Sulfonamidy
Sulfonamidy były pierwszymi skutecznymi chemioterapeutykami przeciwbakteryjnymi wprowadzonymi do leczenia jeszcze przez penicyliną. (powinieneś wiedzieć, jakie znaczenie w leczeniu zakażeń miały odkrycia Louisa Pasteura, Paula Ehrlicha i Gerarda Domagka). Obecnie sulfonamidy mają marginalne miejsce w leczeniu zakażeń (narosła duża oporność, grupa ma niebezpieczne działania niepożądane); wyjątek stanowi wprowadzony do leczenia w połowie lat 70. XXw. leku złożonego: kotrimoksazol (sulfametoksazol/sulfonamid + trimetoprim TMP+SMX).
Niektórzy poddają w wątpliwość celowość łącznego podawania sulfametoksazolu z trimetoprimem, przypisując składnikowi sulfonamidowemu wyłącznie działania niepożądane obserwowane po kotrimoksazolu. Wbrew oczekiwaniom oporność na ko-trimoksazol ma się rozwijać szybko.
(Z grupy sulfonamidów wyewoluowały następujące grupy leków o podobnej strukturze chemicznej: inhibitory anhydrazy węglanowej, tiazydowe leki moczopędne i pochodne sulfonylomocznika)
Mechanizm działania (leki bakteriostatyczne):
1. Sulfonamidy są strukturalnymi analogami, a przez to konkurencyjnymi antagonistami kwasu para-aminobenzoesowego (PABA). Uniemożliwiają one wykorzystanie PABA do syntezy kwasu foliowego. PABA jest łączony z pterydyną w wyniku czego powstaje kwas dihydropteroilowy (prekursor kwasu foliowego), a rekcję katalizuje syntetaza dihydropteroilowa. Ten właśnie enzym blokują sulfonamidy.
2. Sulfonamidy działają tylko na te drobnoustroje, które syntetyzują kwas foliowy. Z tego powodu nie mają też metabolicznego działania na makroorganizm.
3. Sulfonamidy wykazują synergizm działania z trimetoprimem, który również zaburza syntezę kwasu foliowego. Trimetoprim jest inhibitorem reduktazy kwasu dihyrofoliowego, który to enzym bierze udział w przekształceniu kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego i dopiero ta zredukowana postać kwasu foliowego jest aktywna.
pterydyna + PABA = kw.dihydropteroilowy = kw.dihydrofoliowy = kw.tetrahydrofoliowy
blokowane
przez sulfonamidy
blokowane
przez trimetoprim
Farmakokinetyka:
Wchłanianie: bardzo dobre po podaniu doustnym (BD=70-100%, przypomnij sobie co to jest biodostępność) z wyjątkiem grupy 3, czyli tak zmodyfikowanej aby zmniejszyć wchłanianie. Sulfonamidy wchłaniają się także z błon śluzowych i uszkodzonej skóry.
Wiązanie z białkami jest zależne od związku.
Dystrybucja: dobra do różnych przestrzeni płynowych; np. stężenia sulfafurazolu i sulfadiazyny w oun wynoszą 10-80% stwierdzanych we krwi.
Eliminacja: wydzielane w postaci niezmienionej i w postaci acetylowanych (metabolity są nieaktywne, ale toksyczne) lub sprzężonych z kwasem glukuronowym metabolitów przez nerki, w niewielkich ilościach z żółcią i kałem. ! Leki mogą krystalizować w kwaśnym moczu. Nie łącz z witaminą C, którą często i bez sensu, zleca się w chorobach zakaźnych.
Leki (podział w obrębie grupy ma charakter kinetyczny):
grupa 1: sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i szybko lub dość szybko eliminowane z organizmu, zatem o krótkim i umiarkowanym czasie działania (oczywiście jak na sulfonamidy); t0,5 do 11 h
sulfanilamid
sulfadiazyna
sulfakarbamid - najdłużej dostępny w Polsce (ale już nie) sulfonamid przeznaczony do użytku ogólnego, rzadko stosowany w zakażeniach układu moczowego
sulfafurazol (inna nazwa międzynarodowa sulfisoksazol)
sulfametoksazol (składnik kotrimoksazolu)
sulfatiazol
grupa 2: sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i wolno eliminowane z organizmu, zatem o bardzo długim czasie działania; t0,5 100-230 h
sulfadoksyna (w połączeniu z pirymetaminą w profilaktyce i leczeniu zimnicy w uzasadnionych przypadkach)
grupa 3: sulfonamidy zmodyfikowane, nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego
sulfaguanidyna (niestety wchłania się i ma działania ogólnoustrojowe, powszechna oporność)
sulfapirydyna
grupa 4: sulfonamidy stosowane miejscowo:
sulfacetamid - dobrze rozpuszcza się w wodzie (10% roztwory do oczu), a jego roztwory mają pH 7,4 i nie są drażniące dla oczu; bardzo dobrze przenika do oka, gdzie ma duże stężenie tak tkankowe jak i w płynach oka
sole srebrowe sulfadiazyny (Dermazin - 1%) i sulfatiazolu (Argosulfan - 2%) - sulfonamid to raczej nośnik, a działanie przeciwbakteryjne jest związane z obecnością srebra, zapobieganie zakażeniom zmian oparzeniowych skóry (działa na nieomal wszystkie możliwe patogeny: bakterie i grzyby)
mafenid
Aktywność mikrobiologiczna i wskazania do stosowania:
Aktywność przeciwbakteryjna - pierwotnie na wiele gatunków bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz promieniowce, chlamydie, zarodźce malarii oraz Toxoplasma gondii i Pneumocystis jiroveci (dawniej carinii). Potem powszechnie rozwinęła się oporność (nie ma krzyżowej oporności z innymi grupami leków przeciwbakteryjnych, bowiem sulfonamidy różnią się znacznie od innych). Wskazania do stosowania są zatem bardzo ograniczone (zaraz przekonasz się że stosowanie jest ograniczone także z powodu działań niepożądanych). Do leczenia zakażeń bardziej realnych w codziennej praktyce stosuje się obecnie wyłącznie ko-trimoksazol. Sulfonamidy są stosowane:
1. w profilaktyce zakażeń w przypadku oparzeń skóry II i III stopnia w postaci soli srebrowych stosowanych miejscowo
2. w okulistyce sulfacetamid
3. w toksoplazmozie: leczeniem z wyboru w toksoplazmozie jest łączne stosowanie sulfadiazyny + pirymetaminy (przy nawodnieniu co najmniej 2 l/24 h)
4. profilaktyka i leczenie malarii, w przypadku oporności zarodźców malarii na chlorochinę i meflochinę: łączne stosowanie sulfadoksyny i pirymetaminy. Połączenie to nosi nazwę FANSIDAR.
5. nietypowe (nie wiemy dlaczego lek jest skuteczny) i nie związane z chorobą zakaźną jest łączne zastosowanie sulfapirydyny + kw. 5-aminosalicylowego (połączenie nosi nazwę SULFASALAZYNA ALBO SALAZOSULFAPIRYDYNA) w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit, reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa
6. nokardioza: grupa 1
nokardioza to choroba spowodowana przez Nocardia astroides (czyli nokardia gwieździsta, promieniowiec rzekomy, cylindryczne tlenowe bakterie Gram-dodatnie), czy ktokolwiek wie co to jest nokardioza albo stopa madurska, choroby powodowane przez N. astroides? (patrz koniec konspektu)
Działania niepożądane:
1. ze strony układu moczowego: starsze obecnie nie stosowane sulfonamidy były słabo rozpuszczalne i krystalizowały w drogach moczowych (uszkodzenie związane z krystalurią, choć może też być objawem nadwrażliwości); cechy tej są w zasadzie pozbawione nowsze sulfonamidy, choć istnieje pewna groźba, jeśli chory jest odwodniony lub pH moczu jest niskie; jeśli leczymy sulfonamidami należy zadbać o dobre nawodnienie chorego, tak aby diureza dobowa wynosiła co najmniej 1200 ml ( u dorosłych); w niektórych przypadkach wskazana jest też alkalizacja moczu;
2. patologie układu krwiotwórczego:
agranulocytoza (najczęściej w tej grupie)- zazwyczaj samoistny powrót do normy trwający jednak długotrwale; leukopenia także po miejscowym stosowaniu soli srebrowej sulfadiazyny
ostra niedokrwistość hemolityczna - czasami jest to reakcja nadwrażliwości w innych przypadkach wynika z niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej;
niedokrwistość aplastyczna - niezwykle rzadko, także z całkowitą pancytopenią; może to być śmiertelne działanie niepożądane;
3. nadwrażliwość na lek (bardzo częsta w AIDS) - zwykle po 1 tygodniu leczenia: bardzo zróżnicowane objawy, alergia na jeden związek sulfonamidowy powinna być uważana za bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania jakichkolwiek związków o budowie sulfonamidowej)
skórne o różnej morfologii najczęściej wysypki plamisto-grudkowe, także rumień wielopostaciowy wysiękowy Stevena-Johnsona (najpoważniejszy skórny objaw nadwrażliwości), złuszczające zapalenie skóry i fotosensytyzacja
gorączka z dreszczami,
świąd skóry
obrzęki stawów
miejscowa lub rozlana martwica wątroby, charakteryzująca się niespecyficznymi objawami klinicznymi: bóle głowy, nudności, wymioty, gorączka i bardziej swoistymi: powiększeniem wątroby, żółtaczka, nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych; może dojść do ostrego stłuszczenia wątroby
opisane powyżej działania na układ krwiotwórczy
4. inne :
1-2% leczonych ma dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego
u noworodków i niemowląt sulfonamidy wypierają bilirubinę z połączeń z białkami, co grozi żółtaczką jąder podkorowych
objawy ze strony OUN o różnej symptomatologii
Kotrimoksazol = sulfametoksazol + trimetoprim (nazwy preparatów w Polsce: preparaty złożone: Apo-Sulfatrim, Bactrim, Bactrim forte, Biseptol, Groseptol, Septrin, Two-Septol
Sulfametoksazol - sulfonamid o krótkim czasie działania, inhibitor syntetazy dihydropteroilowej;
Trimetoprim - selektywny inhibitor bakteryjnej reduktazy dihydrofolianowej, nie wpływający na ludzką reduktazę (powinowactwo o 50-100 tys. mniejsze niż do enzymu bakteryjnego); zsyntetyzowany 1956 r., od 1973 roku stosowany w Finlandii w monoterapii; w Polsce stosunkowo niedawno pojawił się jednoskładnikowy preparat trimetoprimu (Trimesan)
[wskazania do stosowania trimetoprimu w monoterapii: zakażenia układu moczowego, zakażenia dróg oddechowych, profilaktyka zakażeń dróg moczowych; dawka 100 mg co 12 godzin]; liczne badania kliniczne wykazują na podobną skuteczność samego trimetoprimu jak kotrimoksazolu (poza nokardiozą, toksoplazmozą, brucelozą i wrzodem miękkim - patrz dalsza część info o ko-trimoksazolu); działania niepożądane przypisywane samemu trimetoprimowi: niezbyt często dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zmiany skórne; zaburzenia czynności hemopoetycznej szpiku po dużych dawkach dobowych 0,5/24 h - deficyt kwasu foliowego; aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i błony naczyniowej oka; hiperkaliemia (strukturalnie zbliżony do amiloridu); odwracalny wzrost stężenia kreatyniny; cholestaza wewnątrzwątrobowa
Leki te mają działać synergistycznie (choć prawdopodobnie działanie leku wynika z osiągnięcia przez jeden ze składnik stężenia terapeutycznego w danej tkance, a nie synergizmu), a ich łączne stosowanie ma zmniejszać rozwój oporności drobnoustrojów (jak wspomniano spełnienie tych założeń jest przez niektórych kwestionowane; inne opracowania klasyfikują ko-trimoksazol jako chemioterapeutyk o bardzo szerokim zakresie działania, o spektrum porównywalnym do ceftriaksonu, czyli cefalosporyny III generacji). Optymalne dla uzyskania działania synergistycznego jest podanie leków w takich dawkach, aby uzyskane stężenia w tkankach wynosiły 20 części sulfametoksazolu : 1 część trimetoprimu (w kotrimoksazolu stosunek dawek 5 : 1 zapewnie osiągnięcie w tkankach zakładanego stosunku stężeń). Sulfametoksazol został wybrany spośród innych sulfonamidów ze względu na zbliżoną kinetykę do trimetoprimu.
Farmakokinetyka;
Między składnikami występuje jedna istotna różnica farmakokinetyczna: sulfametoksazol jest rozmieszczany tylko pozakomórkowo, natomiast trimetoprim w całej wodzie ustrojowej
Sulfametoksazol |
Trimetoprim |
Wchłanianie: Dobre (80-100%), tmax = 4 h to,5 = 11 h Wiązanie z białkami: ok. 75% Dystrybucja: Vd 9 x mniejsza niż trimetoprimu
Eliminacja: częściowo w postaci niezmienionej, a w większej części w postaci acetylowanych metabolitów (70%) wydzielany przez nerki |
Dobre (90-100%), t max = 2 h t0,5 = 11 h
70%
Vd=2 l/kg; rozmieszcza się w całej wodzie ustrojowej
wydzielany w postaci niezmetabolizowanej i metabolitów (10-20%) przez nerki |
Wskazania do stosowania (standardowe):
1. niepowikłane zakażenia dolnego odcinka dróg moczowych (wg danych w Polsce z roku 2000 - 80% patogenów dróg moczowych jest wrażliwych na ko-trimoksazol, >70% na trimetoprim - pamiętaj celowe wydaje się być w takich zakażeniach zastosowanie samego trimetoprimu, a nie automatycznie ko-trimoksazolu); w małych dawkach w nawracających zum u kobiet
2. bakteryjne zapalenie prostaty
2. ostre zapalenie ucha środkowego (dotychczasowe badania świadvczą o równoważności trimetoprimu i kotrimoksazolu, jednak liczebności grup leczonych trimetoprimem są małe, zatem brak jest ostatecznych dowodów upoważniających zastępować w tym wskazaniu ko-trimoksazol trimetoprimem);
3. zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych osób (najczęściej czynnikiem etiologicznym jest Streptococcus pneumoniae i Hemofilus influenzae); ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci i zatok szczękowych u dorosłych
4. zakażenia układu pokarmowego jako lek alternatywny: Shigella, Salmonella, Escherichia wytwarzająca enterotoksynę (powoduje biegunkę podróznych);
5. zakażenia Stenotrophomonas maltophilia, choroba Whipple'a (laseczka G+ Tropheryma whipplei), zakażenia MRSA o łagodniejszym przebiegu
5. nokardioza
6. bruceloza
nowe lub rozszerzone wskazania:
zakażenia P.carinii u chorych na AIDS (zapalenie płuc); w mniejszych dawkach profilaktyka zakażeń P.carini u osób z neutropenią; lek zabezpiecza także przed zakażeniami P.carinii o lokalizacji pozapłucnej; !!! u chorych na AIDS znamiennie częściej stwierdza się uczulenie na sulfonamidy niż w pozostałej populacji
dawkowanie: 960 mg - 1440 co 12 godzin (lek równie skuteczny po podaniu p.o. i i.v.)
Działania niepożądane: (są przypisywane głównie składnikowi sulfonamidowemu)
1. nie ma w zasadzie doniesień, aby kotrimoksazol powodował deficyt kwasu foliowego, ale u osób z wyjściowym niedoborem lek może przyczynić się do wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej, leukopenii i trombocytopenii;
2. często zmiany skórne (75% wszystkich działan niepożądanych), choć cięższe uszkodzenia (rumień Stevena-Johnsona, złuszczajace zapalenie skóry, toksyczna nekroliza) są wyjątkowo rzadkie i występują u osób w podeszłym wieku; fotosensytyzacja;
3. nudności i wymioty; cholestatyczna żółtaczka
4. zapalenia jamy ustnej i języka;
5. ze strony oun: ból głowy, depresja, halucynacje;
6. uszkodzenie nerek, ale tylko u osób z wyjściowymi zaburzeniami czynności tego narządu; w innych przypadkach przejściowy wzrost parametrów nerkowych
7. rzadko powikłania hematologiczne typowe dla sulfonamidów
+ ze Stanford Guide to antimicrobial therapy - tabelka