ANTYBIOTYKI

UWAGI OGÓLNE:

1. Nie stosować antybiotyków bez wyraźnej potrzeby w błahych schorzeniach, np. przeziębienia

Brak wskazania do zastosowania antybiotyku jest podstawowym przeciwwskazaniem do jego stosowania.

2. Nie stosować w stanach gorączkowych o nieinfekcyjnym charakterze. Dotyczy to głównie dzieci i stosowania antybiotyków „na wszelki wypadek lub jako tzw. „osłona”

3. Ryzyko leczenia przeciwbakteryjnego nie może być większe niż ryzyko samej choroby

4. Antybiotyki nie mogą zastąpić lekarzowi braków rzetelnej wiedzy medycznej.

PENICYLINY

Rys historyczny:

1928 - odkrycie penicyliny naturalnej (z pleśni Penicillinum notatum i Penicillinum chrysogenum)

1940 - wyizolowanie penicyliny z przesączu pleśni przez Florey'a, Chain'a i Abraham'a

12 XII 1941 - pierwsze zastosowanie penicyliny

16 VIII 1959 - opublikowanie wyników w „Lancet”

1959 - wyizolowanie kwasu 6-aminopenicylanowego (możliwość produkowanie penicylin

syntetycznych, półsyntetycznych i syntezy pochodnych)

1945 - nagroda Nobla dla Fleminga, Florey'a i Chain'a

Budowa:

Pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego

1. pierścień tiazolidynowy

2. pierścień β-laktamowy (stąd => ANTYBIOTYKI β-LAKTAMOWE)

R₂- Na⁺, K⁺, prokaina, benzatyna - warunkują właściwości fizyko-chemiczne

R₁- warunkuje właściwości biologiczne (wpływ bakteriostatyczny, bakteriobójczy, siła działania)

⊗ - miejsce działania penicylaz

Penicylinazy - enzymy produkowane przez bakterie, rozbijają wiązanie N-C pierścienia β-laktamowego,

warunkują oporność bakterii na penicylinę.

Podział penicylin:

TYP I: PENICYLINY NATURALNE (BENZYLOWE - STOSOWANE POZAJELITOWO)

1. benzatynowa

2. benetaminowa

3. klemizolowa (mniej alergii)

4. prokainowa (przeciwbólowo przy wstrzykiwaniu)

TYP II: PENICYLINY BENZYLOWE LUB BENZYLOPODOBNE (DO STOS. DOUSTNEGO)

1. azidocylina

2. fenetycylina

3. fenoksymetylopenicylina (Penicylina v)

4. fenoksypropylopenicylina (Propicylina)

TYP III: PENICYLINY OPORNE NA DZIAŁANIE β-LAKTAMAZ GRONKOWCOWYCH

penicyliny izoksazolilowe

1. kloksacylina

2. dikloksacylina

3. flukloksacylina

4. oksacylina

-metycylina

-nafcylina

TYP IV: PENICYLINY O POSZERZONYM SPEKTRUM DZIAŁANIA (PÓŁSYNTETYCZNE)

1. ampicylina

2. hetacylina kondensaty ampicyliny

3. metampicylina

4. 
   bakampicylina

5. lenampicylina estry ampicyliny

6. piwampicylina

7. talampicylina

8. amoksycylina

9. cyklacylina

10. epicylina

11. mecylinam

- piwmecylinam (ester mecylinamu)

TYP V: PENICYLINY DZIAŁAJĄCE NA BEZTLENOWCE

(w tym Pseudomonas aeruginosa)

1. ureidopenicyliny

1. azlocylina (Securopen)

2. mezocylina (Baypen)

3. piperacylina

4. apalcylina

2. karboksypenicyliny

1. karbenicylina (Pyopen)

2. karfecylina

3. karindacylina estry karbenicyliny

4. tikarcylina

5. sulbenicylina

TYP VI: PENICYLINY OPORNE NA β-LAKTAMAZY DZIAŁAJĄCE NA BAKTERIE G(-)

(w tym H.influenzae i B.catarrhalis)

1. foramidocylina

2. temocylina

TYP VII: KARBAPENEMY

1. tienamycyna

2. imipenem cylastyna związek m.in. nerki- hamuje enzymy rozkładające penicyliny

3. primaxin (mieszanina imipenemu z cylastyną)

4. meropenem

TYP VIII: MONOBAKTAMY

1. aztreonam (Azactam)

2. karumonam

3. tigemonam

Mechanizm działania penicylin:

Penicyliny działają bakteriobójczo, a swój efekt przeciwbakteryjny wywierają w okresie rozmnażania się i rozwoju bakterii. Penicyliny hamują syntezę ściany komórkowej bakterii. Są one kompetencyjnymi inhibitorami transpeptydazy, enzymu biorącego udział w powstawaniu peptydowych mostków pomiędzy łańcuchami peptydoglikanowymi, tworzącymi podstawową strukturę ściany komórkowej. Hamowaniu ulegają również inne enzymy syntezy ściany bakteryjnej jak np.: karboksypeptydazy i endopeptydazy.

Blokując inhibitory enzymów litycznych dochodzi do wzrostu ich aktywności - np. hydroksylaz, jak również do uwolnienia kwasu lipoteichowego, który jest wewnątrzkomórkowym czynnikiem inicjującym samobójczą reakcję doprowadzającą do autolitycznego zniszczenia peptydoglikanu.

Antybiotyki β-laktamowe działając na białka ściany bakteryjnej doprowadzają do zwiększenia przepuszczalności tych błon i powstania różnorodnych zmian w kształcie komórki bakterii (formy rozdęte, olbrzymie, wydłużone), które szczególnie podatne są na lizę. Utrudniają przyswajanie i wykorzystywanie przez komórkę bakteryjną np. kwasu glutaminowego i tlenu.

Bakterie mogą wytwarzać oporność, której mechanizm jest złożony, ale polega głównie na produkcji β-laktamaz oraz blokowaniu wnikania antybiotyków do bakterii. Penicyliny są jedynymi antybiotykami, gdzie oporność można przełamać wzrostem dawki antybiotyku.

Antybiogram „-„ na penicyliny. Makrolidy, aminoglikozydy można, ale współistniejące uszkodzenie nerek i szpiku - można penicylinę w b. wysokiej dawce.

Działania uboczne penicylin:

a) Działania uboczne alergiczne

Polekowe odczyny alergiczne

Kliniczne objawy uczulenia na leki są wynikiem reakcji immunologicznej organizmu na daną substancję, spełnia­jącą rolę haptenu. Leki lub ich metabolity jako związki małocząsteczkowe są niepełnymi antygenami, które po po­łączeniu się głównie z peptydami lub białkami stają się antygenami odpowiedzialnymi za odczyn alergiczny.

Odczyn natychmiastowy — wstrząs anafilaktyczny

Wstrząs anafilaktyczny jest najbardziej niebezpiecznym i zagrażającym życiu chorego odczynem alergicznym. Stanowi on uogólnioną postać reakcji typu wczesnego, w której głów­ną rolę odgrywają przeciwciała klasy IgE, wiążące się z bazofilami i komórkami tucznymi, powodujące ich uszkodze­nie, w efekcie czego dochodzi do uwalniania z nich przekaź­ników reakcji alergicznej, takich jak serotonina, histamina, bradykinina, prostaglandyny i leukotrieny, PAF

i innych. Wszystkie są odpowiedzialne za kliniczne objawy wstrząsu anafilaktycznego, manifestującego się skurczem oskrzeli, spadkiem ciśnienia krwi, obrzękiem krtani, uogólnioną wy­sypką pokrzywkową i in.

Do leków, które najczęściej wywołują objawy wstrząsu, na­leżą: penicyliny, streptomycyna, surowice obcogatunkowe, dextran, jod i jego preparaty (środki cieniujące), leki znie­czulające miejscowo, witaminy B₁ i B₆, heparyna, insulina, nitrofurantoina, salicylany, fenylobutazon i inne niesterydowe leki przeciwzapalne, chinina, pochodne fenotiazyny, diuretyki tiazydowe, związki metali ciężkich i wiele innych. Należy dodać, że wstrząs występuje częściej w wieku śred­nim, rzadziej w okresie wczesnego rozwoju i u ludzi star­szych.

Odczyn opóźniony

Drugi typ reakcji uczuleniowej przebiega wolniej w postaci odczynu cytolitycznego lub cytoksycznego. Biorą w nich udział przeciwciała głównie klasy IgG, które reagują z anty­genami osadzonymi na powierzchni elementów morfotycznych krwi. W ciągu kilku godzin dochodzi do aglutynacji lub lizy komórek opłaszczonych antygenem (w danym przy­padku lekiem). Objawem klinicznym może być niedokrwistość hemolityczna, leukopenia, trombocytopenia, agranulocytoza i pancytopenia.

Obrzęk naczynioruchowy jest postacią odczynu polekowego, polegającą na obrzęku skóry, tkanki podskórnej i błon ślu­zowych w wyniku zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych. Niekiedy polekowe odczyny alergiczne mogą dotyczyć pojedynczych narządów, np. alergiczne uszkodze­nie wątroby po stosowaniu sulfonamidów, PAS-u, pochod­nych fenotiazyny, antybiotyków makrolidowych, uszko­dzenie nerek po penicylinach, zmiany w miąższu płucnym po nitrofurantoinalu.

W wyniku skojarzonego działania światła i niektórych sub­stancji leczniczych, takich jak sulfonamidy, związki tiazydowe, pochodne fenotiazyny, tetracykliny, izoniazyd, esterogeny i gestageny, mogą wystąpić objawy w postaci wyprysku kontaktowego, należącego do grupy reakcji fotoalergicznych. Odczyny te są uzależnione od stężenia i umiejscowie­nia leku w poszczególnych warstwach skóry oraz od intensywności i natężenia promieni słonecznych (głównie pozafiołkowych). Skrajnym przykładem może być odwarstwienie, odrywanie, a także martwica rozpływna paznokci po zastosowaniu tetracyklin u dzieci długotrwale narażo­nych na działanie promieni słonecznych.

Choroba posurowicza jest uogólnionym odczynem alergicz­nym wywołanym uszkodzeniem tkanek

przez krążące w or­ganizmie i odkładające się w ścianach drobnych naczyń krwionośnych

kompleksy antygen (lek) — przeciwciało. Ujawnia się ona najczęściej po 7—10 dniach jako

reakcja na niektóre antybiotyki, obcogatunkową surowicę lub biał­ko (szczepionki), preparaty

gammaglobuliny, środki znie­czulające miejscowo, pochodne tiouracylu, związki metali ciężkich

itp. Kliniczne objawy to: gorączka, obrzęki, pokrzy­wka, powiększenie węzłów chłonnych

i neutropenie.

• wstrząs anafilaktyczny

Wstrząs uczuleniowy - postać uczulenia występująca w krótkim odcinku czasu po podaniu leku.

Zespół Hoigne - w trakcie podawania

• wzrost ciśnienia

• wzrost częstotliwości serca

• poty

• drżenia mięśniowe

• obrzęk gardła

• wywiad lekarski w kier. jakichkolwiek alergii, jeśli były-przy pierwszym podaniu -próba uczuleniowa!!! Pogłębić wywiad o alergie na leki!

Próba uczuleniowa na penicylinę - wykonuje się ją TESTAPENEM, a w wyjątkowych sytuacjach         możemy wykonać ją penicyliną, którą mamy podać, tzn. po rozcieńczeniu fiolki danej penicyliny         pobieramy do strzykawki 0,1 ml roztworu i podajemy śródskórnie w nieowłosioną część         przedramienia (rzadko gdzie indziej np. między łopatki). Po 30 min odczytujemy wynik próby. Próbę         uczuleniową wykonujemy w obecności lekarza i odczytuje ją lekarz!

        Jeśli podajemy np. penicylinę prokainową, to robimy próbę na penicylinę (testapen), na prokainę i na         rozpuszczalnik (głównie woda do wstrzyknięć, czasem inne)

        Po 30 min odczytujemy wynik. Jeżeli w miejscu wstrzyknięcia nie ma jakiejkolwiek zmiany skórnej

- próba negatywna. Jeśli w miejscu wstrzyknięcia jest zaczerwienienie z obrzękiem (grudka) między

1 a 5 mm, odczekujemy 20-30 min, patrząc czy zmiana się powiększa czy zmniejsza. Jeśli się

zmniejsza, można podać dowolną penicylinę, jeśli się powiększa- dalsza obserwacja przez 10-15min.

Jeśli zaczerwienienie i obrzęk 6-9 mm próba jest wątpliwa i należy obserwować pacjenta następne

20-30 min, jeżeli po tym czasie obrzęk i zaczerwienienie zmniejsza się, uznajemy próbę za

negatywną, a  jeżeli się zwiększa, jest to próba pozytywna.

Jeżeli odczytujemy pierwszy raz próbę i jest wielkości większej niż 9 mm, próba jest dodatnia i nie

wolno podawać wtedy żadnej penicyliny.

Leczenie wstrząsu - w przypadku wystąpienia objawów wstrząs uczuleniowego należy podać dożylnie         hydrokortyzon (pólbursztynian hydrokortyzonu) od 500 do 1000 mg jednorazowo. Podać dożylnie         preparaty Ca²⁺ np. Calcium Polfa. Podać leki przeciwhistaminowe, a przede wszystkim adrenalinę         podskórnie 0,5-1 mg. Po takim zabezpieczeniu farmakologicznym należy pacjenta zawieźć do         najbliższego szpitala. (leczenie z wyboru przy wstrząsie- adrenalina, hydrokortyzon)

b) Objawy niepożądane toksykodynamiczne

Wynikają z faktu, że podanie penicylin (domięśniowo, dożylnie) powoduje wprowadzenie do ustroju

Na⁺, Ca²⁺, K⁺, albowiem są to sole sodowe, wapniowe, potasowe. Podanie 1 miliona jednostek penicyliny np. sodowej to jest podanie2 miliekwiwalentów sodu, a podanie 1 miliona jednostek penicyliny potasowej to jest podanie do ustroju 1,7 miliekwiwalentu potasu. Zwykle podajemy 10 mln, 40 mln, 60 mln, 80 mln jednostek/dobę. Wywołuje to zaburzenia Ca, K, Na.

Objawy tych zaburzeń dotyczą:

• nerek

• zaburzeń elektrolitowych surowicy

• serca

• OUN

• przewodu pokarmowego

• krzepnięcia krwi i innych objawów.

NERKI :

Stwierdzono, że penicyliny mogą uszkadzać nerki -objaw paradoksalny, albowiem penicyliny są lekiem z wyboru w chorobach miąższu nerek. Wyróżniamy 3 typy nefropatii po penicylinie:

• śródmiąższowe zapalenie nerek

• szkodzenie tętniczek i kłębuszków nerkowych

• ostra niedomoga nerek z anurią

Stwierdzono, ze śródmiąższowe zapalenie nerek ma charakter alergiczny, natomiast 2 następne są bezpośrednim następstwem toksycznego działania penicylin na tętniczki i kłębuszki nerek.

ZABURZENIA ELEKTROLITOWE:

Penicyliny są kationem, który może konkurować ze zwrotnym wchłanianiem innych kationów w nerkach, zwłaszcza K⁺. Stosowanie dużych dawek penicyliny może prowadzić do hipokaliemii ze wszystkimi jej następstwami.

SERCE:

Obserwuje się (rzadko) zaburzenia czynności serca, tj. niemiarowość oraz bóle stenokardialne do zawału włącznie. Przyczyną są zaburzenia elektrolitowe we krwi, co odbija się na pracy serca.

OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY:

Obserwuje się drgawki po podaniu szczególnie soli sodowej penicylin, a przyczyną jest nadmiar Na⁺. Stwierdza się również, że bezpośrednie podanie penicyliny do płynu mózgowo-rdzeniowego również może powodować drgawki. Przyczyną jest właściwość depolaryzująca błony komórkowe komórek OUN oraz obniżenie pobudliwości drgawkowej. Wydaje się, że drgawki są wynikiem zahamowania przewodzenia gabaergicznego w OUN.

PRZEWÓD POKARMOWY:

Podanie penicylin drogą doustną wywołuje zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki) oraz groźniejsze następstwa jak rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i zespół złego wchłaniania. Szczególnie wrażliwe na penicyliny są niemowlęta w okresie 1- 1,5 roku życia i może u nich wystąpić zanik kosmków jelitowych (najczęściej po ampicylinie).

WPŁYW NA PROCESY KRZEPNIĘCIA

Podanie penicyliny w dużych dawkach (20-30 mln j/dobę) powoduje przedłużenie okresu krwawienia bez upośledzenia krzepnięcia. Wynika to z upośledzenia i zahamowana agregacji płytek.

INNE:

1. Penicyliny mogą fałszować wyniki badań laboratoryjnych, np. stężenia glukozy w moczu.

Mogą powodować wzrost aktywności transaminaz w surowicy.

2. Penicyliny mogą powodując hipokaliemię i zwiększać toksyczne efekty wielu leków.

3. Penicyliny mogą powodować uszkodzenie narządów miąższowych (wątroba, trzustka), powodować gorączkę, rozszerzenie naczyń skórnych twarzy i innych części ciała (zaczerwienienie)

4. Penicyliny mogą powodować neutropenię i eozynofilię

5. Odczyn Herxheimera-Łukasiewicza.

Kiła - lek z wyboru- penicylina; występowanie objawów uczulenia pomimo negatywnego wyniku próby uczuleniowej. Jeśli pierwsza dawka zbyt wysoka -> zabicie zbyt dużej ilości krętków bladych->uwolnienie endotoksyn->wystąpienie objawów.

W przypadku podania penicylin choremu na kiłę należy pierwszą dawkę penicylin podać wielkości 700-800-900 tys.j/dobę (nie przekraczać 1 mln) Przyzwyczajenie organizmu do endotoksyn. Następne dawki już można po 2-3 mln j/dobę.

6. Zespół Hoigne (ułanie)

Występuje na wskutek technicznie złego podania penicyliny prokainowej, bo przyczyną tego zespołu jest prokaina (duża cząsteczka), która przedostawszy się do uszkodzonego naczynia krwionośnego przedostaje się z biegiem krwi do OUN (Hoigne) lub do płuc (u dzieci zespół Nicolai) powodując mikrozatory.

Objawy wstępne (aura wstępna): zaburzenia węchu (zapach palonej gumy), smaku, słuchu, wzroku. Następnie występuje niepokój, obawa przed śmiercią, drżenia mięśniowe, po czym drgawki (jako objaw pobudzenia ruchowego) i utrata przytomności. Podczas iniekcji pacjent powinien leżeć.

Postępowanie lecznicze:lekiem z wyboru jest podanie POWOLI, DOŻYLNIE (domięśniowo za długo) Relanium (Diazepan) 10 mg. (powoli, bo działaniem ubocznym relanium- bradykardia do zatrzymania akcji serca włącznie) Relanium hamuje wszystkie drgawki bez względu na ich przyczynę (jeden -obok luminalu- z leków z wyboru w leczeniu padaczki)

KARBAPENEMY (VII gr. penicylin)

Są to antybiotyki o unikalnej strukturze jądra, która różni się od jądra penicylin tym, że atom siarki jest podstawiony atomem węgla (stąd nazwa). Związek wyjściowy - antybiotyk tienamycyna (wytwarzany przez szczep bakterii Streptomyces cattleya).

Przedstawiciele grupy:

1. imipenem

2. primaxin

3. meropenem

MEROPENEM:

Nowszy, charakteryzuje się szerokim spektrum przeciwbakteryjnym, a szczególnie dużą opornością na większość β-laktamaz plazmidowych i chromosomowych. Jest oporny na działanie 2-hydropeptydaz nerkowych, które rozkładają ten antybiotyk. Lek jest jednak hydrolizowany przez β-laktamazy mające w centrum aktywnym jony Zn.

Meropenem wykazuje efekt poantybiotykowy, który wynosi kilkanaście godzin w przypadku działania na ziarenkowce i Pseudomonas aeruginosa.

Meropenem działa szczególnie na bakterie G(+) i G(-), czyli na:

1. gronkowce,

2. paciorkowce,

3. Neisseria,

4. Haemophilus,

5. Pseudomonas,

6. beztlenowce

Efekt poantybiotykowy -stosowanie 5-6 dni danego leku, po zaprzestaniu podawania efekt przeciwbakteryjny utrzymuje się i wynika nie ze stężenia antybiotyku we krwi, ale z tego, że giną bakterie, które były wcześniej poddane działaniu antybiotyku, do komórek których zdążył już wniknąć.

Nie wolno podawać meropenemu kobietom w ciąży i okresie laktacji. Należy go ostrożnie podawać z lekami nefrotoksycznymi, np. antybiotykami aminoglikozydowymi (np.Streptomycyna).

Działania uboczne:

1. zmiany skórne (wysypka, świąd, pokrzywka) - zapalenie skóry (dermatitis), a nie alergia

2. zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunki)

3. rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

4. wzrost aktywności transaminaz, fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej

5. może wpływać na szpik wywołując trombocytopenię, eozynofilię, neutropenię

6. Lek może powodować nadkażenia np. jamy ustnej (Candida albicans), szczególnie u małych dzieci.

Nie wolno podawać leku u dzieci poniżej 3 miesiąca życia.

IMIPENEM:

Antybiotyk β-laktamowy z grupy karbapenemów, pochodna tienamycyny, znaczna oporność na wiele β-laktamaz, ale hydrolizowany jest przez β-laktamazę zawierającą jon cynku (metaloenzym). W przeciwieństwie do meropenemu, imipenem jest rozkładany w nerkach przez 2-hydropeptydazę pierwszą i aby temu zapobiec kojarzymy imipenem z cylastyną (inhibitor 2-hydropeptydazy pierwszej). Sama cylastyna nie posiada właściwości przeciwbakteryjnych. Połączenie cylastyny z imipenem powoduje przedłużenie okresu działania antybiotyku w ustroju. Również silnie działa na ziarenkowce, pałeczki G(+), G(-), a szczególnie silnie na Pseudomonas aeruginosa.

Imipenem-cylastyna wykazuje efekt poantybiotykowy. Lek dobrze wchłania się z miejsca podania, (nie z p. pok.) dobrze penetruje do narządów i tkanek, słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Wskazania głownie:

1. posocznice

2. zapalenia otrzewnej

3. zapalenia szpiku i kości

4. sepsy pooperacyjne z udziałem bakterii beztlenowych

Chętnie stosuje się go z antybiotykami aminoglikozydowymi.

MONOBAKTAMY (VIII gr. penicylin)

AZTREONAM (Azactam)

Syntetyczny monobaktam charakteryzujący się znaczną opornością na działanie β-laktamaz. Silnie działa na tlenowe ziarenkowce i pałeczki G(-) (E. coli, Proteus vulgaris, Klebsiella, Pseudomonas, Haemophilus), Neisseria. Nie działa na ziarenkowce G(-) i beztlenowce. Jest alternatywnym antybiotykiem do aminoglikozydów u chorych z uszkodzonymi nerkami.

Wykazuje synergizm z cefalosporynami, metronidazolem i antybiotykami aminoglikozydowymi. Bardzo dobrze przenika do żółci, nerek, prostaty, wydzieliny płucnej (plwocina), mięśni, a także do płynów ustrojowych (np. opłucnowego, otrzewnowego, stawowego i do worka osierdziowego). Do płyn mózgowo-rdzeniowego przenika słabo, ale w stanach zapalenia przenikanie jego znacznie się zwiększa (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).

Działania uboczne:

1. nadwrażliwość

2. zaburzenia żołądkowo-jelitowe

3. rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

4. wzrost temperatury

5. wzrost aktywności transaminaz

6. wydłużenie czas protrombinowego

7. działanie na szpik kostny : neutropenia, trombocytopenia, eozynofilia, do anemii włącznie.

CEFALOSPORYNY

• półsyntetyczne pochodne kwasu 7-aminocefalosporanowego (7-ACA)

1. pierścień tiazolidynowy

2. pierścień β-laktamowy (stąd => ANTYBIOTYKI β-LAKTAMOWE)

R₂- Na⁺, K⁺, prokaina, benzatyna - warunkują właściwości fizyko-chemiczne

R₁- warunkuje właściwości biologiczne (wpływ bakteriostatyczny, bakteriobójczy, siła działania)

⊗ - miejsce działania penicylaz

Podział cefalosporyn:

GENERACJA I

1. Cephalotin (Keflin)

2. Cephradin (Sefril = Anspor)

3. Cephadroxil (Oracetal)

4. Cephalexin (Sefrin)

5. Cephaloridin (Ceporin)

6. Cephacetril (Cefalospor)

7. Cephazolin (Kefozol)

• duża aktywność przeciw bakteriom G(+), słaba przeciw G(-)

• niektóre z nich są oporne na β-laktamazy

• niektóre z nich mogą być stosowane per os

GENERACJA II

1. Cefamandol (Mandol)

2. Cefoxitin (Mefoxin)

3. Cefaclor (Ceclor)

4. Cefuroxime (Zinacef)

5. Cefonicid (Monocid)

6. Ceforanide (Precef)

• ogólnie - silne działanie na G(-), w tym Proteus I Pseudomonas

• oporne na β-laktamazy

• niewrażliwy na HCL żołądka (można per os)

GENERACJA III

1. Cefotaxime (Claforan)

2. Moxolactam (Moxam)

3. Ceftizoxime (Cefizox)

4. Ceftriaxone (Rocephin)

5. Cefoperazone (Cefobid)

6. Cefsulodin

7. Cefpiramide

8. Cefmenoxime

• bardzo silna (około 200 x większa) aktywność przeciwbakteryjna na G(-) (w tym beztlenowce)

• całkowita oporność na β-laktamazy

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego

GENERACJA IV

1. Cefepim (Maxipime)

2. Cefpirom

3. Cefozopran

4. Cefozelis

5. Cefluprenam

6. Cefclidin

CEFALOSPORYNY

Antybiotyki, które otrzymujemy z Cefalosporium acremonium. Po raz pierwszy otrzymano je

w 1948r., wprowadzono do lecznictwa w połowie lat `50. Mechanizm działania identyczny jak penicylin. Działają na szereg bakterii G(-) i G(+). Dobry efekt wywołują na bakterie typu Klebsiella, Haemophilus influenzae, Proteus vulgaris, a szczególnie Pseudomonas aeruginosa. Bakterie mogą wytwarzać oporność na cefalosporyny, polegającą na produkcję enzymów β-laktamaz (cefalosporynazy). Enzymy te rozkładają (inaktywują) te antybiotyki. Oporność może wytworzyć się zarówno wobec bakterii G(+) jak i G(-). Mogą być stosowane doustnie i pozajelitowo. Część z nich wchłania się lepiej po podaniu domięśniowym, a podając drogą doustną trzeba zwiększyć dawkę, ze względu na nieco słabsze wchłanianie z przewodu pokarmowego. Wiążą się z białkami w różnym stopniu od 15-20% do 80%. Łatwo przenikają przez łożysko do płodu, a także łatwo przenikają do płynów zapalnych i wysiękowych. Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenikają słabo. Niektóre

z nich osiągają wysokie stężenia w żółci. Wydalają się przez nerki częściowo niezmetabolizowane,

a częściowo zmetabolizowane w postaci zacetylowanej.

Objawy uboczne:

Są to antybiotyki nie lepsze od penicylin. Dają nieco więcej reakcji ubocznych już w dawkach terapeutycznych oraz nie można bezkarnie podnosić dawki leku, albowiem powoduje to nasilenie toksyczności tej grupy.

1. Nadwrażliwość:

Wydaje się, ze wynika ona ze wspólnego z penicyliną pierścienia β-laktamowego. Najczęstszą postacią jest uczulenie, a najgroźniejszą postacią tej nadwrażliwości jest wstrząs anafilaktyczny, który jednak występuje rzadziej niż po penicylinach. W 20-30% może wystąpić alergia krzyżowa, to znaczy, że uczulenie występuje na penicyliny i cefalosporyny razem. Dlatego należy zebrać bardzo dokładny wywiad i postępować jak przy penicylinach.

2. Nefrotoksyczność:

Działanie to jest podobne w sile do obserwowanego po antybiotykach aminoglikozydowych

i polimyksynach. Najczęściej jest to nekroza komórek nabłonków kanalików. Nefrotoksyczność częściej występuje u ludzi starszych, po 60 r.ż. cefalosporyn nie powinno się stosować u ludzi z uszkodzoną funkcją nerek, a także nie należy łączyć z antybiotykami i lekami nefrotoksycznymi, bo nasilają swój efekt nefrotoksyczny.

3. Wpływ na szpik kostny i krew:

Mogą powodować hemolizę krwinek czerwonych wpływając na krzepliwość (wzrost). Mogą powodować trombophlebitis, głównie w miejscu podania dożylnego, czego efektem jest zapalenie żył. Mogą powodować też uszkodzenia szpiku kostnego powodując granulo- lub trombocytopenię.

4. Mogą powodować zmiany martwicze i ropne po podaniu domięśniowym.

5. Mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunki). Mogą powodować (rzadko) uszkodzenia innych narządów miąższowych typu wątroby, trzustki, płuc.

6. Mogą również (rzadko) powodować zaburzenia ze strony OUN (neurotoksyczność)

Cefalosporyny stosowane są jako antybiotyki drugiego rzutu w przypadku nadwrażliwości (uczulenia) na penicyliny. Niektóre z nich są szczególnie skuteczne w zapaleniach i zakażeniach pałeczkami ropy błękitnej.

Penicylin i cefalosporyn nie należy łączyć ze sobą, bo dochodzi do antagonizmu konkurencyjnego, tzn. działając na te same miejsca (błona komórkowa, enzymy itd.)zmniejszają swoją skuteczność.

Cefalosporyny maja zdolność hamowania dehydrogenazy aldehydowej, co w razie wypicia alkoholu prowadzi do zatrucia aldehydem octowym (podobnie jak po podaniu disulfiramu). Niektóre cefalosporyny zaburzają równowagę flory jelitowej i mogą powodować biegunki (np. doustne cefalosporyny III generacji), a nawet prowadzić do rzekomobłoniastego zapalenia jelit. (np. cefaleksyna, cefuroksym, ceftiakson). Ponieważ cefalosporyny nie są aktywne wobec enterokoków, mogą wywoływać nadkażenia tymi bakteriami Możliwe jest również nadkażenie Candida albicans.

CEFALOSPORYNY IV GENERACJI

Charakteryzują się wyższą aktywnością wobec ziarenkowców G(+), a także zakresem działania przeciwbakteryjnego rozszerzonym o tlenowe bakterie G(-), które są oporne na cefalosporyny poprzednich generacji (szczególnie III). Cefalosporyny IV generacji wykazują znaczną oporność na hydrolityczne działanie większości β-laktamaz. Dzięki nieco odmiennej budowie od innych cefalosporyn charakteryzują się dobrą rozpuszczalnością w wodzie, szybką penetracją przez kanały porowe błony komórkowej i wysokim powinowactwem do białek.

Cefalosporyny IV generacji wykazują szeroki zakres działanie przeciwbakteryjnego, obejmujący głownie tlenowe pałeczki G(-) i ziarenkowce G(+). Działają na wszystkie gatunki pałeczek z rodzaju Enterobacteriaceae , w tym także na bakterie wytwarzające cefalosporynazy chromosomalne, np. na pałeczki Enterobacter. Charakteryzują się również bardzo wysoką aktywnością w stosunku do szczepów Haemophilus influenzae, jak również wobec Pseudomonas aeruginosa. Wysoka aktywność jest również wobec szczepów Streptococcus pneumoniae oraz innych paciorkowców i gronkowców. Natomiast nie działają na metycylinooporne szczepy Listeria, Clostridium, Enterococcus, Staphylococcus aureus,

a także na inne beztlenowce i bakterie nietypowe.

Antybiotyki tej grupy podajemy tylko domięśniowo lub dożylnie. Bioprzyswajalność ich wynosi 100%, czas półtrwania kilka godzin i pozwala to na dawkowanie co 12h. Wiązanie z białkami jest niskie, nie przekracza 20%.

Leki, które niechętnie łączą się z albuminą po podaniu domięśniowo lub dożylnie działają od razu, bo tylko frakcja wolna jest aktywna. Jeśli się wiąże z albuminami- najpierw musi wysycić białko, ale za to dłużej przebywa w ustroju.

Wskazania:

Zakażenia dróg moczowych, oddechowych i tkanek miękkich.

Zakażenia położniczo-ginekologiczne

Posocznice

Choroby nowotworowe

Leki te dobrze przenikają do tkanek, narządów i płynów ustrojowych. Wydalane są głównie przez nerki w formie niezmetabolizowanej oraz w ok. 20% w postaci metabolitów.

Działania uboczne tej grupy leków jest niewielkie - bóle i zawroty głowy (wpływ na OUN),

nudności, biegunki i wymioty (wpływ na przewód pokarmowy) oraz wysypki skórne.

ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE

1. Streptomycyna

2. Neomycyna

3. Paromomycyna

4. Kanamycyna

5. Gentamycyna

6. Tobramycyna

7. Sisomycyna

8. Netilimycyna

9. Amikacyna

10. Dibekacyna

11. Butakacyna

12. Habekacyna

13. Propikacyna

14. Astromycyna

15. Kasugamycyna

16. Lividomycyna

17. Framycetyna

18. Monomycyna

19. Ribostamycyna

Antybiotyk aminoglikozydowy - STREPTOMYCYNA - został odkryta w 1944r. przez Waksmana, a wprowadzona do lecznictwa w 1947r. jako drugi antybiotyk (po penicylinie). W warunkach naturalnych jest wytwarzana przez promieniowca Streptomyces griseus.

Budowa:

Jest to związek powstający z połączenia glikozydów z aminocukrami. Leki te działają bakteriostatycznie i bakteriobójczo, a zależy to od stężenia leku we krwi.

Mechanizm działania:

Działanie bakteriobójcze- działa na rybosomy we wnętrzu komórki bakteryjnej, do której najpierw muszą wniknąć. Leki, które uszkadzają błonę komórkową ułatwiają wnikanie tym antybiotykom, wykazując działanie synergiczne. b. dobre połączenie- antybiotyki aminoglikozydowe + penicyliny

Zaburzają funkcję mRNA, co z kolei upośledza tworzenie właściwej informacji genetycznej i upośledza prawidłowe odczytywanie kod genetycznego, co prowadzi do syntezy w obrębie takiej komórki fałszywych białek wewnątrzkomórkowych (np. enzymy), jak i błonowych. Upośledza to zarówno funkcje życiowe komórki bakteryjnej, jak też przepuszczalność i funkcje błony komórkowej. Dochodzi do zaburzeń metabolicznych, upośledzenia wykorzystywania energii, zaburzeń transportu przez błony substancji odżywczych i jonów, szczególnie Ca²⁺ i Mg²⁺. Powoduje to utrudnienie zarówno pobierania substancji odżywczych z otocznia jak też ułatwia ucieczkę z wnętrza komórki ważnych dla życia czynników, np. jonów.

Bakterie mogą wytwarzać oporność przeciw antybiotykom aminoglikozydowym, która polega na unieczynnieniu tych antybiotyków przez enzymy. Transport przez błonę komórkową jest transportem aktywnym, wymagającym energii, a tym samym tlenu. Transport ten jest o wiele gorszy w warunkach beztlenowych, stąd aktywność antybiotyków aminoglikozydowych przeciw beztlenowcom, jest wyraźnie słabsza, a także obniża się w warunkach utrudnionego dostępu do tlenu. W środowisku, gdzie dostęp tlenu jest mniejszy, np. ognisko ropne, płyn zapalny itp. Aktywność antybiotyków aminoglikozydowych ulega wyraźnemu osłabieniu. Z kolei zwiększenie dostępności tlenu nasila skuteczność przeciwbakteryjną tych leków. W wytworzeniu oporności ma tez znaczenie zmniejszenie wrażliwości rybosomów na ten antybiotyk. Ponadto synteza enzymów inaktywujących aminoglikozydy głównie zlokalizowanych

w błonie komórkowej okolicy kanałów transportujących antybiotyk do wnętrza jest bardzo ważnym czynnikiem. Są to enzymy acetylujące, fosforylujące i adenylujące pierścień aminoglikozydowej struktury. Na drodze syntetycznej wytworzono liczne pochodne, które w przeciwieństwie do wrażliwego na enzymy pierwowzoru (streptomycyn) są niewrażliwe na te enzymy i mogą być stosowane w ich zastępstwie, np. pierwowzorem jest kanamycyna wrażliwa na enzymy, a syntetyczna pochodna amikacyna nie jest wrażliwa (za wyjątkiem acetylazy).

Objawy uboczne:

1. Antybiotyki aminoglikozydowe są ototoksyczne. Powodują uszkodzenie komórek włoskowatych błędnika ucha wewnętrznego. Komórki te syntetyzują intensywnie białko, a jak wiemy antybiotyki aminoglikozydowe są inhibitorami białek. W dużym procencie pacjentów następuje zarówno upośledzenie słuchu jak i równowagi.

Mogą powodować również zawroty głowy jako wskaźnik uszkodzenia narządu równowagi. Są leki nasilające efekty ototoksyczne, jak leki moczopędne (Furosemid, kwas etakrynowy), a także wiek starczy i niemowlęcy.

Objawy ototoksyczne mogą wystąpić po podaniu pozajelitowym (domięśniowym, dożylnym), miejscowym, przy przepłukiwaniu opłucnej, otrzewnej lub ran ciała, po wprowadzeniu do jamy bębenkowej lub do kanału kręgowego. Ototoksyczne objawy wywołane terapią aminoglikozydami mogą wystąpić na początku leczenia lub wiele tygodni po jego zakończeniu i są wynikiem uszkodzenia ślimaka bądź narządu równowagi. Toksyczne uszkodzenie ślimaka objawia się głównie szumami

w uszach i utratą słuchu, która jest zwykle obustronna i symetryczna, niemniej jednak istnieją doniesienia opisujące jednostronne upośledzenie słuchu, zwłaszcza po terapii amikacyną i kanamycyną.

Objawy uszkodzenia narządu równowagi (nudności i wymioty, zawroty głowy, ataksja

i oczopląs) utrzymują się przez pierwsze dwa tygodnie po zakończeniu leczenia i mogą być odwracanie, niemniej jednak zmiany w komórkach czuciowych są zwykle nieodwracalne.

Na podstawie wyników pomiarów stężeń aminoglikozydów w surowicy i przychłonce wykazano liniową zależność pomiędzy stężeniem leku w przychłonce a dawką określonego leku. Wnioskowano zatem, że mechanizm ototoksyczności aminoglikozydów wynika z uszkodzenia komórek rzęsatych ślimaka i przedsionka, które jest następstwem kumulacji tych leków w płynach ucha wewnętrznego.

Ostry efekt wynika prawdopodobnie z antagonizmu tych chemioterapeutyków w stosunku do jonów wapniowych oraz blokady kanałów jonowych. W 1982 r. Takada i Schacht opublikowali wyniki badań sugerujących, że wapń jest silnym antagonistą spadków potencjałów mikrofonicznych ślimaka, które mogą wystąpić w trakcie terapii antybiotykami aminoglikozydowymi. Ototoksyczność przewlekła może być następstwem powstania toksycznych metabolitów aminoglikozydów oraz zaburzenia lokalnej (tkankowej) równowagi pomiędzy syntezą toksyn a procesem detoksykacji.

Udowodniono, że aminoglikozydy usuwają wapń z nabłonka zmysłowego narządu Cortiego

i grzebieni bankowych, co może się przyczynić do zaburzenia

czynności motorycznej komórek rzęsatych zewnętrznych, które biorą udział w percepcji dźwięku. Antagonizm aminoglikozydów w stosunku do Ca²⁺ występuje głównie w zewnętrznej części błony cytoplazmatycznej i jest przyczyną ostrej toksyczności, niemniej jednak antybiotyki te mogą być także aktywnie transportowane do wnętrza komórki.

Istotę mechanizmu ototoksyczności aminoglikozydów próbowano również wyjaśnić na podstawie badań stwierdzających możliwość zaburzenia istotnych dla życia komórkowego procesów w wyniku nieodwracalnego łączenia się aminoglikozydów z 4,5-bisfosforanem fosfatydyloinozytolu (PIP₂). PIP₂ jest fizjologicznie ważnym fosfolipidem, który występuje w wewnętrznej części błony cytoplazmatycznej i jest składnikiem tzw. kaskady fosfoinozytolowej, która uczestniczy

w przekształcaniu sygnałów zewnątrzkomórkowych w sygnały wewnątrzkomórkowe. Aktywacja enzymu błonowego (fosfolipazy C) powoduje hydrolizę PIP₂, w wyniku czego powstają przekaźniki II rzędu (second messengers): 1,4,5-trifosforan inozytolu (IP₃) i diaceroglicerol (DAG). IP3 otwiera kanały wapniowe w siateczce cytoplazmatycznej, powodujące zwiększenie stężenia jonów Ca²⁺ w cytoplazmie, natomiast DAG aktywuje kinazę białkową C, która fosforyluje reszty serynowe i treoninowe białek. Badania chromatograficzne potwierdziły, że PIP₂ jest miejscem wiązania aminoglikozydów

w komórkach rzęsatych.

Wydaje się zatem, że wysokie powinowactwo aminoglikozydów do PIP₂ może mieć duże znaczenie dla funkcjonowania komórek czuciowych ucha wewnętrznego. Połączenie aminoglikozydów z PIP₂ uniemożliwia hydrolizę PIP₂, a tym samym powstanie przekaźników wewnątrzkomórkowych (IP₃ i DAG), które mogą odgrywać istotną rolę w fizjologii komórek rzęsatych. Wykazano także dodatnią korelację pomiędzy powinowactwem aminoglikozydów do PIP₂ a stopniem uszkodzenia komórek rzęsatych. Powstawanie kompleksów aminoglikozydów z PIP₂ może powodować trwałe uszkodzenie błony komórkowej, a także zmianę jej przepuszczalności, umożliwiając w ten sposób łatwą penetrację leku do wnętrza komórek rzęsatych. Zaburzenia fizjologiczne funkcji błony cytoplazmatycznej mogą również wpływać na działanie enzymów błonowych, m.in. Na⁺, K⁺ ATP-azy i/lub cyklazy adenylanowej.

2. Nefrotoksyczność- najsilniej nefrotoksycznie działają (kolejno): neomycyna, kanamycyna, gentamycyna, netilimycyna

Uszkodzenie nerek jest prawdopodobnie wynikiem pośredniego działania endotoksyn wyzwolonych

z zabitych bakterii G(-). Uszkodzenie polega na martwicy kanalików nerkowych. Efekt pojawia się po 5-7 dniach. Zmiany te na szczęście są odwracalne. Po odstawieniu leków następuje regeneracja kanalików nerkowych.

3. Aminoglikozydy działają kuraropodobnie, tzn. wywołują blok nerwowo-mięśniowy w synapsie (płytce motorycznej). Wynika to z ich właściwości stabilizowania błon komórkowych i spadku wrażliwości płytki motorycznej na działanie acetylocholiny. Z drugiej strony wykazano, że antybiotyki aminoglikozydowe hamują również uwalnianie samej Ach w zakresie nerwowym. Blok ten (płytki motorycznej) można przełamać podaniem inhibitorów esterazy cholinowej jak i Ca²⁺. Najsilniej poraża płytkę motoryczną: Neomycyna, Gentamycyna,

mniej: paromomycyna, streptomycyna i kanamycyna

4. Wpływ na serce. W związku z ich działaniem na błony wywierają depresyjne działanie na serce- obniżają ciśnienie tętnicze, hamują wyrzut serca, zwalniają jego akcje, jednak działanie to jest niewielkie. Nie do użytku wewnętrznego, tylko maści, krople etc.

5. Wpływ na przewód pokarmowy. Mogą uszkadzać śluzówkę jamy ustnej powodując nadżerki, owrzodzenia, a także takie same zmiany w innych częściach przewodu pokarmowego (przełyk, żołądek, jelito) Najsilniej działa tu Neomycyna. Powodować mogą również zespół złego wchłaniania, wydalanie z kałem tłuszczów, azotu, Na⁺, K⁺, niektórych leków. Upośledzają wchłanianie witamin, np. A, D, B₁₂. Hamując wchłanianie tłuszczów i cholesterolu obniżają ich stężenie w ustroju. Przyczyną wszystkich powyższych zmian są zmiany zwyrodnieniowe komórek nabłonka śluzówki, skrócenie i zanik kosmków jelitowych, nacieki zapalne w komórkach kosmków jelitowych. Tu również najsilniej działa neomycyna, a następnie kanamycyna i gentamycyna.

6. Wpływ na płód. Antybiotyki aminoglikozydowe przenikają dobrze przez łożysko do

płodu i mogą spowodować u niego uszkodzenie słuchu.

7. Aminoglikozydy bardzo słabo przenikają do OUN i płynu mózgowo-rdzeniowego, nawet stan zapalny opon mózgowo-rdzeniowych nie zwiększa przenikania. W przypadku konieczności stosowania podajemy je bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego kanału rdzeniowego

(np. przy zapaleniu opon mózgowych, gruźlicy OUN).

8. Antybiotyki aminoglikozydowe słabo przenikają do żółci, nie mniej stężenie ok. 20% jest wystarczające do leczenia stanów zapalnych dróg żółciowych.

9. Antybiotyki aminoglikozydowe stosunkowo dobrze przechodzą do wydzieliny oskrzelowej, bo płuca są dobrze ukrwione, dlatego antybiotyki te osiągają tam duże stężenie. Również wysokie stężenie osiągają w kości, płynach zapalnych, wysiękowych, przesiękowych (np. marskość wątroby -> puchlina brzuszna)

10. Antybiotyki aminoglikozydowe wydalają się głównie przez nerki do moczu, osiągając tak w nerce

jak i moczu wysokie stężenia. U ludzi z uszkodzonymi nerkami jak i u ludzi starych, u których

utrudnione jest wydzielanie, mogą osiągać wyższe stężenie.

Zastosowanie:

Stosowane w różnych infekcjach bakteriami G(-) lub w infekcjach mieszanych w połączeniu z antybiotykami β-laktamowymi. Stosujemy je w chorobach dróg oddechowych, w ginekologii i chirurgii, a streptomycynę w gruźlicy.

Zmiany pH płynów ustrojowych (spadek) lub wzrost stężenia Mg²⁺ lub Ca²⁺ obniżają przeciwbakteryjna aktywność antybiotyków aminoglikozydowych głównie przeciw beztlenowcom.

Interakcje:

Wykazano synergizm wobec penicylin i innych chemoterapeutyków (w gruźlicy).

UWAGI OGÓLNE PRZY STOSOWANIU

ANTYBIOTYKÓW AMINOGLIKOZYDOWYCH:

1. Należy zwrócić uwagę na dawkę. Zwiększona dawka nasila działanie toksyczne. Nie przekraczać dopuszczalnej dawki.

2. Nie przekraczać czasu leczenia (2-3 tyg.).

3. Pytać codziennie pacjenta o objawy świadczące o uszkodzeniu n.VII (szum w uszach, uczucie zatkania) i o słyszalność. Jeżeli leczenie trwa 2-3 tyg., to po leczeniu przez 10-12 dni zrobić audiogram. Przy upośledzeniu słuchu odstawić antybiotyki aminoglikozydowe.

4. Co 3-4 dni wykonywać badanie czynnościowe nerek

5. Ostrożnie stosować u niemowląt, osób starszych i z cukrzycą

6. Należy pamiętać o interakcjach, np. antybiotyki aminoglikozydowe nasilają toksyczne działanie alkoholu, potęgują działanie leków hipotensyjnych itp.

7. W przypadku odwodnienia ustroju należy zmniejszyć dawkę.

GENTAMYCYNA

Otrzymano ją drogą naturalną z Micromonospora purpurea, antybiotyk działający bakteriobójczo na bakterie G(+) i G(-). Spektrum działania szerokie. Działa też na Pseudomonas aeruginosa. Wykazuje synergizm z antybiotykami β-laktamowymi, gdyż one ułatwiają wnikanie tego antybiotyku do wnętrza komórki bakteryjnej. Gentamycyna praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego, stosowana jest głównie domięśniowo. Słabo wiąże się z białkami surowicy (20-30%), dlatego działa szybko. Podana w jednej strzykawce razem z antybiotykami β-laktamowymi traci swoją moc przeciwbakteryjną (ulega degradacji).

WNIOSEK- nie wolno podawać w jednej strzykawce (kroplówce) gentamycyny i antybiotyków

β-laktamowych.

Nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. W płynie osierdziowym, opłucnowym, płynach surowiczych osiąga 50% stężenia terapeutycznego (efekt dobry), ale w procesach zapalnych stężenie może się zwiększyć. Przechodzi przez łożysko do płodu (30% stężenia terapeutycznego) i może spowodować trwałą głuchotę dziecka. Kumuluje się w komórkach nerek powodując uszkodzenie (nefrotoksyczność). Choroby nerek upośledzają wydalanie, co może być przyczyną jeszcze większej nefrotoksyczności. Niektóre leki, np. cefalosporyny, nasilają ten efekt. W swoim działaniu nefrotoksycznym pierwszym objawem jest zaburzenie resorpcji zwrotnej potasu, następnie pojawiają się inne zaburzenia w moczu, np. ↑ stężenia kreatyniny.

Gentamycyna wykazuje ototoksyczność, bo łatwo przenika do endolimfy uszkadzając nerw statyczno-słuchowy (uszkodzenie przedsionka i błędnika).

Tak jak inne aminoglikozydy wykazuje działanie kuraropodobne.

Zastosowanie:

• W ciężkich zakażeniach bakteriami G(-),

• w zakażeniach dróg moczowych wywołanych szczególnie przez Pseudomonas aeruginosa,

• bardzo dobry efekt terapeutyczny u dzieci starszych.

• Aktywna w ropnych zakażeniach

• Może być stosowana doustnie w przypadku wyjaławiania przewodu pokarmowego przed dużymi zabiegami chirurgicznymi na przewodzie pok. (bo się nie wchłania)

AMIKACYNA

Jest szczególnie aktywna wobec pałeczek jelitowych, działa silnie na staphylokoki (w tym

S. aureus), streptokoki, Pseudomonas. Wykazuje synergizm z antybiotykami β-laktamowymi.

W przeciwieństwie do gentamycyny jest stabilna w obecności antybiotyków β-laktamowych.

Praktycznie nie wiąże się z albuminami surowicy, wydala się głównie przez nerki do mocz w 95% w stanie niezmienionym (można stosować w zakażeniach dróg moczowych, bo wysokie stężenie terapeutyczne w moczu).

Jest ototoksyczna, ale po odstawieniu leku objawy cofają się. Również nefrotoksyczność jest na ogół przemijająca. Często wywołuje uczulenie oraz wpływa na szpik kostny i krew.

Zastosowanie podobnie jak gentamycyny.

KANAMYCYNA

Otrzymana z Streptomyces kanamyceticus. Bardzo aktywna wobec bakterii G(+) w tym przeciw gronkowcowi złocistemu, szczególnie takiemu, który wytwarza β-laktamazę - β-penicylinazę.

Silnie działa również na pałeczki jelitowe, prątki (w tym gruźlicy), meningokoki. Wiele bakterii G(-) oraz Pseudomonas nie są wrażliwe na kanamycynę.

Z przewodu pokarmowego wchłania się w niewielkim stopni, minimalnie wiąże się z białkami surowicy, dobrze przenika do narządów, tkanek, płynów ustrojowych (z wyjątkiem płynu mózgowo-rdzeniowego). Wydala się głównie przez nerki do moczu, w 80% w stanie niezmienionym (→zakażenia dróg moczowych)

Również wysokie stężenie terapeutyczne osiąga w żółci (→zapalenia dróg żółciowych)

Główne objawy niepożądane:

• uczulenie, w tym eozynofilie

• nefrotoksyczność. Kumuluje się w komórkach części korowej nerki, największa z wszystkich antybiotyków aminoglikozydowych może dać trwałe uszkodzenia nerek. Niektóre leki potęgują to działanie nefrotoksyczne, np. diuretyki pentlowe

• ototoksyczność, szczególnie, gdy stosujemy lek przez dłuższy okres czasu i w wysokich dawkach (np. gruźlica → lek II-rzutu)

• lek powoduje blokadę nerwowo-mięśniową (wykazuje działanie kuraropodobne)

• nasila objawy myastenia gravis

W chwili obecnej zastosowanie głównie do dezynfekcji przewodu pokarmowego i stosowania zewnętrznego. Wyjątkowo stosowana w zakażeniach Klebsiella oraz zakażeniach dróg moczowych wywołanych przez Proteus vulgaris. Jest lekiem stosowanym w gruźlicy.

TABAMYCYNA

Jest bardzo aktywna przeciwbakteryjnie przeciw gronkowcom również przeciw wielu pałeczkom jelitowym Pseudomonas. Wiele bakterii beztlenowych jest opornych. Występuje oporność krzyżowa z gentamycyną.

Również nie wchłania się z przewodu pokarmowego, wiąże się z białkami surowicy słabo (30%), przenika do tkanek, narządów podobnie jak gentamycyna, a minimalnie do płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenika przez łożysko do płodu, gdzie może spowodować uszkodzenie słuchu. Wydala się z ustroju przez nerki do moczu (60% w stanie niezmienionym).

Wykazuje duży synergizm z antybiotykami β-laktamowymi, a w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych ułatwione jest przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego i wtedy stosowany jest łącznie z penicylinami.

Oto- i nefrotoksyczność podobne jak gentamycyny.

Zastosowanie podobne jak gentamycyny, a szczególnie w posocznicy wywołanej przez Pseudomonas oraz w mukowiscydozie.

NEOMYCYNA

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego, działa na bakterie G(+), G(-) oraz na prątki gruźlicy. Jest najbardziej toksycznym lekiem z grupy aminoglikozydów, dlatego w chwili obecnej jest stosowany zewnętrznie, miejscowo (maści, kremy, aerozole). Jako antyseptyk jelitowy stosowana jest w zakażeniach jelitowych bakteriami opornymi na inne antybiotyki. Stosowana najczęściej w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego przed operacjami chirurgicznymi, w stanach przedśpiączkowych, śpiączkowych, marskości wątroby w celu eliminacji bakterii gnilnych produkujących amoniak.

Łączymy chętnie z hormonami kory nadnerczy w maściach, aerozolach

(np. Flucinar - neomycyna + fluocinolol)

Wyjątkowo podawany domięśniowo jest bardzo toksyczny, uszkadza n. VIII, jak również nerki, a inne leki potęgują to działanie.

Uszkadza wątrobę oraz nasila działanie środków zwiotczających stosowanych w narkozie.

TETRACYKLINY

Od chwili wyizolowania w roku 1947 pierwszego znanego przedstawiciela tej grupy (ze szczepu Streptomyces aureofaciens) otrzymano i otrzymuje się wiele półsyntetycznych pochodnych, a ich właściwości są przedmiotem licznych badań.

Budowa:

Tetracykliny są pochodnymi czterohydronaftacenu, zbudowane z 4 skondensowanych pierścieni.

Aktywność przeciwbakteryjna tetracyklin jest związana z ugrupowaniami:

• karbonylowymi przy C₁, C₂ i C₁₁

• hydroksylowymi przy C₃, C₁₀ i C₁₂

• dwumetyloaminowymi przy C₄

Układ podstawników przy węglach 10, 11 i 12 wydaje się odgrywać zasadniczą rolę, ponieważ zmiany strukturalne w obrębie tego układ powodują całkowity zanik aktywności. Zmiany strukturalne przy węglach 1, 2, 3 oraz w grupie dwumetyloaminowej drastycznie redukują aktywność przeciwbakteryjną. Podstawienie różnych ugrupowań w pozycjach 5-9 powoduje różnice w dystrybucji leków w tkankach oraz w stopniu związania z białkami osocza.

Podział tetracyklin:

1. Chlorotetracyklina (Chlorocyclinum)

2. Oxytetracyklina (Oxyterracinum)

3. Tetracyklina

4. Tetraveryna (Reverin)

5. Rolitetracyklina

6. Doxycyklina (Vibramycin)

7. Methacyklina (Rondomycin)

8. Demeclocyklina (Ledermycin)

9. Clomocyklina (Megaclor)

10. Minocyklina (Minocin)

11. Penimepicyklina (Penitetra)

12. Etamocyklina

Mechanizm działania:

1. Wnikają do wnętrza bakterii blokując syntezę białek na poziomie rybosomów w wyniku blokowania wiązania tRNA do rybosomalnej podjednostki 30s.

2. Hamują procesy fosforylacji białek.

3. Hamują działanie enzymów oddechowych i innych zawierających w swojej budowie jony metalu, takie jak Fe, Mg, Al, Ca (metaloenzymy).

4. Działają bakteriostatycznie.

Tetracykliny wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego (gł. w żołądku i górnej części jelita cienkiego). Proces ten utrudniony jest przez produkty zawierające jony Fe, Mg, Al, Ca, bo następuje chelatowanie (łączenie się), kompleksy te nie są wchłaniane, przez co taki zchelatowany związek jest nieaktywny biologicznie.

Tetracykliny wiążą się z białkami surowicy w różnym stopniu (20-90%).

Są wydalane z ustroju głównie przez wątrobę do żółci, dalej do przewodu pokarmowego w stanie niezmienionym, gdzie mogą ponownie ulec wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Stężenie w żółci jest 5-10krotnie wyższe aniżeli w surowicy.

Choroby wątroby przedłużają czas obecności leku w ustroju. Niektóre leki mogą wpływać na wydalanie tetracyklin, np. leki nasenne z grupy barbituranów (np.Luminal), przeciwpadaczkowe (Fenytoina).

Dobrze przenika do tkanek i narządów, do płynów ustrojowych (w tym do płyn mózgowo-rdzeniowego).

Dobrze przechodzi przez łożysko do płodu i do mleka karmiącej matki.

Tetracykliny łączą się z Ca²⁺ i odkładają w kościach, zębach, zawiązkach zębów, doprowadzając do zmian patologicznych (upośledzony rozwój szkliwa, hamowanie wzrost kości długich→punkty zmniejszonej oporności w kościach długich doprowadzają do patologicznych złamań).

Wiążą się z tkankami nowotworowymi, są próby wykorzystania tego zjawiska w diagnostyce (powodują fluorescencję).

Oporność drobnoustrojów na działanie tetracyklin ma charakter plazmidowy i jest związana z mechanizmem transformacji, dlatego też jest częsta, a nierzadko występuje oporność krzyżowa. Bezpośrednią przyczyną występowania oporności jest hamowanie transportu antybiotyku przez ścianę bakteryjną, co prowadzi do zmniejszenia ilości antybiotyku w komórce, a jednocześnie ułatwia jego usuwanie z wnętrza komórki bakterii. Poszczególne tetracykliny w różny sposób reagują na opisane działanie i jest to przyczyną różnic w oporności bakterii na leki. Do bakterii, wśród których oporność na działanie tetracyklin jest szczególnie częsta, należą :

• gronkowce

• paciorkowce

bakterie z rodzaju Enterobacter, Neisseria, Bacteroides

Wykazują szerokie spektrum działania (bakterie G(+), G(-), dwoinki rzeżączki, bakterie powodujące zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych - meningokoki, riketsje, duże wirusy - megalowirusy oraz krętki blade)

Stosowane doustnie niszczą florę saprofityczną przewodu pokarmowego doprowadzając do wielu patologicznych stanów.

Interakcje:

Nie należy łączyć z penicylinami, cefalosporynami, natomiast chętni łączymy np. z makrolidami potęgującymi ich działanie.

Działania niepożądane:

1. Nadwrażliwość - głównie ze strony skóry; zapalenie skóry (dermatitis), obrzęki zapalne, zapalenie błon śluzowych (np. jamy ustnej), zapalenie spojówek, wzrost temperatury, eozynofilia, nadwrażliwość skóry na światło (fotodermatozy - dlatego pacjent zażywający tetracykliny musi unikać słońca). Nadmierne słońce i tetracykliny mogą spowodować też odpadanie paznokci, nadmierną pigmentację skóry, a np. środki antydepresyjne potęgują pigmentację wywołaną przez promienie słoneczne.

2. Działanie hepatotoksyczne - przy uszkodzeniu nerek i u kobiet ciężarnych często występuje uszkodzenie wątroby o charakterze stłuszczenia, może wystąpić żółtaczka.

Dotyczy to tzw. "starych” tetracyklin.

3. Nefrotoksyczność - bezpośrednie działanie tetracyklin na komórki nerkowe. Występuje częściej

u osób z chorobami nerek. Mogą powodować również uszkodzenie trzustki.

4. Przewód pokarmowy - wywołują zaburzenia żołądkowo- jelitowe (wymioty, nudności, biegunki). Przyczyną jest bezpośrednie drażnienie błon śluzowych. Objaw ten możemy łagodzić podając leki

w czasie posiłków.

5. Wpływ na szpik kostny - zaburzenia w obrazie krwi : trombopenia, neutropenia, eozynofilia, może występować niedokrwistość aplastyczna. W związku z łączeniem się z Ca²⁺ wpływają na proces krzepnięcia, co jest istotne np. w czasie pooperacyjnym. Oprócz bezpośredniego działania na czynnik IV krzepnięcia przyczyną jest również niedobór witaminy K.

6. Stosowane doustnie zabijają florę saprofityczną przewodu pokarmowego, co może spowodować :

1. awitaminozę - wit. B, K

2. nadkażenia bakteriami patogennymi dostającymi się do przewodu pokarmowego

z pokarmami, część ginie w żołądku, część przechodzi do jelit, normalnie tłumione przez bakterie saprofityczne, rozmnażają się.

7. OUN - u dzieci mogą powodować wzrost ciśnienia śródczaszkowego, czego objawem są:

• uwypuklone ciemiączko

• chlustające wymioty mózgowe

• drżenia mięśniowe

• drgawki

• w badaniu dna oka - obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

Objawy te mogą sugerować istnienie guza mózgu.

Niektóre tetracykliny powodują zabarwienie brązowe spojówek.

Upośledzają zapamiętywanie.

8. Wpływ na płytkę motoryczną. Niektóre tetracykliny mogą powodować hamowanie jej funkcji, szczególnie wyraźne jest to u pacjentów z myasthenia gravis, gdzie objawy chorobowe nasilają się. Można zapobiec temu stosując Ca²⁺ lub prostygminę. W ogóle myasthenia gravis jest przeciwwskazaniem do stosowania tetracyklin.

9. Zęby i kości. Tetracykliny tworzą trwałe kompleksy z Ca²⁺, które odkładają się w kościach i szkliwie, a jeżeli spożywała je matka w ciąży, mogą spowodować nawet zahamowanie powstawania zawiązków zębowych. Kompleksy tetracyklin z Ca²⁺ odkładające się w kościach długich doprowadzają do:

1. zahamowania wzrostu kości długich

2. patologicznych złamań

10. Zespół Fanconiego - Pod wpływem światła, powietrza, wilgoci tetracykliny ulegają rozpadowi do substancji powodujących objawy Fanconiego, które dotyczą głownie nerek. Po odstawieniu leku po ok. miesiącu, dwóch, objawy cofają się. Zespół ten jest wynikiem zatrucia produktami degradacji tetracyklin (UWAGA na lek przeterminowany → ostrzec rodziców)

11. Tetracykliny mogą powodować zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego (jama ustna, przełyk), a przy stosowaniu pokarmów kwaśnych powodują pieczenie, palenie i inne objawy dyskomfortu.

12. Tetracykliny działają teratogennie, mutagennie, embriotoksyczne).

Nie wolno podawać ich w ciąży

13. Niektóre tetracykliny hamują produkcje przeciwciał frakcji γ-globulinowej, w ten sposób obniżając odporność. Przyczyną jest prawdopodobnie ujemny wpływ na wątrobę i syntezę białek w wątrobie.

Spada aktywność limfocytów T, dlatego nie wolno podawać tetracyklin u chorych zarażonych wirusem HIV z objawami AIDS.

Zastosowanie:

• infekcje dróg oddechowych

• infekcje przewodu pokarmowego

• infekcje narządów płciowych

• infekcje dróg moczowych

• infekcje opon mózgowo-rdzeniowych

• infekcje ucha środkowego

Stosujemy też w rzadkich jednostkach chorobowych w naszej strefie (choroba ptasia, papuzica, gorączka Gór Skalistych, bruceloza, tularemia, cholera, kiła, rzeżączka).

MAKROLIDY

Podział:

1. Erytromycyna

2. Spiramycyna (Rovamycyna)

3. Oleandomycyna

4. Roksytromycyna (Rulid, Claramid)

5. Rozaramycyna

6. Azytromycyna (Zithromax, Sumamed)

7. Klarytromycyna (Klacid)

8. Josamycyna (Josacin)

9. Kitamycyna (Leukomycyna)

10. Midekamycyna (Normicin)

11. Miokamycyna

12. Mecynamycyna

13. Dirytromycyna

Odkryte w 1952 r. zbudowane z dużej cząsteczki 12-, 14- lub 16-węglowego pierścienia.

Spektrum działania wąskie, zbliżone do naturalnych penicylin.

Pierścień jest budowy laktonowej. Cząsteczka składa się z aglikonu oraz reszty cukrowej przy czym najczęściej jedna z nich (reszta cukrowa) zawiera atom azotu (czyli jest to aminocukier) i wykazuje charakter zasadowy, natomiast druga część może pochodzić z cukru obojętnego.

Makrolidy dzielimy na grupy zależą od wielkości aglikonu (ilości atomów węgla) w pierścieniu laktonowym, tj. 12-, 14- lub 16-członowe.

Wśród makrolidów o 14-członowym aglikonie najważniejszym antybiotykiem jest erytromycyna - związek macierzysty dla całej grupy. Należą tu również jej pochodne -

• oleandomycyna,

• roksytromycyna,

• klarytromycyna (Klacid).

Do makrolidów o 15-węglowym aglikonie należy lek - azitromycyna.

Do makrolidów o 16-członowym aglikonie należą :

• Leukomycyna

• Karbomycyna

• Spiramycyna

• Midekamycyna

• Rozamycyna (Rozaromycyna)

• Josamycyna

Makrolidy znalazły zastosowanie w zakażeniach chlamydiami w przypadku przeciwskazań do stosowania tetracyklin.

Według najnowszych teorii jedną z przyczyn zawału mięśnia sercowego mogą być chlamydie, toteż makrolidy znalazły zastosowanie również w zawałach mięśnia sercowego (obok choroby wrzodowej)

Mechanizm działania:

Działają bakteriostatycznie, a stosowane w wysokich dawkach- bakteriobójczo.

Wiąże się z rybosomami mikroorganizmów hamując syntezę białek, głównie tych, których synteza zależy od mRNA, a efekt swój wywierają łącząc się z podjednostką 50S rybosomu.

Nie blokuje syntezy DNA, hamuje transpeptydazy, w efekcie dochodzi do hamowania tworzenia dużych łańcuchów białkowych.

Działają wewnątrz-komórkowo. Bakterie G(-) słabo przepuszczają antybiotyki do wnętrza komórki -ok. 100x słabiej niż G(+). W środowisku alkalicznym penetracja do bakterii i efekt przeciwbakteryjny jest silniejszy, a wynika to z mniejszej jonizacji leku, bo forma niezjonizowana lepiej prznika przez błonę komórkową bakterii.

Makrolidy działają w podobny sposób jak penicyliny naturalne czy linkozamidy. Jednoczesne ich stosowanie nie wzmacnia siły działania przeciwbakteryjnego, gdyż występuje tu antagonizm kompensacyjny, czyli konkurencja o to samo miejsce działania.

W związku z powyższym łączne stosowanie tych grup jest niewskazane. Natomiast istnieje synergizm między makrolidami a tetracyklinami.

Należy podkreślić dobre przenikanie makrolidów do granulocytów wielojądrzastych oraz korzystne efekty z wewnątrzkomórkowego mechanizmu odporności.

Szerokie stosowanie stałych makrolidów spowodowało powstanie szczepów opornych, zwłąszcza wśród gronkowców i paciorkowców. Mechanizm oporności jest złożony, może być kodowany chromosomalnie lub plazmidowo, konstytutywny lub indukowalny, ograniczony do jednego antybiotyku lub całej grupy.

Makrolidy są dobrze wchłaniane po podaniu doustnym jak i dożylnym, nowe antybiotyki tej grupy działają silnie na:

• gronkowce,

• paciorkowce,

• Neisseria,

• Brucella,

• Haemophilus influenzae,

• Clostridium,

• Listeria,

a także na niektóre pierwotniaki oraz na mykoplazmy, Mycobacterium i krętki blade.

Należy zaznaczyć silne działanie na H. pylori oraz stosowanie w zawale mięśnia sercowego.

Objawy niepożądane:

1. zmiany skórne - zaczerwienienie, wysypki (zmiany uczuleniowe) oraz dermatitis

2. przewód pokarmowy- zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunki), podrażnienie błony śluzowe przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Duże dawki - charakterystyczne zmiany po 3-4 dn. Erytro- i starsze: czerwono-karminowe wargi (st.zapalny), owrzodzenie bł.śl. policzków, języka, gardła → fetor ex orae (słodkawy)

3. Lek podany domięśniowo powoduje bardzo dużą bolesność w miejscu podania i dlatego nie podajemy tą drogą.

Lek podany dożylnie może powodować stany zapalne okołożylne jak i tromboflebity.

4. Makrolidów nie należy podawać karmiącym matkom - przenika dobrze do mleka, gdzie możę osiągnąć 30-40 x wyższe stężenie niż w surowicy matki, tym samym dziecko naarażone jest na działanie leku.

5. Słabe działanie ototoksyczne, odwracalne, wynika z dużego dawkowania. Po odstawieniu cofa się (niedosłuch, szumy etc.)

6. wpływając na szpik kostny może powodować eozynofilię, trombocytopenię, podwyższyć temperaturę

7. głównym działaniem ubocznym jest uszkodzenie wątroby - zapalenie zastoinowe wątroby występujące najczęściej po pochodnych estrowych. Uszkodzenie to objawia się już po ok. 10-15 dniach leczenia nudnościami, wymiotami, tkliwością brzucha, obecnością śluzu i krwi w kale, wzrostem temperatury. Często poprzedza te objawy żółtaczka zastoinowa z leukocytozą

i eozynofilią.

8. Występuje wzrost stężenia bilirubiny oraz aktywności transaminaz w surowicy i pojawia się odbarwienie stolca i ciemny mocz (→bilirubina). Wykonana biopsja wątroby wykazuje uszkodzenie komórek wątrobowych, a także ogniska nekrozy. Objawy cofają się po odstawieniu leku (regeneracja wątroby). Uszkodzenie to obserwuje się najczęściej u małych dzieci (<10 r.ż.), a także u ludzi starych. Częściej występuje również u chorych z uszkodzoną wątrobą (np. po alkoholowe) lub nerek, ze względu na utrudniona eliminacje leku przez nerki, co powoduje wzrost stężenia leku w ustroju.
   Objawy te występują nawet u 30% pacjentów.

9. Makrolidy o 14-węglowym pierścieniu indukują aktywność enzymów lizosomów (gł. cytochrom P-450), zaburzają metabolizm wielu leków, jak np. teofiliny (dimetyloksantyna), antypiryny, karbamazepiny, zwiększając ich stężenie we krwi (np. ↑ stężenia teofiliny wywołuje drżenia i drgawki mięśniowe, gonitwę myśli i inne). Stymulacja enzymów mikrosomalnych w wątrobie powoduje szybką demetylację i utlenienie makrolidów do nitrozalkanów, które wiążą się z atomami żelaza zawartymi w tych enzymach i może wpływać na ich unieczynnienie.

Zastosowanie:

• infekcje dróg oddechowych (w tym krztusiec)

• tężec

• kiła

• rzeżączka

• zakażenia dróg moczowych bakteriami G(+)

• zakażenia tkanek miękkich gronkowcami i paciorkowcami w przypadku uczulenia na penicylinę.

Znalazły szczególne zastosowanie w terapii ambulatoryjnej.

Interakcje:

• Makrolidy wzmagają działanie środków przeciwzakrzepowych doustn. (→ krwotoki)

• Antagoniści z wymienionymi antybiotykami

Makrolidy działają w podobny sposób jak penicyliny naturalne czy linkozamidy. Jednoczesne ich stosowanie nie wzmacnia siły działania przeciwbakteryjnego, gdyż występuje tu antagonizm kompensacyjny, czyli konkurencja o to samo miejsce działania.

W związku z powyższym łączne stosowanie tych grup jest niewskazane. Natomiast istnieje synergizm między makrolidami a tetracyklinami.

• Nie należy łączyć z sulfonamidami

• Nie należy stosować w czasie kuracji dużych ilości herbaty lub kawy

• Wzmagają wchłanianie z przewodu pokarmowego glikozydów nasercowych (dawka terapeut. glikozydów nasercowych - 0,25 mg, dla porównania aspiryna - 500mg )

CHLORAMFENIKOL = DETREOMYCYNA

Została odkryta w 1947 r. Produkowana przez Streptomyces venezuelae. Od 1950 produkowana syntetycznie. Działa na G(+) i G(-), a także na riketsje.

Mechanizm działania:

1. Hamuje syntezę białek przez utrudnienie tworzenia się łańcuchów peptydowych. Blokuje peptydylotransferazę uniemożliwiając wbudowywanie niektórych aminokwasów (fenyloalaniny).

2. Blokuje esterazy - utrudnia syntezę lipidów błonowych. Działa bakteriostarycznie.

Bakterie wytwarzają oporność, która wydaje się wynikać z nieprzepuszczania antybiotyku do wnętrza komórek (enzymy rozkładające lub inaktywujące). Wykazuje krzyżową oporność z tetracyklinami

i erytromycyną.

Z przewodu pokarmowego wchłania się łatwo. Przenika do wszystkich tkanek i płynów a także do płynu m-rdz., do płodu i do mleka Wiąże się z białkami w 60%.

Wydala się w 90% jako nieczynny glukuronian. a w 10% w stanie niezmienionym. Z uwagi jednak, że stężenie jego w moczu jest - 20x większe niż w surowicy - działa dezynfekująco na drogi moczowe. Szybko wydala się, dlatego trzeba zwrócić uwagę na wyjątkowo dokładne dawkowanie.

Noworodki nie posiadają glukoronylo-transferazy - enzymu wiążącego lek i może dojść do zatrucia: „zespół szarego dziecka”. Leku nie należy dawać dzieciom poniżej 3 m. życia.

Lek hamuje tworzenia Vit. K i B. Potęguje działanie środków przeciwzakrzepowych, p.cukrzycowych, fenytoiny. barbituranów, gdyż hamuje ich metabolizm w wątrobie.

Działa antagonistycznie z penicylinami. Z alkoholem daje interakcję jak po użyciu disulfiranu.

Toksyczność:

najczęściej ze strony układu krwiotwórczego. Objawy mają charakter idiosynkr.

Wystąpić mogą 2 typy działania:

1. Częste i odwracalne. Występuje prawie u wszystkich, którzy otrzymują lek wdawce większej niż 40

mg/kg przez okres ponad 7 dni. Wiąże się z zahamowaniem erytropoezy szpikowej. Wynika to z działania farmakologicznego polegającego na hamowaniu syntezy białek w komórkach szpiku.

2. Rzadsza postać - ciężkie pancytopenie z aplazją szpiku. Występuje 1 : 20000 leczonych. Występuje

zwykle po zaprzestaniu leczenia. Wymagana jest pewna skłonność genetyczna

2. Niedokrwistość hemolityczna: u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo- 6-fosforanowej.

Ponadto może wywołać zaburzenia żoł.-jelitowe, zmiany w jamie ustnej (stany zapalne).

OUN - u niektórych chorych leczonych chloramfenikolem występują objawy encefalopatii. Objawy ośrodkowe wynikają z zaburzeń przemiany fenyloalaniny w wątrobie prowadząc do niedoboru alaniny objawiające się zaburzeniami psychicznymi, drgawkami, niedowładami.

OKO - stwierdzono, że u dzieci z mukowiscydozą lek prowadzi często do zapalenia nerwu wzrokowego z obustronnym centralnym ubytkiem widzenia. Przerwanie podawania leku poprawia stan chorego, sprzyja temu równoczesne podawanie zesp. wit. B.

UCHO - miejscowe podawanie do kanalu usznego może prowadzić w wypadku uszkodzenia błony do uszkodzenia ślimaka i upośledzenia słuchu.

SKÓRA - lek powodować może ciężkie reakcje skórne opisywane jako zespoły Lyella i Stevens-Johnsona. Może powodować wypadanie włosów. Na błonach śluzowych może dać rozlane zapalenie błon śluzowych policzków, języka owrzodzenie warg i języka.

Interakcje z innymi lekami:

jest inhibitorem enzymów mikrosomalnych biorących udział w biotransformacji leków. Powoduje to wydłużenie czasu pól trwania (T1.2) wielu leków, podwyższenie ich poziomu w krwi i nasilenie efektów toksycznych. Hamuje proces hydroksylacji, dlatego np. cyklofosfamid nie działa w obecności chloranu fenicolu. gdyż aktywna jego postać jest postacią zhydroksylowaną. Obecnie lek ten stracił na znaczeniu. Powinien być stosowany jedynie w ciężkich typach duru brzusznego i riketsjozach. Nasila działanie kardiotoksyczne Fenytoiny.

Dawkowanie:

do 2 g. podzielone na 4 porcje. Należy uzupełnić Vit K i B komp.

Preparaty:

Detreomycyna: 0.125: 0.25 kaps. i drag.: Detreornycyna - B - sól sodowa bursztynianu chloramfenicolu = CHLOROCID viol. - 1.0.

TIAMFEMCOL

Analog Chloramfenicolu. Aktywność nieco mniejsza. Jest bardzo aktywny wobec Streptococcus pneumoniae. Haemofilus infl. i Neisseria meningofiolis.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Osiąga stosunkowo duże stężenie w drzewie oskrzelowym, śluzówce i wydzielinie oskrzelowej. Nie jest on substratem dla transferazy glukuronianowej i nie jest metabolizowany przez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Prawie w całości wydalany przez nerki w aktywnej postaci. W razie niewydolności nerek wydala się głównie wraz z żółcią. Jest mniej toksyczny. Nie wywołuje tak dramatycznego uszkodzenia szpiku, nie

mniej może wywołać przemijające zaburzenie funkcji szpiku. Wykazuje działanie immunosupresyjne. Stosowany głównie w stanach chorobowych górnych dróg oddechowych i infekcji dróg moczowych.

Dawkowanie: 1.5 - 3,0/dobę w dawkach podzielonych co 6 lub 8 godz.

LINKOZAMIDY

→nazwa na cześć Linkolna

Silne działanie wobec bakterii G(+), nie działa na bakterie G(-). Działa też na Mycoplasma i niektóre pierwotniaki. Mechanizm działania podobny do erytromycyny.

LINKOMYCYNA

Produkowana przez Streptmyces lincolnensis.

Charakteryzuje się dużą aktywnością wobec bakterii G(+), zwłaszcza wobec paciorkowców hemolizujących, gronkowców i pneumokoków. Działa też na bakterie beztlenowe, silnie na Neisseria

i Leptospira.

Między linkomycyną a klindamycyną występuje całkowita oporność krzyżowa.

Linkomycyna łatwo wchłania się po podaniu doustnym (lepiej niż klindamycyna). Pokarm znacząco opóźnia i zmniejsza wchłanianie. Podana domięśniowo linkomycyna wchłania się bardzo dobrze i całkowicie.

Słabo wiąże się z białkami surowicy (75%). Dobrze przenika do płynów ustrojowych (w tym płynu mózgowo-rdzeniowego w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych).

Dobrze przenika do tkanek i narządów, do ropnia mózgu (neurologia, neurochirurgia), przez łożysko do płodu i mleka karmiącej matki (uwaga: ciąża, karmienie!!!).

Wydala się głównie do żółci i kału, skąd może być ponownie wchłonięty (ok. 40%)

Działania uboczne:

1. Nudności, wymioty, kurcze, bóle brzucha, uporczywe biegunki.

2. Zmiany uczuleniowe skóry (wysypki, swędzenia)

3. Zmiany zapalne skóry typ dermatitis.

4. Uszkodzenie komórek wątrobowych może powodować zmiany w próbach wątrobowych.

5. Podając dożylnie należy pamiętać o gwałtownym spadku ciśnienia tętniczego, któremu mogą towarzyszyć nudności, wymioty, a także zaburzenia rytmu serca, aż do zatrzymania akcji serca

6. Objawy chinidynopodobne

Zastosowanie:

Ostre, przewlekłe zapalenie szpiku i kości (np. otwarte złamania kończyn), szczególnie w zakażeniach gronkowcami opornymi na inne antybiotyki.

KLINDAMYCYNA (Dalacin)

Półsyntetyczna pochodna linkomycyny.

Zakres działania j.w., ale aktywność przeciwbakteryjna jest większa.

Lek dobrze wchłania się z miejsca podania, dobrze łączy się z białkami surowicy (ok.94%) Również łatwo przenika przez łożysko do płodu.

Obecność treści nie hamuje i nie opóźnia wchłaniania leku.

Bardzo dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiąga wysokie stężenia w kościach i szpiku - są one znacznie wyższe niż w surowicy. Wysokie stężenie osiąga również leukocytach.

Klindamycyna ma tendencję do gromadzenia się w liposomach, gdzie może osiągnąć ok. 40x większe stężenie niż w płynie międzykomórkowym.

Lek wydala się głównie przez nerki do moczu, w mniejszej ilości przez wątrobę do żółci. Choroby nerek i wątroby znacząco wpływają na stężenie leku w ustroju (↑, bo utrudniona eliminacja)

Działania uboczne:

1. uczulenie, eozynofilia, zmiany skórne uczuleniowe

2. może wpływać na akcję serca (arytmie, w tym migotanie komór), może spowodować ↓RR

3. wpływając na szpik kostny powoduje granulo- i trombocytopenię

4. przewód pokarmowy - zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunki, nudności, wymioty),

rzadko rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

5. uszkadzając komórki wątroby powoduje wzrost aktywności transaminaz, fosfatazy kwaśnej, rzadko bilirubiny

6. OUN - senność, bóle głowy, zawroty głowy

7. w miejscy podania dożylnego może powodować zakrzepowe zapalenie żył.

Zastosowanie:

1. Zapalenie kości, stawów, szpiku, głównie przez gronkowce metycylinooporne (oporne na penicyliny)

2. Zapalenie dróg oddechowych, szczególnie wywołane przez paciorkowce i pneumokoki

3. Błonica, a szczególnie ostatni etap ⇒ zwalczanie nosicielstwa

4. Zimnica

5. U kobiet w zakażeniach dróg rodnych i układu moczowego

6. Rzadko - zakażenia przez Salmonella, Shigella, Proteus

Interakcje:

Środki słodzące (tzw. słodziki) hamują wchłanianie tych leków.

W przypadku oporności chętnie stosowane z penicylinami lub aminoglikozydami w podejrzeniu udziału tlenowych paleczek G(-)

FUSYDANY

Grupa naturalnie występujących antybiotyków, których podstawową strukturę stanowi cyklopentan:

Wspólną ich cechą jest wąski zakres działania przeciwbakteryjnego, synergizm z penicylinami i niektórymi innymi lekami (klindamycyna, erytromycyna)

Główną ich zaletą jest aktywność przeciw wytwarzającym β-laktamazy gronkowcom metycylinoopornym.

Stereochemicznie różnią się od aktywnych hormonów sterydowych i w związku z tym nie wykazją żadnej aktywności hormonalnej lub przeciwzapalnej.

Wykazuują wąskie spektrum działania, działają bakteriobójczo głównie na:

• gronkowce

• meningokoki

• gonokoki

Przedstawicielem jest KWAS FUSYDOWY (Fucidin)

Lek ten wykazuje oprócz powyższych działanie na beztlenowce i na niektóre wirusy, w tym osłabia aktywność wirusa HIV-1.

Mechanizm działania:

• blokując funkcję rybosomów hamuje syntezę wielu ważnych białek enzymatycznych bakterii

• blokuje funkcję GTP, uniemożliwiając dostarczenie energii z tego nukleotydu

Działa wewnątrzkomórkowo, dlatego na bakterie G(+) działa lepiej (lepsze przenikanie).

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, posiłki, a szczególnie mleko, upośledzają wchłanianie leku (chelatowanie)

Silnie łączy się z białkami surowicy, dobrze przenika do tkanek, narządów, płynów ustrojowych, ale nie do płynu mózgowo-rdzeniowego, za to dobrze przenika do ropnia mózgu, kości, stawów, szpiku.

Dobrze przenika przez łożysko do płodu i do mleka karmiącej matki.

Wydala się przez wątrobę do żółci, ale w połączeniu z kwasem glukuronowym jest nieaktywny.

Działanie uboczne:

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• ↑ aktywności transaminaz, ↑ stężenia bilirubiny

Zastosowanie:

• zakażenia tkanek miękkich, kości oraz stawów gronkowcami

• stosowane w kardiologii i kardiochirurgii w zapaleniach wsierdzia gronkowcami. Często kojarzymy wtedy z penicylinami i klindamycyną

• lek zalecany w mukowiscydozie, nawracającej czyraczności i promienicy

KUMARYNY

Niewielka grupa naturalnie występujących antybiotyków, których cząsteczki zbudowane są z rdzenia kumarynowego.

Charakteryzują się wąskim zakresem aktywności przeciwbakteryjnej, skierowanej zasadniczo przeciwko tlenowym bakteriom G(+).

Są jednymi z najaktywniejszych leków stosowanych do metycylinoopornych szczepów Streptococcus aureus.

NOWOBIOCYNA (Katomycyna, Streptoniwicyna)

Antybiotyk o działaniu bakteriobójczym, otrzymywane syntetycznie (pierwsza-natralnie).

Mechanizm działania:

Hamuje enzym gyrazę, katalizujący łączenie się 2 nici DNA mostkami →upakowanie w formie superhelikalnej.

Bardzo dużą aktywność wykazuje wobec Streptococcus aureus wytwarzających β-laktamazy. Działa też na paciorkowce niewrażliwe na antybiotyki β-laktamowe syntetyczne i naturalne.

Stosowany z tetracyklinami- nasila działanie.

Lek działa też na:

• meningokoki

• gonokoki

• Haemophilus influenzae

• Proteus

A także na wirusa opryszczki.

Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, wiąże się z białkami surowicy w 90%, wydala się głównie przez wątrobę do żółci i do kału.

Objawy uboczne:

• zmiany skórne uczuleniowe pojawiające się 7-10 dnia leczenia

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• przejściowe uszkodzenie szpiku może spowodować niedokrwistość hemolityczną

• silny wypieracz z białek innych leków →zatrucia innymi lekami

• nie wolno stosować u noworodków, bo metabolizowane w wątrobie po uprzednim sprzężeniu z kwasem glukuronowym (noworodki go nie mają → zespól szarego dziecka →chloramfenikol)

Zastosowanie:

• zakażenia gronkowcami - chętnie łączymy z kwasem fusydowym, albo jeszcze lepiej z rifampicyną, gdzie gdzie uzyskuje się wybitny synergizm w stosunku do gronkowca złocistego.

POCHODNE AMINOKWASÓW

CYKLOSERYNA

Jest naturalnym aminokwasem - występuje jako produkt fermentacji Streptomyces orchidaceus.

Lek aktywny w szerokim zakresie przeciw bakteriom G(+) i G(-) - włącznie z gronkowcem złocistym, paciorkowcami, pałeczkami jelitowymi i prątkami Kocha.

Mechanizm działania:

Po wniknięciu do komórki przez układ transportujący D-alanina / glicyna nieodwracalnie hamuje aktywność enzymu odpowiedzialnego za przemianę naturalnej L-alaniny w D-alaninę.

Zastosowanie:

Cykloseryna znalazła zastosowanie w leczeniu gruźlicy (lek drugiego rzutu). Działa też na bakterie G(+) i G(-).

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, doskonale przenika do płynów ustrojowych ( w tym płynu mózgowo-rdzeniowego), tkanek i narządów. Wydala się prawie w całości przez nerki do moczu w formie niezmienionej. Należy ostrożnie podawać w przypadku uszkodzenia funkcji nerek, bo powoduje znaczny wzrost stężenia i objawy toksyczności.

Objawy uboczne:

OUN - bóle głowy, zawroty głowy, drgawki, psychozy, niedowłady neurologiczne,

zaburzenia wzroku.

W razie wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Alkohol nasila objawy uboczne. Nie należy stosować leku chorych na padaczkę lub u chorych na inne choroby neurologiczne, bo wzrasta ryzyko wystąpienia, nasilenia objawów chorobowych.

DWUAMIDYNY

Grupa leków o budowie dwuamidynowej.

Są stosowane w leczeniu trypanosomatozy i leiszmanozy (leki przeciwpierwotniakowe)

1. Fenamidyna

2. Propamidyna

3. Stypamidyna

PENTAMIDYNA (Pentacarinat)

Diamidynodefenoksypentan; R: -OCH₂(CH₂)₃CH₂O-

Wykazuje dużą skuteczność w zapobieganiu i leczeniu zakażeń wywołanych przez Pneumocystis carini u chorych o upośledzonej odporności, głównie związanej z AIDS.

Działa też na G(+) ziarniaki (Staphylococcus aureus).

Związki o budowie dwuaminowej, odkryte w '40, w poszukiwaniu leków przeciwpierwotniakowych.

Wzrost zainteresowania wystąpił w ostatnich latach w związki z ich działaniem na P.carini, który powoduje u cho rych na AIDS grzybicę układu oddechowego i powikłania, stąd pentamidyna znalazła gównie zastosowanie w pneumocystowym zapaleniu płuc u chorych na AIDS.

Lek słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, stąd głównie podajemy go domięśniowo lub dożylnie lub w postaci aerozolu do wdychania. Dobrze przenika do tkanek i narządów, osiąga wysokie stężenia terapeutyczne w płucach, nerkach i wątrobie, gdzie może się kumulować. Z tkanek tych uwalnia się bardzo powoli (nawet po 10-12 miesiącach można wykryć lek we krwi).

Eliminacja odbywa się dwufazowo:

I faza -szybka - kilka/kilkanaście dni

II faza -wolna - wielotygodniowa.

Eliminowany z ustroju przez nerki do moczu.

Jest lekiem o dużym działaniu ubocznym. Występuje reakcja o typie natychmiastowym, szczególnie podczas wlewów dożylnych:

• zaburzenia OUN

• gwałtowny ↓RR

• zaburzenia rytmu serca

Częstość i nasilenie tych objawów zależy od szybkości wlewu, dlatego kroplówka powinna być powolna.

Powoduje też uszkodzenie wątroby, nerek, szpiku

również komórki β trzustki i może powodować hipoglikemię (u ok. 10% leczonych)

ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE

Antybiotyki peptydowe zostały odkryte w 1947 roku.

Podział antybiotyków peptydowych:

1. Cykliczne peptydy

2. Depsypeptydy

3. Glikopeptydy

4. Lipopeptydy

Ad.1 - Cykliczne polipeptydy

• Bacytracyna

• Gramicydyna

• Antybiotyki polipeptydowe z łańcuchem kwasów tłuszczowych

• Polimyksyna A

• Polimyksyna E

Ad.2 - Depsypeptydy (STREPTOGRAMINY)

• Wiriginiamycyna

• Osteogrycyna

• Pristinamycyna

• Chinupristyna

• Dalfopristyna

Ad.3 Glikopeptydy

AKTAPLANINY

ARYDYCYNY

AWOPARACYNY

• Teikoplanim (Targocid)

• Ramoplanina

• Lewendomycyna

• Wankomycyna

• Bleomycyna

MAGENINY

Ad.4 Lipopeptydy

• Daptomycyna

CYKLICZNE PEPTYDY (POLIMYKSYNY)

wyróżniamy kilka rodzajów polimyksyn (A,B,C,D,E) - zastosowanie A i E

Mechanizm działania :

Wpływ na błonę komórkową - są to substancje działające powierzchniowo - coś w rodzaju detergentów. Działają bakteriobójczo. Zaburzają, utrudniają przechodzenie składników odżywczych z zewnątrz do wnętrza komórek, a także odwrotnie- ułatwiając ucieczkę różnych substancji z wnętrza na zewnątrz.

Działają niezwykle silnie na bakterie G(-). Posiadają podobny zakres działania.

Działają na H. influenze, P. aeruginosa i Enterobacteriaceae.

Nie działają w ogóle na bakterie G (+), grzyby i Neisserie.

Między poszczególnym antybiotykiem może wystąpić całkowita oporność krzyżowa.

Obecność Mg²⁺ i Ca ²⁺ hamuje wchłanianie tych antybiotyków.

Polimyksyny w większości NIE wchłaniają się z przewodu pokarmowego, uszkodzonych błon śluzowych, uszkodzonej skóry. Mogą kumulować się w ustroju, co jest wynikiem dużego powinowactwa

i silnego wiązania się z białkami surowicy i błon komórkowych.

Wydalają się głownie przez nerki.

Działania uboczne:

• Po podaniu poza jelitowym mogą powodować ból, a nawet uszkadzać tkankę.

• Mogą powodować wystąpienie objawów neurologicznych - parestezje z charakterystycznym mrowieniem i drętwienie w okolicach ust. Zawroty głowy.

• Zaburzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego mogą prowadzić do upośledzenia czynności oddechowej. Aby temu zapobiec należy podać Ca²⁺ i inhibitory cholinesterazy.

• Mogą powodować uczulenia, a nawet nadwrażliwość, a powodem jest uwalnianie histaminy i serotoniny z mastocytów.

Zastosowanie:

Doustnie - z innymi antybiotykami w zakażeniach przewodu pokarmowego patogennymi mikrobami jak również w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego przed operacją lub u chorego na białaczkę

Zewnętrznie - w zakażeniach skóry u oparzonych, a wywołanych przez P. aeruginosa, a także w celu zachowania jałowości ran pooperacyjnych.

KOLISTYNA

Otrzymana z Colistynus.

Słabo przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego.W niewielkim stopniu przenika przez łożysko.

Może kumulować się w ustroju (szczególnie przy dysfunkcji nerek)

Uszkadza nerki, powodując martwicę kanalików nerkowych co prowadzi do białkomoczu i krwiomoczu. Objawy cofają się do 2 tyg. po odstawieniu.

Należy ostrożnie stosować u chorych z miastenia gravis.

Głównie zastosowanie zewnętrzne.

POLIMYKSYNA A (AEROSPORI)

Działa na bakterie G(-) łącznie z P. aeruginosa . Bakterie G(+), beztlenowe i grzyby NIE są wrażliwe. Lek nie wchłania się z przewodu pokarmowego, błon śluzowych itp. W niewielkim stopniu łączy się z albuminami w związku z czym osiąga duże stężenie w wątrobie, nerkach, płucach, mięśniach, sercu. Wydala się głównie przez nerki do moczu, a jeżeli stosowany doustnie to z kałem.

Objawy uboczne:

• neuropatia obwodowa

• zaburzenia ośrodkowe

• splątanie

• psychozy

• śpiączka

Wpływ na nerki: hyponatriemia, hypokaliemia. Zwiększa stężenie azotu pozabiałkowego w surowicy.

Zastosowanie:

- zewnętrzne w postaci pudru, kremów, aerozolu na owrzodzenia, rany pooperacyjne, oparzenia

- w zakażeniach przewodu pokarmowego

LIPOPEPTYDY

Daptomycyna jest półsyntetycznym lipopeptydem o działaniu przeciwbakteryjnym przypominającym glikopeptydy.

Pod względem chemicznym jest podobna do polimyksyn, zawiera cykliczny łańcuch peptydowy z przyłączoną resztą tłuszczową.

Daptomycyna szczególnie silnie działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii G(+), łącznie z gronkowcami opornymi na wiele leków i metycylinę.

Jest też aktywna przeciw bakterią G(+) opornym na wankomycynę.

W warunkach in vitro Ca2+ potęguje przeciwbakteryjną aktywność leku.

Podane z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazują działanie synergistyczne (bakteriobójcze) przeciw S. aureus i E. faecalis.

Daptomycyna silnie wiąże się z białkami surowicy.

Łatwo przenika do tkanek i narządów oraz do płynów ustrojowych.

Jest wolno metabolizowana i w większości wydala się przez nerki.

Zastosowanie:

Szczególnie ważną rolę odgrywa w leczeniu zapalenia wsierdzia, groźnych dla życia zakażeń gronkowcowych, a także w leczeniu zapalenia otrzewnej jako powikłanie dializy otrzewnowej

i wywołanego przez gronkowce koagulazoujemne.

GLIKOPEPTYDY

Antybiotyki naturalne ze szczepów Actinomyces, w budowie swojej mają cząstkę cukru przyłączoną do cyklicznego łańcucha peptydowego, który zawiera rzadko spotykane aminokwasy.

Niezwykle silnie działają na S. aureus łącznie z gronkowcami wytwarzającymi beta-laktamazy.

Działa również silnie na bakterie G(-), G(+) [Clostridium, Listeria i inne]

Połączone z aminoglikozydami lub penicyliną wykazują silne działanie synergistyczne bakteriobójcze.

Nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego - podane w postaci zastrzyku łatwo przenikają do tkanek i narządów oraz płynów ustrojowych. Są wolno metabolizowane i wydalane głównie przez nerki do moczu.

Działanie niepożądane:

• mogą uszkadzać szpik kostny

• mogą uszkadzać nerki

• mogą uszkadzać słuch

• mogą wywoływać uczulenia

• mogą wywoływać zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zastosowanie kliniczne:

Odgrywają szczególną rolę w leczeniu zapalenia wsierdzia. W przypadku groźnych dla życia sepsach gronkowcowych, a także w leczeniu gronkowcowych zapaleniach otrzewnej w przypadku dializy otrzewnowej. Leki tej grupy stosujemy w zabiegach chirurgicznych i przy wyjaławianiu przewodu pokarmowego, a także w leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelit grubego wywołanego przez Clostridium difficile.

WANKOMYCYNA

Otrzymana ze Streptomyces orientalis.

Wykazuje wybitne działanie na bakterie G(+):

1. Staphylococcus,

2. Streptococcus,

3. Clostridium.

Bakterie mogą nabywać oporność.

Wszystkie bakterie G(-) oraz grzyby są oporne.

Efekt terapeutyczny jest lepszy przy zastosowaniu z aminoglilkozydami.

Praktycznie nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego -są wydalane z kałem.

Wstrzyknięcia domięśniowe są bolesne - lek podajemy dożylnie.

Lek słabo łączy się z albuminami i wydalany przez nerki lub wątrobę - dobrze przenika do tkanek, narządów i płynów ustrojowych. Źle do płynu mózgowo-rdzeniowgo, a stan zapalny opon mózgowych nie zwiększa przenikania.

Choroba nerek powoduje akumulację w ustroju.

Objawy uboczne:

1. w/w

2. przy podaniu i.m. martwica tkanek w miejscu podania

3. DIC przy podaniu i.v.

4. uczulenie, wysypka, pokrzywka, gorączka

5. uszkodzenia szpiku i neutropenia

6. uszkodzenia narządów miąższowych (wątroba,nerki)

7. W czasie szybkiego podania i.v. występuje charakterystyczne zaczerwienienie karku i krwistoczerwone wykwity na karku, szyi, twarzy, którym towarzyszy swędzenie, a nawet obrzęk. Prawdopodobnie prowadzi do wydzielania dużej ilości histaminy.

8. Głuchotę (może być trwała) poprzedza szumienie w uszach.

Zastosowanie:

• JEST JEDNYM Z NAJSKUTECZNIEJSZYCH LEKÓW stosowanych przy zakażeniach

S. aureus.

• W skojarzeniu z glikozydami jest stosowana przy zapaleniach wsierdzia, nawet opornego na penicylinę.

• Podana doustnie służy do wyjaławiania przewodu pokarmowego.

• posocznice,

• zapalenia opon mózgowych,

• zapalenia płuc,

• zapalenia szpiku kostnego,

• rozległe oparzeniach,

• stany zapalne układu moczowego.

• Po operacjach serca: na gronkowce, paciorkowce, maczugowce.

TEIKOPLANINA

Naturalny antybiotyk bakteriobójczy.

Mechanizm działania

polega na blokowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii, a w szczególności ostatniego etapu tj. blokowaniu transglikozydacji i transpeptydacji.

Wykazuj synergizm z beta-laktamowymi antybiotykami, fluorochinolonem i rifampicyną.

Wykazuje dużą aktywność wobec:

1. paciorkowców,

2. gronkowców,

3. tlenowych ziarenkowców

4. Clostridium.

Zastosowanie:

- sepsy

- powikłania po antybiotykach w postaci rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego

Działania uboczne:

1. reakcje alergiczne z gorączką

2. uszkodzenia szpiku, neutropenia, eozynofilia, trombocytoza

3. Zapalenia żył w miejscu podania

4. mogą powodować wzrost transaminaz i fosfatazy alkalicznej

5. nefrotoksyczność

6. wpływ na n. VIII

Lek łączy się z białkami w 90%, wydalany przez nerki do moczu.

NIE należy podawać leku w ciąży, w okresie laktacji, a także u dzieci poniżej 3 lat.

STREPTOGRAMINY

Każdy rodzaj składa się z przynajmniej 2 całkowicie oddzielnych związków A i B.

Komponenta A przypomina swoją budową wielonienasycone cykliczne peptolidy, składnik B to cykliczne heksadepsypeptydy.

Mechanizm działania:

Obydwa składniki hamują syntezę białek na poziomie rybosomalnym, wiążą się ze ściśle określonym miejscem podjednostki 50S rybosomów bakterii. Interesujące jest to, że oba składniki działają ze sobą ściśle synergistycznie, co powoduje, że łączne działanie obu składników jest znacznie silniejsze (około 1000 razy) niż pojedyncza komponenta. Efekt działania pojedynczej komponenty jest bakteriostatyczny, a obu bakteriobójczy. Jest to niesamowicie istotne.

Wykazują efekt poantybiotykowy - oznacza on zahamowanie namnażania przetrwałych bakterii jeszcze przez jakiś czas po zaprzestaniu terapii.

SYNERCID

CHINUPRYSTYN i DALFOPRYSTYN w stosunku 3:7

Podawany we wlewie dożylnym przez 30 min.

Działa silnie na:

1. gronkowce,

2. paciorkowce,

3. Neisserie,

4. Listerie,

5. Clostridium,

a NIE działa na G(-).

Daje efekt poantybiotykowy - wydala się głównie przez wątrobę 80% i przez nerki 20%

Lek wchłania się z miejsca podania dobrze. Słabo wiąże się z białkami osocza. Nie przenika do mózgu. Stwierdzono natomiast, że dobrze przenika i kumuluje się w makrofagach co jest niezmiernie istotne w leczeniu bakteriaemii wewnątrzkomórkowych.

Zastosowanie:

• ciężkie zakażenia tkanek miękkich,

• zakażenia szpitalne

• zapalenia wsierdzia

• zapalenia otrzewnej

• zapalenia skóry.

Działanie uboczne:

Lek jest dobrze tolerowany

Może powodować:

• bóle stawów i mięśni,

• świąd skóry,

• wysypkę,

• nudności i wymioty,

• w miejscu podania zapalenie żyły, a nawet DIC.

• Wyjątkowo może wpływać na szpik kostny powodując trombopenię.

• Wpływa na cytochrom P-450, może hamować metabolizm niektórych leków (cyklosporyny A)

BIOPAROX

Fusafungina - biologicznie czynny składnik jest antybiotykiem polipeptydowym, naturalnym metabolitem Fusarium izterium

Fusafungina jest jedynym w swoim rodzaju związkiem łączącym w sobie cechy antybiotyku i leku przeciwzapalnego.

Charakteryzuje się szerokim spektrum działania bakteriostatycznego obejmującym bakterie G(+), G(-), jak również bakterie atypowe i Candida albicans.

Unikalną właściwością fusafunginy jest jej wielokierunkowe działanie przeciwzapalne

i immunostatyczne. Fusafungina hamuje wytwarzanie niektórych czynników jak IL-1, TNF-α.

Bioparox jest antybiotykiem działającym wyłącznie miejscowo, stosowanym w postaci aerozolu wziewnego. Ze względu na wielkość cząsteczki zmikronizowanego aerozolu lek jest dostępny także w dystalnych odcinkach oskrzelików.

Fusafungina nie penetruje w głąb błon śluzowych i nie wchłania się do wnętrza, NIE wywołuje więc działań niepożądanych związanych ze stosowaniem antybiotyków systemowych.

Z uwagi na unikalny mechanizm działania i brak pokrewieństw strukturalnych z antybiotykami stosowanymi doustnie i parenteralnie, nie indukuje odporności bakteryjnej bezpośredniej i krzyżowej. Jest więc lekiem o szerokim i stabilnym spektrum działania przeciwbakteryjnego.

Zastosowanie:

• miejscowe leczenie ostrych i przewlekłych infekcji w obrębie:

• błony śluzowej nosa

• zatok obocznych nosa

• gardła

• migdałków

• krtani

• tchawicy

• w monoterapii lub jako miejscowe przeciwbakteryjne lub przeciwzapalne uzupełnienie terapii systemowej

• w stanach alergicznych (zapobiega nadkażeniom bakteryjnym i powoduje osłabienie reakcji na alergen

• profilaktycznie po tonsiloektomii i w warunkach silnego narażenia na infekcje dróg oddechowych

Działanie bakteriostatyczne na następujące drobnoustroje:

• S. pneumoniae

• S. aureus

• S. epidermidis

• Moraxella catarrhalis

• Legionella pneumophila

• Mycoplasma pneumoniae

• Candida albicans

Bioparox ze względu na miejscowy charakter działania może być stosowany u wszystkich chorych z infekcjami w obrębi dróg oddechowych, również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Bioparox nie wchodzi w interakcje z innymi lekami, jest lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym.

CHEMIOTERAPEUTYKI

Są to związki chemiczne syntetyzowane, a nie wytwarzane przez pleśnie czy bakterie.

CHINOLONY

⇒ stara generacja:

1. Kwas walidyksowy (Negram, Nevigramon)

2. Kwas oksolinowy

3. Kwas pipemidowy (Urolin-Polfa, Palin)

4. Kwas piromidowy

5. Akrosoksacyna (Rosoksacyna, Eradacin)

6. Cinoksacyna (Cinobac)

⇒ nowa generacja:

Fluorochinolony

1. Monofluorochinolony

• Flumechina

1. 6-Fluoro-7-piperazynylo-chinolony

→R₃

1. Ciprofloksacyna (Cipronex-Polfa, Cipropol-Polfa, Ciproxin)

2. Enoksacyna

3. Norfloksacyna (Chibroxin-MSD)

4. Amifloksacyna

5. Lomefloksacyna

6. Difloksacyna

7. 
   Temafloksacyna

8. Rufloksacyna przeszly bad. kln., dostępne na zach.

9. Sparfloksacyna

10. Tosufloksacyna

III. Poilifluorochinolony

• Fleroksacyna

CHINOLONY- związki chemiczne o prostej pierścieniowej budowie, były stosowane pierwotnie w weterynarii, a wprowadzenie w 1962r. kwasu walidiksowego (Nagram) w stanach zapalnych dróg moczowych wywołanych przez bakterie G(-) spowodowało wprowadzenie ich do lecznictwa. Wykazują zbliżoną aktywność przeciwbakteryjną głównie wobec:

1. pałeczek jelitowych,

2. Haemophilus influenzae,

3. Neisseria,

4. Bakterie G(-)

Aktywność wobec bakterii G(+) jest minimalna.

Mechanizm działania:

Hamują syntezę cząsteczki DNA, hamując enzym gyrazę, który jest odpowiedzialny za łączenie dwóch nici cząsteczki DNA w spiralę.

W dawce terapeutycznej działają tylko na bakterie (nie na komórki ustroju). Są bakteriobójcze.

Chinolony zaliczane są do grupy inhibitorów gyrazy DNA, czyli topoizomerazy bakteryjnej II i IV.

Topoizomerazy są odpowiedzialne za utrzymanie komórkowego DNA w formie superhelikalnej. Wykazano, że topoizomeraza II jest głównym miejscem docelowego działania chinolonów u bakterii

G(-), zaś topoizomeraza IV u ziarenkowców G(+) (tylko na nie działa)

Oporność powstaje stosunkowo łatwo, polega na tworzeniu enzymów inaktywujących lek. Występuje oporność krzyżowa między lekami tej grupy.

Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, częściowo metabolizowane, prawie całkowicie wydalane przez nerki do moczu, gdzie niektóre z nich (Negram) osiągają bardzo wysokie stężenie terapeutyczne.

Wydalane w stanie niezmienionym również z kałem osiągać mogą stężenia pozwalające do dezynfekcji np. dróg żółciowych i przewodu pokarmowego przed operacją.

Są na ogół dobrze tolerowane, nie należy stosować ich w ciąży.

Ogólne zastosowanie:

1. zakażenia dróg moczowych bakteriami G(-)

2. zakażenia przewodu pokarmowego, dróg żółciowych

3. stany zapalne tkanek miękkich

4. leczenie kiły, rzeżączki (leki z rezerwy →uczulenie na penicylinę)

Działania uboczne:

1. Nie wolno podawać w ciąży (wywierają działanie terato- i mutagenne)

2. Nie wolno stosować u małych dzieci, albowiem uszkadzają chrząstki stawów kości długich, mogąc doprowadzić do zahamowania wzrostu

3. OUN - nasilają działanie wielu leków doprowadzając do drgawek ośrodkowych (NLPZ- Butapirazol, Eufilina)

4. Zmiany skórne - zaczerwienienie, wysypki spowodowane uwalnianiem histaminy z komórek

NEGRAM (kwas walidyksowy, Nevigramon)

Działa głównie na bakterie G(-) - Escherichia coli, a także np. na pałeczki ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa).

Bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Pokarm osłabia wchłanianie leku (podawać na pusty żołądek). Również zmiana pH w kierunku zasadowym ułatwia wchłanianie (zmiana w kierunku kwasowym osłabia).

Lek wiąże się dobrze z białkami osocza, ulega metabolizmowi w ustroju, ale jego metabolity także wykazują działanie przeciwbakteryjne.

Działania uboczne:

j.w. + zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wysypki związane z działaniem światła na skórę (fotodermatozy).

Może powodować senność, zawroty głowy, a także zaburzenia widzenia (rzadko).

FLUOROCHINOLONY

Wprowadzenie do cząsteczki chinolonu atomu fluoru spowodowało poszerzenie spektrum działania i poprawiło fizyko-chemiczne właściwości leku. Spowodowało to efekt poantybiotykowy.

Leki te są wrażliwe na zmiany pH, bo środki alkalizujące osłabiają wchłanianie, tworząc niewchłanialne kompleksy z np. Mg²⁺, Al³⁺, Ca²⁺ (chelatowanie).

Wchłaniają się z przewodu pokarmowego dobrze, podawane też drogą dożylną. Słabo wiążą się z białkami osocza, dobrze przenikają do tkanek, narządów i płynów ustrojowych (w tym płynu mózgowo-rdzeniowego).

Metabolizm jest różny w zależności od leku, wydalane są przez nerki do mocz w stanie niezmienionym.

Wydalają się również przez drogi żółciowe i do kału, gdzie działają dezynfekująco.

Hamują enzymy wątrobowe, szczególnie cytochrom P-450, osłabiając metabolizm wielu leków, co prowadzi do ich kumulacji w ustroju.

Przeciwskazania:

j.w. + drgawki przy równoczesnym stosowaniu z metyloksantynami (kawa, herbata)

ENOKSACYNA

Bardzo aktywna wobec pałeczek jelitowych, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria oraz Haemophilus influenzae.

Dobrze się wchłania, łatwo przenika do tkanek, narządów i płynów ustrojowych (w tym gruczołu krokowego, płynu stawowego).

Zastosowanie:

• Zakażenia dróg moczowych

• Zakażenia górnych dróg oddechowych

• Rzeżączka

• Zakażenia szpitalne

CIPROFLOKSACYNA (Cipronex-Polfa, Cipropol-Polfa, Ciproxin)

Najlepszy lek z tej grupy, objawy uboczne niewielkie (najmniejsze w tej gr.), dobrze przenika do płynów ustrojowych (w tym płynu mózgowo-rdzeniowego), do tkanek i narządów.

Wydalana przez nerki do moczu, jak i przez wątrobę do żółci, osiąga bardzo wysokie stężenia terapeutyczne.

Zastosowanie:

j.w. + zakażenia kości, stawów, szpiku, opon mózgowo-rdzeniowych oraz zakażenia pałeczkami ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa).

OFLOKSACYNA (Taryvid)

Szczególnie skuteczna na:

• pałeczki jelitowe,

• gonokoki,

• pałeczki krztuśca,

• Haemophilus influenzae,

• Mycoplasma

Bardzo dobrze wchłania się, dobrze przenika do tkanek, narządów, płynów ustrojowych (w tym płynu mózgowo-rdzeniowego), dobrze do kości i wydzieliny oskrzelowej.

Eliminowany przez nerki do moczu.

Działania uboczne:

1. zaburzenia żołądkowo-jelitowe

2. wysypki skórne

3. pobudzenie OUN - bezsenność, omamy, halucynacje

4. może potęgować, wywoływać zaćmę.

Zastosowanie:

• Zakażenia dróg oddechowych

• Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez meningokoki

• Zapalenie szpiku i kości

• Zapalenie stawów wywołane przez gronkowce

• Rzeżączka

FLEROKSACYNA

⇒Polifluorochinolon.

Wiadomości ogólne, silna aktywność przeciwbakteryjna, zwłaszcza wobec pałeczek jelitowych, zwiększona aktywność wobec bakterii G(+), zwiększona aktywność wobec bakterii beztlenowych, gonokoków

Działanie:

• pałeczki jelitowe

• Neisseria

• Haemophilus influenzae

• paciorkowce

• gronkowce

Dobrze wchłaniają się z miejsca podania, w 60% eliminowane przez nerki do moczu calkowicie zmetobalizowane.

W rzeżączce stosowane jednorazowe podanie.

Działa bakteriobójczo, mechanizm działania jak chinolonów, środki alkalizujące osłabiają wchłanianie tworząc nierozpuszczalne, niewchłanialne kompleksy z jonami wapnia, glinu, magnezu (chelatowanie).

Można podawać dożylnie, działa długotrwale, słabo wiąże się z białkami osocza. Dobrze przenika do tkanek, narządów, płynów ustrojowych (w tym płynu mózgowo-rdzeniowego).

Daje efekt poantybiotykowy.

ORGANICZNE FOSFORANY

Są to organiczne związki hamujące aktywność transferazy fosfoenolopirogronianowej biorącej udział w syntezie ściany komórkowej bakterii. Korzystają z mechanizmów uruchamianych (??????) przez Glukozo-6-fosforan, wnikając do wnętrza komórek zaburzają glikolizę.

Ponieważ główny mechanizm ich działania polega na hamowaniu syntezy błony komórkowej, działają bakteriobójczo.

Wykazują synergizm z antybiotykami β-laktamowymi i aminoglikozydami.

Podanie Glukozo-6-fosforanu nasila ich aktywność przeciwbakteryjną.

Bakterie mogą wytwarzać oporność.

FOSFOMYCYNA:

Związek cykliczny o prostej budowie, wykazuje aktywność przeciw:

• gronkowcom, szczególnie opornym na penicyliny,

• Haemophilus influenzae,

• E.coli,

• Proteus,

• Salmonella,

• Shigella

Lek nie działa na beztlenowce.

Z przewodu pokarmowego wchłania się słabo (30-40%), nie łączy się z białkami osocza, dobrze przenika do tkanek, narządów, płynów ustrojowych (w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego).

Lek wydalany w formie niezmienionej.

Objawy nieporządane:

1. zaburzenia żołądkowo-jelitowe

2. wpływ na transaminazy

3. zmiany skórne (dermatitis)

Działa synergicznie z aminoglikozydami, obniżają ich nefro- i ototoksyczność - przyczyny nieznane.

Główne zastosowanie:

- zakażenia dróg oddechowych

• zakażenia dróg moczowych (wystarczy jednorazowe podanie)

• zakażenia przewodu pokarmowego

FOSMIDOMYCYNA:

Związek o równie prostej budowie chemicznej, bardzo aktywny wobec pałeczek jelitowych G(-), na bakterie G(+) i na beztlenowce nie działa.

Z przewodu pokarmowego wchłania się jeszcze gorzej (25%), nie łączy się z białkami osocza, wydala się głównie przez nerki do moczu w formie niezmienionej (zakażenia dróg moczowych).

Mechanizm działania: j.w.

Zastosowanie główne:

• zakażenia dróg moczowych

• zakażenia przewodu pokarmowego

• zakażenia wywołane przez bakterie G(-)

POCHODNE NITRONIDAZOLOWE

METRONIDAZOL

NIRIDAZOL

METRONIDAZOL = FLAGYL

NIMIRAZOL = NAXOGIN

NIRIDAZOL = YAROCEN

ORNIDAZOL = TIBERAL

TYNIDAZOL = FASYGIN

GYNALGIN = METRONIDAZOL + CHLORCHINALDIN

Pochodne nitroimidazolu są związkami chemicznymi o prostej budowie. Zainteresowanie nimi wynika z ich silnego działania wobec beztlenowców. Bakterie i pierwotniaki z trudem wytwarzają opornośćna te leki.

Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, nie dają wyraźnych objawów niepożądanych. Doniesienia o ich rakotwórczym działaniu nie potwierdziły się u ludzi.

Główne zastosowanie:

• beztlenowce

• pierwotniaki typu rzęsistek pochwowy i lamblie

Znalazły zastosowanie również w zwalczaniu Salmonelli.

METRONIDAZOL

Działa głównie na beztlenowce, też na pierwotniaki:

• Trichomonas vaginalis

• Lamblia intestinalis

• pierwotniaki z rodzaju Entamoeba

Podany doustnie wchłania się bardzo dobrze, pokarm nie wpływa na wchłanianie, słabo wiąże się z białkami surowicy, działa długotrwale. Dobrze przenika do tkanek, narządów, płynów (w tym płynu mózgowo-rdzeniowego). Wydalany głównie przez nerki do moczu w 2/3 w formie niezmienionej. Lek nie powinien być stosowany w I trymestrze ciąży i okresie laktacji.

Objawy uboczne:

1. zaburzenia żołądkowo- jelitowe

2. zmiany skórne

3. wpływ na OUN (ból głowy, zawroty głowy, neuropatie obwodowe)

4. wpływ na szpik kostny - leukopenia

5. zaburzają wyniki badań laboratoryjnych (↑ aktywności transaminaz)

6. należy ostrzec pacjenta : może powodować czerwono-brązowe zabarwienie moczu

7. metaliczny posmak w ustach

Zastosowanie:

• posocznice wywołane przez beztlenowce

• ropnie mózgu

• zakażenie narządów jamy brzusznej i miednicy małej

• ropnie płuc

• zakażenia pierwotniakami (Lamblia intestinalis, Trichomonas vaginalis)

MIRIDAZOL

Jeszcze silniej działa na beztlenowce jak i na Salmonellę. Działa na pierwotniaki, nicienie oraz przywry.

Wchłania się z przewodu pokarmowego powoli, metabolizowany w wątrobie, wydalany do żółci oraz przez nerki do moczu.

Objawu uboczne :

j.w., z tym, że na czoło wysuwają się objawy ośrodkowe.

Przy maksymalnym dawkowaniu - zaburzenia ze strony serca (arytmie)

TYMIDAZOL

Bardzo silnie działa na pierwotniaki, a na beztlenowce jak metronidazol. Działa dłużej od metronidazolu, wchłania się z przewodu pokarmowego bardzo dobrze, całkowicie. Dobrze przenika do wszystkich tkanek, płynów (w tym płynu mózgowo-rdzeniowego). Słabo wiąże się z białkami.

Metabolizowany w 2/3 i wydalany głównie przez nerki do moczu oraz część (ok. 25%) przez wątrobę do żółci i do kału.

Dobrze tolerowany, znikome objawy uboczne (zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne, zaburzenia koordynacji -uwaga kierowcy!).

Daje interakcje z alkoholem (działa jak dwusulfiram)

Zastosowanie j.w., ale głównie na pierwotniaki.

POCHODNE NITROFURANU

Liczna grupa związków o szerokim zakresie działania przeciw drobnoustrojom, których budowa chemiczna jest oparta na strukturze nitrofuranu.

Zsyntetyzowano, a następnie przebadano pod kątem działania przeciwbakteryjnego i przeciwpierwotniakowego. Wiele pochodnych 5 - nitrofuranu.

Powszechnie stosuje się 5 pochodnych:

• NITROFURAZON i NITROFUROKSYM są podawane miejscowo - na skórę, do oczu i pochwy,

• wśród działających ogólnie FURAZOLIDON stosujemy w leczeniu zakażeń jelitowych,

• NITROFURATEL w stanach zapalnych pochwy,

• NITROFURANTOINA podawana jest w zakażeniach układu moczowego

DWUAMINOPIRYMIDYNY

TRIMETOPRIM

+ SULFMETOKSAZOL = BISEPTOL

+ SULFADIAZYNA = KOTRIMAZYNA

+ SULFAMOKSOLEM = KOTRIFAMOL

TETROKAPRIM

+ SULFADIAZYNA = KOTETROKSAZYNA

PIRYMETAMINA ( Daraprim )

+ SULFADIAZYNA = KELFIZYNA

+ SULFADOKSYNA = FANSIDAR

+ DAPSON = MALOPRIM

Leki o silnym działaniu przeciwbakteryjnym, swą aktywność wywierają poprzez blokowanie reduktazy kwasu dihydrofoliowego.

Przedstawicielem tej grupy jest oprócz Trietoprimu jest Metotreksat - silny lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów.

Powinowactwo leków tej grupy do wspomnianej reduktazy jest ok. 1000 x większe do bakteryjnej niż ludzkiej.

Leki te łączymy z sulfonamidami, gdzie występuje potęgowanie swojego działania, bo sulfonamidy blokują wbudowywanie kwasu p-aminobenzoesowego do powstającej cząsteczki kwasu dihydrofoliowego i w związku z tym zablokowana jest synteza kwasu foliowego.

TRIMETOPRIM

Syntetyczny związek, aktywny wobec ziarenkowców i pałeczek G(-), nie działa na beztlenowce, jak również prątki gruźlicy. Słabo działa na niektóre pierwotniaki. Wyjątkowy synergizm występuje w połączeniu z sulfonamidami. Powoduje to nie tylko nasilenie aktywności przeciwbakteryjnej, lecz także poszerza spektrum działania przeciwbakteryjnego (np. Pseudomonas aeruginosa).

Podobny synergizm występuje w połączeniu z rifampicyną i polimyksynami odnośnie bakterii G(-).

BISEPTOL (TRIMETOPRIM + SULFMETOKSAZOL)

Bakterie mogą wytwarzać oporność polegającą na indukowaniu enzymów inaktywujących trimetoprim.

Biseptol dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, wiąże się słabo z białkami surowicy, eliminacja odbywa się przez nerki do mocz w 90% w stanie niezmienionym. Przenika dobrze do tkanek, płynów ( w tym płynu mózgowo-rdzeniowego), również dobrze do endolimfy, prostaty, wydzieliny pochwowej i płynu ocznego. Bardzo dobrze przenika przez łożysko do płodu.

Jest niebezpieczny dla płodu - NIE MOŻNA STOSOWAĆ W OKRESIE CIĄŻY.

Zastosowanie:

- zakażenia ziarenkowcami

• zakażenia bakteriami G(-)

• rzeżączka

• bruceloza

• dury, paradury

• cholera

• zapalenie opon mózgowych

• zapalenie ucha środkowego

Bardzo skuteczny w leczeniu zatok obocznych nosa, a także w zakażeniach dróg moczowych, zakażeniach stercza oraz dróg rodnych.

Objawy uboczne:

Biseptol może powodować hyperkaliemię i dlatego bardzo ostrożnie należy go stosować u chorych na cukrzycę lub z zaburzeniami funkcji nerek. Powoduje wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. Również bardzo ostrożnie należy stosować u chorych z zaburzeniami akcji sercu (→zmiany jonowe)

TETROKSAPRIM

Różni się nieco budową od Trimetoprimu, jest ok. 4x mniej aktywny od Trimetoprimu, niemniej niektóre szczepy są szczególnie wrażliwe na Tetrokaprim - np. paciorkowce lub laseczki beztlenowe. W lecznictwie stosuje się połączenia z sulfonamidami - Sulfodiazyną (KOTETROKSAZYNA)

PIRYMETAMINA ( Daraprim )

Lek szczególnie aktywny wobec pierwotniaków (Toxoplasma, Pneumocystis). Również stosowany wyłącznie w połączeniu z sulfonamidami. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, silnie łączy się z białkami, metabolizowany głównie w wątrobie, wydalany przez nerki do moczu, głównie w formie niezmienionej.

Objawy niepożądane:

• zmiany skórne

• wpływ na szpik kostny (niedokrwienie, leukopenia, trombocytopenia)

• dzieci może powodować objawy ośrodkowe (drgawki, wymioty ośrodkowe, zatarcie tarczy nerwu wzrokowego). Po odstawieniu leku objawy te cofają się

Lek znalazł zastosowanie w leczeniu toksoplazmowzy i w związku z tym duże badania przeprowadzono na kobietach ciężarnych. Lek niestety musi być stosowany w okresie ciąży (kiedy toksoplazmoza). Okazało się, że u ludzi w zasadzie nie wywołuje działań ubocznych (takiego jak u zwierząt). Na chwilę obecną nie jest przeciwwskazany w okresie ciąży, ale należy stosować bardzo ostrożnie. Stosowany też w pneumocystozowym zapaleniu płuc u chorych na AIDS.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Podział chemiczny:

1. Leki polienowe (antybiotyki)

• Amfoterycyna B

• Grizeofulwina

• Nystatyna

• Natamycyna

• Fusafungina

2. Pochodne imidazolu i triazolu

• Klotrimazol

• Ketokonazol

• Mikonazol

• Ekonazol

• Tiokonazol

• Terkonazol

• Flukonazol

• Itrakonazol

3. Antymetabolity

• Flucytozyna (5-Fluorocytozyna)

4. Allyloamina

• Terbinafina (Lamisil = Novaritis) Lek blokuje epoksydację skwalenu, zmniejszając w ten sposób syntezę lenosterolu i ostatecznie ergosterolu (inne: Butenafina, Naftyfina)

Leki przeciwgrzybicze o zastosowaniu miejscowym

• pochodne imidazolowe i triazolowe:

• Clotrimazole

• Econazole (Spectazole)

• Miconazole (Ministat)

• Terconazole

• Butoconazole

• Oxiconazole

• Sulconazole

• inne syntetyczne:

• Cyclopirox (Loprox)

• Tolnafrate (Tinactin)

• Naftifine (Naftrin)

• Nystatin (Mycistatin)

• Natamycin (Natacyn)

Leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym - systemowym

• pochodne fluorouracylu

• Amfoterycyna B (Fungizone)

• Flucytosine (Ancobon)

• pochodne imidazolowe i triazolowe

• Ketoconazole (Nizoral)

• Itraconazole (Sporanox)

• Fluconazole

• Griseofulvin (Fulvicin, Grifulvin)

TERBINAFINA

Terbinafinum hydrochloricum

Lamisil (Sandoz) tabl. 0.125; 0.25

Lamisil (Sandoz) 1% krem (0.01/1g)

Alliloamina o działaniu grzybobójczym.

Wskazania: zakażenia skóry, a szczególnie paznokci wywołane przez dermatofity i drożdże.

Działania uboczne:

• nudności, wymioty, bóle brzucha

• zaburzenia rytmu serca

W zaburzeniach czynności wątroby i nerek należy zmniejszyć dawkę leku.

Leczenie doustne w przypadku zmian skórnych o dużej rozległości.

Dawkowanie:

Doustnie 250 mg / 24h przez 2-4 tyg;

W grzybicy paznokci nawet do 12 miesięcy.

W niewielkich zmianach skórnych wystarczy stosować leczenie miejscowe - 1% kremu przez 3-4 tyg.

MIKONAZOL

Pochodna imidazolu. Źle wchłania się z przewodu pokarmowego.

Wskazania: kandydoza uogólniona - tylko wówczas, gdy stwierdza się przeciwwskazania lub brak skuteczności innych leków przeciwgrzybiczych oraz przy stosowaniu parenteralnym. Używany głównie miejscowo w infekcjach skóry wywołanych przez dermatofity, w kandydozie błony śluzowej jamy ustnej, przewodu pokarmowego i pochwy.

Działania uboczne: podczas stosowania dożylnego może występować zakrzepowe zapalenie żył, niedokrwistość, hiperlipidemia, hiponatriemia, świąd, nudności, wymioty.

Dawkowanie: 25-40 mg/kg m.c./24h w dawkach podzielonych co 8h.

DAKTACORT (Janssen) , krem, mikonazol + hydrokortyzon

Wskazania: grzybice skóry, szczególnie Candida albicans, zakażenia grzybicze z nadkażeniami bakteryjnymi.

Przeciwwskazania:

Nie stosować na skórę twarzy, w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u małych dzieci.

Wirusowe lub gruźlicze choroby skóry, stany przedrakowe, trądzik różowaty.

DAKTARIN (Janssen) 2% krem

GYNO-DAKTARIN (Janssen) 2% krem do stosowania dopochwowego

KLION D (Richter) tabl. dopochwowe (mikonazol 0,15 + metronidazol 0,5)

W zasadzie wszystkie leki przeciwgrzybicze są groźne (ale nie toksyczne), ale nie ma lepszych.

→ dokładne dawkowanie. Długotrwałe stosowanie zwiększa działanie uboczne. (Płuca- większe dawki, ale krótsze leczenie - bezpośrednie działanie na grzyba)

AMFOTERYCYNA B

Fungizone

Jest nadal najskuteczniejszym lekiem w leczeniu grzybic głębokich.

Wskazaniem do leczenia jest głęboka kandydoza, kryptokokoza, aspergiloza, mukomikoza, histoplazmoza, drożdżyce amerykańskie.

Działania niepożądane są znaczne, ale jeśli leczenie jest dokładnie nadzorowane, zwykle udaje się osiągnąć pełne wyleczenie.

Najpoważniejsze objawy związane są z uszkodzeniem kanalików nerkowych, w wyniku czego następuje utrata K⁺, Mg²⁺, azotemia.

Występuje niedokrwistość, spadek liczby płytek, agranulocytoza, leukopenia i eozynofilia. Powoduje to zaburzenia krzepnięcia krwi.

Może wystąpić neuropatia obwodowa.

Większość chorych ma gorączkę, dreszcze, bóle głowy, ogólne „rozbicie”, utratę łaknienia, nudności i wymioty.

W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić zakrzepowe zapalenie żył.

Objawy te zwykle ustępują po lekach przeciwbólowych i przeciwgorączkowych.

Wstrzykiwanie do kanału rdzenia może powodować zapalenie pajęczynówki oraz spowodować poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego.

W związku z dużą toksycznością niezbędne jest monitorowanie leczenia, tj.:

• testy wątrobowe

• testy nerkowe

• określenie stężenia elektrolitów w surowicy krwi

• skład morfologiczny krwi

Należy unikać jednoczesnego stosowania leków nefrotoksycznych i przeciwnowotworowych.

Zaleca się:

• zmieniać miejsce wstrzyknięć

• dodanie heparyny (zmniejszenie odczynu zapalnego w żyle)

• na 1h przed kroplówką podać kwas acetylosalicylowy lub metamizol (zmniejszą gorączkę, dreszcze, objawy ogólne)

• wyjątkowo, jeśli objawy niepożądane zagrażają przerwaniem leczenia, zastosować hydrokortyzon.

Interakcje:

Synergistyczne działanie występuje między amfoterycyną B i rifampicyną.

AMFOTERYCYNA B LIPOSOMALNA

Amfoterycyna B inkorporowana do cząsteczek fosfolipidów jest mniej toksyczna. Wielkość cząsteczek wynosi 50-75 nm. Postać liposomalna pozwala na zwiększenie dawki amfoterycyny B do 2-5 mg/kg m.c./24h z wyraźnym zmniejszeniem objawów doraźnych, zwłaszcza ze strony nerek.

KETOKONAZOL

Ketokonazole (Polfa) tabl. 0,2; Nizoral (Janssen), tabl. 0,2; globulki 0,4; zawiesina 0,002/ml

Oronazol (Krka) tabl. 0,2

Pochodna imidazolowa.

Do prawidłowego wchłaniania potrzebny jest kwaśny odczyn w żołądku. Biologiczna dostępność wybitnie obniża się u ludzi z achylią lub zażywających środki neutralizujące i blokujące receptory H₂. Również alkaliczny pokarm zmniejsza wchłanianie leku.

Czas biologicznego półtrwania w surowicy wynosi ok. 7-8h. Jest metabolizowany do nieaktywnych biologicznie pochodnych wydalanych z kałem. Dobrze przenika do tkanek. Osiąga wysokie stężenie w keratocytach i w wydzielinie pochwowej. Uszkodzenie wątroby wydłuża i zwiększa poziom leku w surowicy.

Lek blokuje funkcję niektórych enzymów cytochromalnych, głównie biorących udział w biosyntezie steroidów. Wynikiem tego może być szereg zaburzeń m.in. hormonalnych. U 10% kobiet leczonych tym lekiem dochodzi do zaburzeń miesiączkowania. U mężczyzn występuje ginekomastia oraz obniżenie popędu płciowego, a nawet zahamowanie produkcji plemników. Następuje zahamowanie syntezy testosteronu oraz HKN. Są próby użycia leku w chorobie Cushinga oraz w raku prostaty.

Lek zatrzymuje Na⁺ i H₂O, ułatwia rozwój nadciśnienia.

Powoduje wzrost transaminaz. Działa teratogennie.

Interakcje:

• rifampicyna stymuluje jego metabolizm i znacznie obniża stężenie w surowicy (ok. 50%)

• izoniazyd j.w.

• cyklosporyna obniża stężenie leku w surowicy (z następowym jej wzrostem

• zwiększa stężenie glikozydów nasercowych

Wskazania:

W grzybicach inwazyjnych, głównie w leczeniu kandydozy uogólnionej i błon śluzowych.

Lek skuteczny w leczeniu histoplazmozy i drożdżyc amerykańskich.

Dawkowanie:

Dorośli 200 mg (jednorazowo) /24 h podczas jedzenia przez 14 dni

Dzieci 3 mg/kg m.c./24 h

GRIZEOFULWINA

Gricin (Arzneim) tabl. 0,25; Griseofulvin forte (Medexport) 0,125

Wyizolowana z Penicillinum griseofulvum (antybiotyk) w 1939r. Wprowadzony do leczenia w '58. Działa głównie na dermatofytes: Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton. Grzyby te mogą wytwarzać oporność. Hamuje podziały i rozmnażanie grzybów. Działanie to jest podobne do efektu leków takich jak kolchicyna i alkaloidy vinka (vinblastyna).

Wchłaniają się dość dobrze. Tłuste pokarmy ułatwiają wchłanianie.

Działa długotrwale -T_1/2 = 24h.

Ma szczególne powinowactwo do komórek zawierających keratynę (naskórek, paznokcie, włosy, rogówka).

Lek dający stosunkowo dużo objawów ubocznych:

• głównie objawy neurologiczne - ból głowy (15%), splątanie, zaburzenia pamięci, zaburzenia widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenia nerwów obwodowych. Alkohol nasila objawy neurotoksyczne

• uszkodzenie wątroby

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• uszkodzenie szpiku

• uszkodzenie nerek (albuminouria)

• zapalenie skóry (fotodermatozy)

• silny induktor enzymów wątrobowych

• wykazuje działanie terato- i karcynogenne u zwierząt doświadczalnych

Zastosowanie:

• grzybicze zapalenie skóry wspomnianymi grzybami

• grzybica włosów

• grzybica paznokci

• grzybica między palcami stóp

Mechanizmy działania leków przeciwgrzybiczych:

Amfoterycyna B wiąże się z błonowymi sterolami grzybów (głównie ergosterolem) Zaburza to stan

fizyko-chemiczny błony i powoduje upośledzenie jej funkcji, np. ucieczkę z komórki lub wnikanie różnych substancji, co w konsekwencji zaburza metabolizm komórki grzyba i powoduje jego obumieranie. Ponadto wydaje się pobudzać procesy oksydacyjne i tworzenia rodników wysokoenergetycznych w komórce grzyba.

Flucytozyna - syntetyczna pochodna fluorouracylu. Po wniknięciu do wnętrza komórki blokuje syntetazę

tymidylową uniemożliwiając replikację DNA. W komórce grzyba ulega przemianie do aktywnego metabolitu: 5-fluorouracylu

Pochodne imidazolowe i triazolowe. Blokują enzymy cytochromalne związane z cytochromem P-450.

Blokują syntezę ergosterolu - istotnego elementu budulcowego ścianę komórkową grzyba.

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE

Leki przeciwgruźlicze dzielimy na :

• leki I-rzutu (podstawowe)

• leki II-rzutu (zastępcze)

Leki I-rzutu:

• Ryfampicyna (Ryfampicin, kaps. 0,3; 0,15)

• Izoniazyd (Isoniazidum, Hydrazyd kwasu izonikotynowego)

• Etambutol

Leki II-rzutu:

• Streptomycyna dawniej I-rz.,ale dział.ub. (ponad 90 dni stos.)

• PAS kw. paraaminosaliylowy -b.silny ch., dawniej I-rz., ale dawki duże obj.

• Wiomycyna

• Cykloseryna

• Kapreomycyna

• Kanamycyna

• Etionamid

• Pirazynamid

• Tiokarlid

Schemat:

Zestawienie leków w leczeniu gruźlicy :

• Izoniazyd + Streptomycyna

• Izoniazyd + PAS

• Izoniazyd + Ryfampicyna

• Izoniazyd + PAS + Streptomycyna

• Ryfampicyna + Etambutol

ETAMBUTOL

(dwuchlorek D-etyleno-dwuamino-di-1-butanolu)

• Syntetyczny tuberkulostatyk do stosowania łącznie z innymi lekami przeciwgruźliczymi

• Odczyny uczuleniowe (rumień, wysypka)

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i dyspeptyczne

• Wpływ na OUN (bóle i zawroty głowy, objawy dezorientacji, drżenia mięśniowe, drętwienie kończyn dolnych)

• Uszkodzenia nerwu wzrokowego spowodowane pozagałkowym zapaleniem nerwu (upośledzenie widzenia i rozpoznawania barw)

• ↑ stężenia kwasu moczowego we krwi → dna moczanowa

• Uszkodzenie wątroby (↑ aktywności transaminaz)

Postać recepturowa:

DEXAMBUTOL - amp.500mg, 1g, 1,5g

ETIONAMID

Draż. 0,25; amid kwasu 2-etylotioizonikotynowego

• Syntetyczny tuberkulostatyk o słabszym działaniu niż Izoniazyd

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• Odczyny uczuleniowe (skórne)

• Zaburzenia neurologiczne (bóle i zawroty głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne-depresje)

• Uszkodzenie komórek wątroby (żółtaczka).

KWAS P-AMINOSALICYLOWY

PAS - Natrium draż. 0,5mg

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• Zaburzenia dyspeptyczne - brak łaknienia

• Odczyny uczuleniowe (temperatura, wykwity skórne)

• Hipoprotrombinemia z towarzyszącą skazą krwotoczną

• Methemoglobinemia

IZONIAZYD

Hydrazyd kwasu izonikotynowego

Isoniazydum tabl. 0,5mg

• Odczyny uczuleniowe (wysypki, podwyższona temperatura, z-ł toczniowy, świąd)

• Pobudzenie OUN (stany euforyczne, Zmiany uczuciowości, pobudzenie psychiczne, bezsenność, Wzmożona pobudliwość nerwowa, ↑ RR)

• Wpływ na OUN (zaburzenia pamięci, drżenia mięśniowe, drgawki)

• Wpływ na nerwy obwodowe (parestezje, zapalenia wielonerwowe)

• Objawy atropinopodobne i działanie ganglioplegiczne

• Uszkodzenie wątroby, szpiku

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i dyspeptyczne

• Może wywoływać przyzwyczajenie i zależność lekową → powolne i stopniowe wycofywanie leku, bo obj. Abstynencji

• lek pierwotnie stos. jako przeciwdepresyjny

KAPREOMYCYNA

Capreomycinum fiolki 1,0

• Cykliczny polipeptydowy antybiotyk

• Nefrotoksyczny

• Ototoksyczny

• Hepatotoksyczny

• Daje reakcję uczuleniową (gorączka, wysypki)

CYKLOSERYNA

Cycloserin tabl. 0,25

• Antybiotyk z grupy pochodnych aminokwasów

• Wpływ na OUN (drżenia mięśniowe, drgawki, ból i zawroty głowy, senność, psychozy)

• Nefrotoksyczny

• Działanie disulfiramopodobne

• Lek bardzo toksyczny, stosowany w ciężkich przypadkach gruźlicy płuc

WIOMYCYNA

Viomycin, fiolka 1,0

• Antybiotyk polipeptydowy

• Odczyny uczuleniowe

• Nefrotoksyczny

• Ototoksyczny (trwałe uszkodzenie słuchu, zaburzenia równowagi)

• Lek o dużej toksyczności

TIOKARLID

(Tiocarlid, Isoxyl tabl. 0,5

4,4'-bis-izopentoksytiokarbanilid)

• Syntetyczny tuberkulostatyk

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• Odczyny uczuleniowe (rumień, wysypka, bóle stawów)

• Uszkodzenia szpiku

• Stosowany głównie w przypadkach oporności prątków na inne tuberkulostatyki. Lek dobrze tolerowany, o małej toksyczności.

RIFAMPICYNA

Poch. Rifamycyny

Rifampicin, Benemycin /Polfa/

• Odczyny uczuleniowe (wysypki, świąd)

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i dyspeptyczne

• Wpływ na OUN (bóle i zawroty głowy, senność, zmęczenie, splątanie, zaburzenia widzenia)

• Uszkodzenia narządów miąższowych

• Uszkodzenia ognisk kostnienia u płodu

• Uszkodzenia szpiku (eozynofilia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna)

• Jest silnym induktorem enzymatycznym

• Zabarwia na kolor czerwonopomarańczowy mocz, łzy, ślinę, pot.

1

---