorych z ostrym zapaleniem stawów wywołanym przez kryształy CPP optymalne i bezpieczne leczenie obejmuje: miejscowe stosowanie zimna (lód, żel), czasowy odpoczynek oraz aspirację płynu stawowego i dostawowe wstrzyknięcie glikokortykosteroidu (GKS) o długim czasie działania. W wielu przypadkach takie postępowanie jest wystarczające. [IIa-IV; 95 (95% CI: 92-98)] 
3. W leczeniu ostrego zapalenia stawów wywołanego przez kryształy CPP skuteczne są zarówno niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) podawane doustnie (z gastroprotekcją [głównie za pomocą inhibitorów pompy protonowej - przyp. I.Z-G.], jeśli jest wskazana), jak i kolchicyna w małych dawkach (np. 0,5 mg 3-4 × dz., z podaniem dawki początkowej 1,0 mg lub bez niej). Stosowanie tych leków jest jednak często ograniczone przez ich toksyczność i choroby współistniejące, zwłaszcza u chorych w starszym wieku. [Ib-IIb; 79 (95% CI: 66-91)] 
4. U chorych z ostrym zapaleniem stawów wywołanym przez kryształy CPP, które nie poddaje się leczeniu dostawowymi wstrzyknięciami GKS, jako alternatywę dla kolchicyny i/lub NSLPZ można przez krótki czas zastosować GKS doustny w stopniowo zmniejszanej dawce, GKS pozajelitowo lub ACTH. [IIb-III; 87 (95% CI: 76-97)] 
5. W celu zapobiegania częstym nawrotom ostrego zapalenia stawów wywołanego przez kryształy CPP można stosować doustnie małe dawki kolchicyny (np. 0,5-1,0 mg/d) lub NSLPZ (z gastroprotekcją, jeśli jest wskazana). [Ib-IV; 81 (95% CI: 70-92)] 
6. Cele i metody leczenia OA z CPPD są takie same, jak u chorych z OA bez CPPD. [Ia; 84 (95% CI: 74-94)] 
Należy jednak pamiętać, że preparaty kwasu hialuronowego wstrzykiwane dostawowo mogą wywoływać napady ostrego zapalenia stawu. 
7. U chorych na przewlekłe zapalenie stawów wywołane przez kryształy CPP można stosować (w kolejności pierwszeństwa wyboru) następujące leki: NSLPZ doustnie (z gastroprotekcją, jeśli jest wskazana) i/lub kolchicynę w małych dawkach (0,5-1,0 mg/d), GKS w małej dawce, metotreksat, hydroksychlorochinę. [Ib-IV; 79 (95% CI: 67-91)] 
8. Jeśli się wykryje nadczynność przytarczyc, hemochromatozę lub hipomagnezemię, należy zastosować odpowiednie leczenie. [Ib; 89 (95% CI: 81-98)] 
9. Obecnie nie ma leków, które wpływałyby na powstawanie kryształów CPP lub ich rozpuszczanie. Bezobjawowa chondrokalcynoza nie wymaga leczenia. [IV; 90 (95% CI: 83-97)] 

PIŚMIENNICTWO 

1. Hollander J.L., Jessar R.A., McCarty D.J.: Synovianalysis I: an aid in arthritis diagnosis. Bull. Rheum. Dis., 1961; 12: 263-264 
2. Zhang W., Doherty M., Bardin T. i wsp.: European League Against Rheumatism recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part I: terminology and diagnosis. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 563-570. DOI: 10.1136/ard.2010.139 105 
3. Zhang W., Doherty M., Pascual E. i wsp.: EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: management. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 571-575. DOI: 10.1136/ard.2010.139 360 

http://www.mp.pl/artykuly/?aid=65322&l=1215&u=43887278

---