Cefalosporyny

Jest to obecnie bardzo liczna, a także zróżnicowana grupa antybiotyków beta-laktamowych, pochodnych kwasu 7-aminocefalosporynowego. Do tzw. pierścienia cefem można podstawiać różne podstawniki w dwu miejscach, co zadecydowało o powstaniu tak licznych modyfikacji. Bardzo zbliżoną pod względem budowy chemicznej i aktywności grupą są cefamycyny (niedostępne w Polsce), zaliczane niekiedy do II generacji cefalosporyn.

Mechanizm działania: Działają bakteriobójczo tak jak inne antybiotyki beta-laktamowe.

Oporność:

1. Degradacja w wyniku hydrolizy przez beta-laktamazy bakteryjne.

-Bakterie Gram (-) produkują indukowalne beta-laktamazy, które są nazywane chromosomalnymi cefalosporynazami. Ich powstawanie jest indukowane przez stosowanie cefalosporyn II i III generacji, imipenemu oraz kwasu klawulanowego i wówczas rozkładane są wszystkie cefalosporyny. Wyjątek stanowi CEFEPIM, cefalosporyna IV generacji. Słabo indukuje cefalosporynazy i jest na nie mało wrażliwy.

-Najliczniejsza grupa beta-laktamaz stanowią enzymy należące do grupy 2b, określane mianem enzymów o szerokim profilu substratowym, rozkładające wszystkie penicyliny i cefalosporyny I generacji. W grupie 2b znajdują się także enzymy o rozszerzonym profilu substratowym inaktywujące także cefalosporyny II i III generacji. Jeśli bakteria zawiera ten typ beta-laktamaz pozostaje wrażliwa na cefalosporyny IV generacji, choć nie jest to wrażliwość 100%.

-Można ogólnie powiedzieć, że najbardziej wrażliwe na hydrolizę enzymatyczną są cefalosporyny I generacji (choć i między nimi występują różnice wrażliwości), a bardziej oporne cefalosporyny II i III generacji, a najbardziej IV generacji.

2. Modyfikacja miejsca wiązania, czyli PBP, wobec czego cefalosporyny są nieskuteczne w zakażeniach metycylinoopornymi szczepami S.aureus (MRSA), metycylinoopornymi szczepami S.epidermidis (MRSE) oraz penicylinoopornymi szczepami S.pneumoniae.

Podział leków:

Według generacji:

I generacja

Aktywność mikrobiologiczna:

-drobnoustroje Gram (+) z wyjątkiem enterokoków (zakres działania zbliżony do aminopenicylin + pen. izoksazolilowych);

oraz drobnoustroje Gram (-), PEcK =

Proteus mirabilis

E.coli

K.pneumoniae

+ Moraxella catarhalis

Parenteralne	p.o.
Cefazolina (Biofazolin, Cefazolin, Tarfazolin) /do podań 3x24 h/	Cefadroksyl (Biodroxil, Droxef, Duracef, Tadroxil) / do podań 2x24 h/ Cefaleksyna (Cefaleksyna, Cefalexin, Keflex, Sporidex) - 4 x 24h Cefradyna (Tefril, Sefril) - 4 x 24h

! w tabelach wymieniono cefalosporyny zarejestrowane w PL z nazwami handlowymi produktów leczniczych pod jakimi jest dostępna w Polsce, co nie wyczerpuje w każdej generacji listy leków; zaznaczone są te o najlepszych parametrach PK

Starsza cefalosporyna I generacji: cefalorydyna stosowana w dawkach > 4 g/24 h, powodowała ostrą martwicę cewek nerkowych. Lek został wycofany z rynku.

II generacja

Aktywność mikrobiologiczna:

- nieco mniej aktywne w zakażeniach drobnoustrojami Gram (+), nie skuteczne wobec enterokoków;

- zwiększone w porównaniu z I generacją spektrum działania na drobnoustroje Gram (-):

HENPEcK, czyli

-Haemophilus influenzae,

-Enterobacter spp. - łatwo selekcjonują się szczepy oporne i z tego powodu nie należy stosować cefalosporyn II generacji, derepresja konstytutywnie występującego genu enterobaktera dla AmpC beta-laktamazy

-Neisseria spp.,

i tak jak I generacja

-Proteus mirabilis,

-E.coli,

-Klebsiella pneumoniae.

+ M.catarrhalis

Cefamycyny (CEFOKSYTYNA, CEFOTETAN, CEFMETAZOL), które zaliczane są do II generacji cefalosporyn działają także na Bacteroides fragilis. Żadna z cefamycyn nie jest zarejestrowana w Polsce.

Parenteralnie	p.o.
Cefamandol (Tarcefandol) Cefuroksym (Biofuroksym, Plixym, Tarsime, Xorim, Zinacef)	Cefaklor (Apo-Cefaclor, Ceclor, CEK, Faklocyn, Kloracef, Panclor, Serviclor, Taracef, Vercef) Cefprozil (Cefzil)

Pewne nieporozumienia wynikają z faktu, że w postaci doustnej dostępny jest aksetyl cefuroksymu (Bioracef, Ceroxim, Novocef, Xorimax, Zamur, Zinnat). Nie jest de facto doustna cefalosporyna, ponieważ wchłania się z przewodu pokarmowego dopiero po chemicznej modyfikacji.

Parenteralne cefalosporyny II generacji przenikają do OUN, ale osiągają zbyt małe stężenie, aby wyleczyć zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

III generacja

Aktywność mikrobiologiczna

- aktywne w stosunku do drobnoustrojów Gram (+);

-szerokie spektrum działania na drobnoustroje Gram (-) jak II generacja +

CAMPPS, czyli

-Citrobacter,

-Acinetobacter,

-Morganella,

-Providentia,

-Pseudomonas (ale tylko niektóre leki: CEFOPERAZON, CEFTAZIDYM, CEFSULODYNA)

-Serratia

Parenteralne	p.o.
Cefotaksym (Biotaksym, Cefotaxime, Cefotaxim-MIP, Rantaksym, Tarcefoksym, Tirotax) Ceftriakson (Biotrakson, Ceftraixon-MIP, Ceftraixon Torrex, Ceftriaxone, Lendacin, Megion, Mesporin, Oframax, Rocephin, Tartriaxon) Cefoperazon (Biocefazon, Cefobid, Dardum) /P.aeruginosa/ Ceftazidim (Biotum, Fortum, Mirocef) /P.aeruginosa/	Cefiksym (Suprax) Ceftibuten (Cedax) Cefdinir (niedostępny w PL)

Cefalosporynami III generacji do podań doustnych, ale dopiero po chemicznej modyfikacji jest proksetyl cefpodoksymu (Cepodem) i piwoksyl cefetametu (Tarcevis) patrz uwagi o aksetylu cefuroksymu). Cefpodoksym i cefetamet nie są stosowane parenteralnie.

Doustne cefalosporyny III generacji nie działają na S. aureus z wyjątkiem proksetylu cefpodoksymu, a parenteralnę mają zróżnicowaną aktywność przeciwgronkowcową (bardzo aktywne ceftriakson, cefotaksym, a mało ceftazidym)

! nietypowo dla ab. beta-laktamowych cefoperazon i ceftriakson są wydzielane gł. z żółcią i nie ma potrzeby modyfikwania ich dawki w niewydolności nerek

IV generacja

Aktywność mikrobiologiczna

-podobna do cefalosporyn III generacji, ale większa oporność na beta-laktamazy bakteryjne, ale działa też na enterobakter

Cefepim (Maxipime)

Cefalosporyny aktywne w stosunku do MRSA i MRSCNS - ! Nowość

Toczą się prace rozwojowe mające na celu wprowadzenie do lecznictwa cefalosporyn o zwiększonym powinowactwie do PBP 2a, od którego zależy oporność gronkowców na ab. betalaktamowe. Najbardziej zaawansowane są badania nad ceftobiprolem i ceftaroliną.

Istnieje także podział cefalosporyn na grupy wg klasyfikacji Williamsa. Moim zdaniem nie jest on bardziej pomocny dla klinicysty, chociaż niektórzy tak uważają.

Grupa 0 - cefalosporyny doustne, które dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego.

Bardzo zróżnicowana grupa leków, bo zalicza się tu cefalosporyny z I, II i III generacji. Sformułowanie jednoznacznych wskazań do stosowania leków tej grupy jest niesłychanie trudne. Są często stosowane w lecznictwie otwartym, co wynika właśnie z drogi ich podania. Co jeszcze dodatkowo komplikuje sytuację doustne, ale zmodyfikowane cefalosporyny czyli aksetyl cefuroksymu, proksetyl cefpodoksymu i piwoksyl cefetametu nie są tu zaliczane (!?).

Patrz wszystkie leki doustne w powyższych tabelach.

Grupa 1 - cefalosporyny o wysokiej aktywności wobec drobnoustrojów Gram (+), oporne na beta-laktamazy gronkowcowe.

Patrz cefalosporyny I generacji do podań parenteralnych.

Grupa 2 - cefalosporyny o wysokiej aktywności wobec Enterobacteriacae i innych drobnoustrojów Gram (-), o większej oporności na beta-laktamazy tych drobnoustrojów.

Patrz cefalosporyny II i III generacji do podań parenteralnych.

Grupa 3 - cefalosporyny aktywne wobec P.aeruginosa.

CEFOPERAZON, CEFTAZIDIM, CEFSULODYNA

Grupa 4 - działające na B.fragilis

cefamycyny: CEFOKSYTYNA, CEFOPERAZON, CEFMETAZOL

Działania niepożądane:

1. nadwrażliwość (najczęstsze działanie niepożądane), 4-10% krzyżowa nadwrażliwość z penicylinami (dotyczy to przede wszystkim cefalosporyn I generacji); skórne reakcje alergiczne, gorączka, eozynofilia, reakcje bronchospastyczne, rzadko wstrząs anafilaktyczny;

2.rzadko uszkodzenie szpiku objawiające się granulocytopenią (< 1%);

3. rzadko anemia hemolityczna (częściej dodatni odczyn Coombsa);

4. biegunki, szczególnie cefoperazon wydzielany do żółci, ale także doustne cefalosporyny;

5. ból i stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia;

6. nefrotoksyczność; cefalorydyna (wycofana, patrz wyżej) lub przy jednoczesnym stosowaniu cefalotyny i antybiotyków aminoglikozydowych;

7. reakcje disulfiramopodobne jeżeli w cząsteczce leku występuje metylotiotetrazol: cefamandol, cefotetan, cefoperazon, moksolaktam;

8. hipoprotrombinemia i trombocytopenia ze skazą krwotoczną; szczególnie u chorych w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek lub niedożywionych.

Tzw. cefalosporyny przeciw-MRSA, Streptococcus pneumoniae opornemu na penicyliny i enterokokom (nie ma w chwili obecnej V generacji cefalosporyn - nieustalona pozycja powyższych cefalosporyn w grupach cefalosporyn; rzadne inne cefalosporyny nei działają na wymienione drobnoustroje)

Ceftarolina - w chwili obecnej zarejestrowana w USA do leczenia zapaleń płuc i zakażeń skóry i tkanek miękkich

Ceftobiprol - w chwili obecnej zarejestrowany wyłącznie w Szwajcarii i Kanadzie do leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich

W Polsce w lecznictwie otwartym stosuje się w razie zakażeń u dzieci cefalosporyny na równi z penicylinami lub penicylinami z inhibitorem beta-laktamaz.

Preparaty pozajelitowe stosuje się w lecznictwie zamkniętym, z wyjątkiem ceftriaksonu.

Nie przejmuj się, że trudno jest to zapamiętać - wszyscy tak mają.

Karbapenemy

Karbapenemy są półsyntetycznymi antybiotykami beta-laktamowymi nowej generacji, pochodnymi naturalnie otrzymywanej tienamycyny. Pierwszym lekiem tej grupy jest imipenem wprowadzony do lecznictwa w latach 80., a obecnie dostępny jest także meropenem i doripenem. Imipenem jest rozkładany przez dehydropeptydazę (DHP-1) komórek kanalików proksymalnych nerki i musi być stosowany łącznie z inhibitorem tego enzymu cilastatyną. Meropenem czy doripenem są oporne na działanie dehydropeptydazy.

Ertapenem to długodziałający do stosowania 1 x 12 h karbapenem pozbawiony działania na Gram (_) pałeczki niefermentujące: Pseudomonas czy Acinetobacter !!! ertapenem należy wyodrębniać z grupy karbapenemów ze względu na węższe spektrum.

Cechy charakteryzujące grupę:

1. bardzo silna aktywność biologiczna;

2. unikalnie szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego obejmująca prawie wszystkie drobnoustroje tlenowe i beztlenowe o znaczeniu klinicznym z wyjątkiem (w tym przypadku należy nauczyć się tylko tych gatunków na które karbapenemy nie działają):

Stenotrophomonas maltophila (dawniej Xanthomonas maltophila), metycylinooporne szczepy gronkowca, Cl. difficile, i na meropenem/doripenem - Enterococcus faecium, a na imipenem Burkholderia cepacia (dawniej Pseudomonas capacia).

3. wysoka oporność na beta-laktamazy, leki hydrolizowane są tylko przez beta-laktamazy należące do metaloenzymów (grupa 3 wg Bush) - oporność rozwija się bardzo powoli w odróżnieniu od penicylin i cefalosporyn

4. są induktorami beta-laktamaz 1 grupy, czyli chromosomalnych cefalosporynaz

5. są stosowane wyłącznie parenteralnie

Wskazania do stosowania:

Karbapenemy ze względu na wyjątkowo szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego i znaczną skuteczność terapeutyczną powinny być zastrzeżone do leczenia ciężkich zakażeń wywołanych przez szczepy oporne na inne antybiotyki (najskuteczniejsze w empirycznej terapii ciężkich zakażeń u chorych na oddziałach intensywnej terapii, także u chorych z neutropenią). [Pamiętaj, że po uzyskaniu antybiogramu terapię empiryczną należy zrewidować i zastosować lek ukierunkowany na patogen odpowiedzialny za zakażenie, czyli prowadzić terapię deeskalacyjną]

Farmakokinetyka

Imipenem (Conet, Tienam)	Meropenem
Podanie: i.v., Cmax = 20 min. i.m., Cmax = 2 h Wiązanie z białkami: 20 % Dystrybucja: osiąga w tkankach stężenie większe niż MIC, nie zawsze jednak w oun Eliminacja: w 70% w postaci niezmienionej przez nerki, w 12% jako nieaktywny metabolit t0,5 = 45 min	i.v., ? i.m., C max = 10 min-2 h, biodostępność = 93,8% 2 % dobrze przenika do większości tkanek, także do oun w 70% w postaci niezmienionej przez nerki; t0,5 = 1 h

Najnowszy w grupie jest ertapenem (Invanz) - lek ma węższe spektrum działania niż imipenem czy meropenem: ma dużą aktywność przeciw wielu Enterobacteriaceae i beztlenowcom, nie działa na P.aeruginosa, Acinetobacter i Enterokoki. Główna zaletą jest długi okres półtrwania - lek jest stosowany co 24 h.

Działania niepożądane:

1. dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego: nudności i wymioty (częściej imipenem), biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit (rzadko), wzrost aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny w surowicy

2. leukopenia, trombocytopenia, dodatni odczyn Coombsa

3. reakcje alergiczne: wysypki skórne, gorączki

4. grzybice (superinfekcja w przebiegu leczenia antybiotykami o szerokim spektrum)

5. naciek i zapalenie w msc. podania leku

6. (tylko imipenem) drgawki, szczególnie u osób z chorobami oun lub niewydolnością nerek

7. zaburzenia psychiczne: zaburzenia orientacji, spl¹tanie

8. wzrost aktywności enzymów wątrobowych, stężenia kreatyniny i mocznikaMonobaktamy

Monobaktamy to nowa grupa antybiotyków beta-laktamowych (żaden nie jest dostępny w Polsce) o odmiennym spektrum działania, podobniejszym raczej do antybiotybów aminoglikozydowych. Jedynym stosowanym lekiem tej grupy jest uzyskiwany w drodze biosyntezy aztreonam (Azactam)

Czarakterystyka monobaktamów:

1. działają wyjątkowo skutecznie na tlenowe drobnoustroje Gram (-)

2. drobnoustroje Gram (+) i beztlenowce są niewrażliwe

3. oporne na beta-laktamazy bakteryjne

4. wyłącznie do podań parenteralnych

5. najmniej alergizujące pośród ab. beta-laktamowych; nie ma krzyżowej nadwrażliwości z penicylinami i cefalosporynami

Działania niepożądane

Lek dobrze tolerowany

1. nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha;

2. uszkodzenie wątroby z żółtaczką;

3. zaburzenia obrazu krwi (neutropenia, trombocytopenia);

4. pokrzywki, wysypki skórne;

5. owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia smaku

Przypominam o innych grupach/lekach przeciwbakteryjnych działających przez wpływ na ścianę komórek bakterii:

1. glikopeptydy: wankomycyna, teikoplanina;

2. lipopeptydy (niedostępne w PL): daptomycyna, dalbawancyna (pochodna teikoplaniny), telawancyna (pochodna wankomycyny);

3. fosfomycyna - strukturalnie odmienna od innych leków przeciwbakteryjnych, działa na drobnoustroje Gram (+) i Gram (-) - jest wykorzystywana jedynie w przypadku niepowikłanych zakażeń układu moczowego w dawce 3 g jednorazowo (jak widać jest to bardzo niszowy lek);

4. bacytracyna;

5. cykloseryna - do leczenia zakażeń o etiologii M. tuberculosis w oporności na leki pierwszego rzutu