ABchinolony2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma


Chinolony

Pierwsza generacja - niezbyt zachęcająca

Pierwsza generacja chinolonów, które są syntetycznymi chemioterapeutykami przeciwbakteryjnymi, stosowana była wyłącznie w leczeniu zakażeń układu moczowego (ze zmiennym powodzeniem). Lekiem prekursorowym pierwszej generacji jest kw. nalidyksowy.

Minusy tej generacji to:

1/ Wąski zakres aktywności przeciwbakteryjnej

2/ Terapeutyczne stężenia tylko w drogach moczowych

3/ Łatwe szerzenie się oporności

Druga generacja (i dalsze generacje, których obecnie wyróżnia się IV) = fluorochinolony - biją pierwszą generację na głowę, czyli udany wyścig w tworzeniu coraz nowszych i lepszych fluorochinolonów

Druga generacja (i dalsze, podobnie jak w grupie cefalosporyn jest ich 4 generacje), tzw. fluorowane 4-chinolony, to leki o znacznie ulepszonej aktywności mikrobiologicznej, doskonałych własnościach farmakokinetycznych i stosowane ze znacznie szerszych wskazań leczniczych.

Mechanizm działania:

Fluorochinolony są inhibitorami dwóch enzymów bakteryjnych wpływających na prawidłowe przestrzenne ukształtowanie DNA: gyrazy i topoizomerazy IV. W komórkach eukariota gyraza nie występuje, a jej odpowiednikiem jest topoizomeraza II znacznie mniej wrażliwa na działanie chinolonów. Leki te działają bakteriobójczo. Wprawdzie fluorochinolony mają dwa hipotetyczne punkty uchwytu (gyraza i topoizomeraza IV) to stosowane obecnie leki mają powinowactwo tylko do jednego z tych enzymów. Ostatnio zsyntetyzowano fluorochinolony (są w trakcie badań) o zbliżonym powinowactwie do obu izoenzymów - ma to utrudniać narastanie oporności.

Oporność:

Mimo wprowadzenia florochinolonów do lecznictwa stosunkowo niedawno stwierdzono rozwój oporności na leki tej grupy. W Polsce ze względu na krótkie jeszcze stosowanie tych leków odsetki szczepów wrażliwych są dalej wysokie. Do selekcji szczepów opornych dochodzi zwłaszcza wśród Staphylococcus aureus (także MRSA) i Pseudomonas aeruginosa, co jest najprawdopodobniej związane z powszechnym stosowaniem fluorochinolonów u chorych na mukowiscydozę, u których zakażenia wyżej wymienionymi drobnoustrojami stanowią podstawowy problem kliniczny.

1. Oporność jest kodowana przez geny zlokalizowane na chromosomach. Gen gyr A odpowiada za modyfikację podjednostki A gyrazy (gyraza ma dwie podjednostki: A i B), która traci powinowactwo do leku.

2. Gen nor A odpowiada za syntezę białka-pompy usuwającej w procesie energozależnym leki z komórki. Jest to wyjątkowo "wredny" mechanizm oporności, bo ten sam system może usuwać chemioterapeutyki z różnych grup. Stwierdzono, że pompę tę aktywują również weglowodory ropy naftowej, co wskazuje na rolę skażenia środowiska w rozwoju oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe.

3. Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej drobnoustrojów Gram (-).

Wydaje się, że oporność na chinolony jest znacznie bardziej trwała niż oporność na wiele innych leków przeciwbakteryjnych.

Leki:

I generacja (chinolony stosowane w zakażeniach układu moczowego):

Kw. Nalidyksowy - uważa się że lek ten należy wycofać, aby zmniejszyć selekcję szczepów opornych na chinolony

Kw. oksolinowy

Kw. pipemidowy

II generacja (fluorowane chinolony stosowane w zakażeniach ogólnych):

Norfloksacyna (Nolicin)

Ofloksacyna (Floxal, Oflodinex, Tarivid, Zanocin)

Ciprofloksacyna (Cifran, Ciprinol, Ciprobay, Cipronex, Cipropol, Proxacin, Quintor)

Pefloksacyna (Abactal, Peflacine, Pefloksacyna)

III generacja (o poszerzonej aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich, zwłaszcza S. pneumoniae)

Lewofloksacyna - optyczny izomer ofloksacyny o większej aktywności przeciwbakteryjnej i korzystniejszym profilu bezpieczeństwa

Sparfloksacyna (Zagan)

Wycofano z rynku grepafloksacynę z powodu wydłużania odstępu QT

IV generacja (kryteria włączania niezbyt jasno określone - zwykle za kryterium przyjmuje się zwiększoną aktywność wobec bakterii beztlenowych)

Moxifloksacyna (Avelox) - !!! działa na oporne na penicylinę S. pneumoniae, MRSA i enterokoki oporne na wankomycynę

Wycofano z rynku trowafloksacynę (w Polsce lek był zarejestrowany ale nigdy nie wszedł na rynek) z powodu hepatotoksyczności

Aktywność mikrobiologiczna:

I generacja

Bakterie Gram (-), zwłaszcza Klebsiella, Proteus, E.coli, Enterobacter. Bakterie Gram (+) praktycznie są oporne na te leki. Jedynie kw. pipemidowy działa na Pseudomonas aeruginosa.

II generacja (za lek wzorcowy przyjmuje się ciprofloksacynę)

1. Bakterie Gram (-): Citrobacter, Enterobacter, E.coli, Klebsiella, Proteus, Neisseria, salmonella, Shigella, P.aeruginosa,

2. Drobnoustroje atypowe: Legionella pneumophila, Mycoplasma, Chlamydia,

3. Na gronkowce i paciorkowce działają słabiej, najaktywniejsza jesy ofloksacyna,

4. Beztlenowce są niewrażliwe,

III i IV generacje jw.

Wskazania: (JAK WE WSZYSTKICH GRUPACH LEKÓW O SZEROKIM SPEKTRUM DZIAŁANIA FLUOROCHINOLONY NIE POWINNY BYĆ STOSOWANE JAKO LEKI PIERWSZEGO WYBORU, ALE DOPIERO WÓWCZAS KIEDY LEKI PIERWSZEGO WYBORU NIE SĄ SKUTECZNE)

1. zakażenia układu moczowego: jedyne wskazanie do leków I generacji; wśród leków II generacji wyj¹tkowo norfloksacyna jest zalecana tylko w leczeniu zakażeń układu moczowego; przeprowadzone badania wykazały jednakową skuteczność norfloksacyny, cyprofloksacyny, ofloksacyny i kotrimoksazolu w leczeniu zakażeń ukł. moczowego;

2. zakażenie bakteryjne prostaty

3. rzeżączkowe i nierzeżączkowe zapalenia cewki moczowej

4. zakażenia przewodu pokarmowego, jamy brzusznej i miednicy

5. zakażenia układu moczowego

6. zakażenia kości i stawów

7. zakażenia tkanek miękkich

Farmakokinetyka fluorowanych chinolonów (jest doskonała, leki tej grupy mają wiele wspólnych właściwości farmakokinetycznych):

Wchłanianie:

dobrze wchłaniają się z p.p. (BD= 80-100%), pokarm nie ma wpływu na wchłanianie; t0,5 = 1-3 h; słabiej wchłąnia się jedynie norfloksacyna (stąd jej zastosowanie tylko w zakażeniach układu moczowego);

Dystrybucja:

dobra do różnych tkanek i narządów

Eliminacja (UWAGA - pod tym względem chinolony różnią się istotnie między sobą):

Leki tej grupy są w różnym stopniu metabolizowane w wątrobie, a w im większym stopniu chinolon jest metabolizowany tym bardziej hamuje aktywność izoenzymów CYP-450, co stwarza ryzyko interakcji lekowych.

W minimalnym stopniu metabolizowana jest wątrobie ofloksacyna i lewofloksacyna

Metabolizowana w w¹trobie w 85-90% : pefloksacyna

Moxifloksacyna jest w połowie matabolizowana w wątrobie, ale przez inne układy enzymatyczne i nie jest inhibitorem enzymów wątrobowych.

t0,5 = 3-11 h

Działania niepożądane:

1. ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, rzadziej biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej, brak łaknienia;

2. ze strony oun: bóle i zawroty głowy, halucynacje, drgawki; drgawki wystêpuj¹ g³ównie przy jednoczesnym stosowaniu z teofiliną lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

3. wysypki skórne, fotosensytyzacja

4. w badaniach przedklinicznych uszkodzenia chrząstki nasadowej i patologie stawowe, z tego powodu unikamy stosowania leków tej grupy przed zakończeniem wzrostu

5. rzadko: leukopenia, eozynofilia, podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych

UWAGA!

Pamiętaj o możliwości interakcji lekowych z powodu hamowania przez niektóre fluorochinolony CYP1A2.

Ab. Glikopeptydowe (czytaj także przedruk z Mayo Clinic Proceedings w MP, 2001; 3: 139-149)

Wankomycyna (Edicin, Vancocin, Vancoled, Vancomycin, Vanmixan)

inne: Teikoplanina (Targocid)

Wankomycyna została wprowadzona do leczenia w 1958 roku i stała się lekiem często stosowanym w zakażeniach wywoływanych przez oporne na penicyliny gronkowce i inne drobnoustroje Gram-dodatnie i przez ok. 30 lat jej stosowania nie obserwowano narastania oporności wobec nieomal wszystkich bakterii Gram-dodatnich. Jednak w końcu pojawiły się drobnoustroje oporne na wankomycynę, szczególnie wankomycynooporne enterokoki (VRE, szczepy takie izoluje się również w polskich szpitalach, prawdopodobnym źródłem VRE były zwierzęta hodowlane, karmione paszą wzbogaconą w inny antybiotyk glikopeptydowy - awoparcynę) i już wiadomo że nie jest to niezawodny lek we wszystkich zakażeniach wywoływanych przez bakterie Gram-dodatnie. W 1999 roku opisano pierwsze szczepy S.aureus o zmniejszonej wrażłiwości na wankomycynę (VISA), a w 2000 roku odnotowano zjawisko tolerancji na wankomycynę wśród S. pneumoniae.

Mechanizm działania:

Ab. glikopeptydowe blokuje syntezę ściany komórkowej wiąże się z dużym powinowactwem z prekursorem syntezy petrydoglikanów ściany: D-alanylo-D-alaniną. Lek działa bakteriobójczo. Glkopeptydy działają wcześniej w szlaku syntezy peptydoglikanów ściany niż beta-laktamy. Mogą wpływać także na przepuszczalność błon cytoplazmatycznych i zaburzać sytezę RNA.

Opisano PAE, czyli efekt poantybiotykowy, np. Wankomycyna i S.aureus 1,5-3 h

Oporność:

Stwierdzono występowanie kilku fenotypów (A-E)oporności:

1. fenotyp Van A - oporność na wankomycynę i teikoplaninę, (najczęściej spotykany w Polsce)

2. fenotyp Van B - oporność na wankomycynę i wrażliwość na teikoplaninę,

3. fenotyp Van C - niska oporność na wankomycynę i wrażliwoœæ na teikoplaninę.

Aktywność mikrobiologiczna:

Wiele drobnoustrojów Gram - dodatnich

Wskazania:

TYLKO w poważnych zakażeniach, a zwłaszcza

  1. poważne zakażenia wywoływane przez MRSA, gronkowce koagulazoujemne i enterokoki

  2. poważne zakażenia gronkowcowe, paciorkowcowe i enterokokowe u osób z nadwrażliwością na beta-laktamy

  3. zakażenia wywołane przez wielolekooporne bakterie Gram-dodatnie (np. oporne na penicyliny S.pneumoniae)

  4. rzekomobłoniaste zapalenie jelit

  5. zapobieganie BZW w wybranych zabiegach ginekologiczno-urologicznych i gastroenetrologicznych u osób z nadwrażliwością na beta-laktamy

Farmakokinetyka

Wankomycyna

Teikoplanina

Wchłanianie:

Mała biodostępność po podaniu doustnym, leku nie wolno podawać domięśniowo (wstrzyknięcie jest bardzo bolesne);

Wiązanie z białkami:

30-55%

Eliminacja:

Niezmieniona przez nerki

t0,5 = 6h

Może być stosowana domięśniowo

90-95%

niezmieniona przez nerki

t0,5 = 100 h (do dawkowania 1 x 24 h)

Działania niepożądane:

Pierwsze preparaty wankomycyny były zanieczyszczone (nazywano je Mississippi mud) i z powodu zanieczyszczeń powodowały często działania niepożądane.

1. rzadkość - nadwrażliwość na lek: wysypki skórne, gorączka, dreszcze,

2. wstrzykniêcie dożylne: zespół "czerwonego karku" (nazywany także zespołem “czerwonego człowieka” lub “czerwonej szyi”) zaczerwienienie, pokrzywka, świąd skóry i rzadziej tachykardia, spadek ciśnienia; przyczyną jest nieimmunologiczna degranulacja mastocytów

3. uszkodzenie słuchu: nie zawsze, ale często trwałe, najpoważniejsze działanie niepożądane

4. uszkodzenie nerek: kiedyś występowało częściej z powodu stosowania zbyt dużych dawek, obecnie w monoterapii raczej nie spotykane

5, u 2% naturalna neutropenia zazwyczaj w 15-40 dni (czyli późno) po rozpoczęciu leczenia wankomycyną

Synergizm z ab. aminoglikozydowymi

Dawkowanie wankomycyny

W rzekomobłoniastym zapaleniu jelit po. 125 mg co 6 godzin (wankomycyna podawana iv nie osiąga stężenia terapeutycznego w przewodzie pokarmowym i ta droga podawania nie nadaje się do leczenia rzekomobłoniastego zapalenia jelit)

IV 0,5 co 6 godzin albo 1,0 co 12 godzin, najlepiej 15 mg/kg co 12 godzin, wlew musi trwać co najmniej 1 h, a gdy dawka przekracza 1,0 to ponad 1 h

Ab. Polipeptydowe

Bacytracyna - antybiotyk tylko do miejscowego zastosowania z powodu dużej toksyczności (zwłaszcza uszkodzenie nerek), ale unikalnie rzadko powoduje miejscowe reakcje nadwrażliwości.

Lek działa na drobnoustroje Gram-dodatnie, a do przeszłości należy stosowanie go doustnie w rzekomobłoniastym zapaleniu jelit (bo jest aktywny wobec Cl. difficile)

W Polsce są co najmniej 3 preparaty zawierające bacitracynę do miejscowego stosowania: Baneocin (maść z neomycyną), Bivacin (maść i krople do oczu z neomycyną) i Tribiotic (maść z neomycyną i polimyksyną B)

Gramicydyna - też tylko do miejscowego stosowania z powodu dużej toksyczności, też tylko na drobnoustroje Gram-dodatnie

W Polsce dostępna w preparacie Dicortineff ((maść i krople z neomycyną i fludrokortyzonem)

Polimyksyny - jeszcze raz grupa o znacznej nefrotoksyczności i z tego powodu rzadko stosowana, poza stosowaniem miejscowym.

Obecnie stosowne są tylko dwa związki z tej grupy: polimyksyna B (miejscowo, patrz Tribiotic, a także około 7 innych preparatów miejscowych w polsce) i polimyksyna E, czyli kolistyna (zwłaszcza w lecznictwie mniej toksyczna sól metanosulfonian kolistyny, czyli kolistimetat, Colistin)

Mechanizm działania:

Polimyksyny działają bakteriobójczo przez interakcję z lipidowymi składnikami błony zewnętrznej i cytoplazmatycznej, co prowadzi do utraty szczelności przez te błony. Oporność rozwija się z trudnością.

Aktywność przeciwbakteryjna:

Tylko bakterie Gram-ujemne, ale nie wszystkie

Działania niepożądane:

Nawet po kolistimetacie u 20% występują cechy uszkodzenia nerek, zwykle w ciągu 4 dni

Neurotoksyczność

Blok przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego

Zastosowanie

RACZEJ SIĘ NIE STOSUJE OGÓLNIEUSTROJOWO

LEK OSTATNIEGO WYBORU W RZADKICH SYTUACJACH



Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
ABmakrolidy2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
ABtetracykliny2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
ABbetalaktamowe2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
ABSulfonamidy, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
Przedtermin farma - pyta, WROCŁAW, III ROK, Farmakologia
Gobol Farma - Antybiotyki - spis, III rok, Farmakologia(1)
zestawy 2011 farma, WROCŁAW, III ROK, Farmakologia
tematy zajec semestr letni iii rok iwl-1, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL
Zaliczenie z receptury-10, materiały ŚUM, III rok, Farmakologia, III rok, 7 - Receptura (TheMordor),
Wykaz N - substancje, III rok, Farmakologia
RECEPTY kolo 4, STOMATOLOGIA GUMed, III rok, farmakologia
antybiotykiiii, III rok, Farmakologia(1)
Zakres tematyczny, III rok, Farmakologia
Farmakologia Kolokwium nr 2 (IVrok lekarski), MEDYCYNA, III ROK, FARMAKOLOGIA
Pierwiastki, OML, III rok, Farmakologia
Zaliczenie z receptury-1, materiały ŚUM, III rok, Farmakologia, III rok, 7 - Receptura (TheMordor),
kolo 2 faremka, STOMATOLOGIA GUMed, III rok, farmakologia, giełdy, kolokwium II, koło II

więcej podobnych podstron