AUTOIMMUNOLOGICZNE CHOROBY PĘCHERZOWE SKÓRY
Akantolityczne
- Pęcherzyca zwykła (Pemphigus vulgaris, PV)
- P. bujająca (P. vegetans)
- P. opryszczkowata
- Pęcherzyca liściasta (P.foliaceus ,PF)
- P. rumieniowata (P.erythematosus)
- P. opryszczkowata (P.herpetiformis)
- Pemphigus IgA
- Pęcherzyca paraneoplastyczna (P.paraneoplasticus, PNP)
Podnaskórkowe:
Pemfigoid (Pemphigoid, pemphigoid bullosus BP)
Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka ( Epidermolysis bullosa acquisita, EBA)
Linijna IgA pęcherzowa dermatoza (Linear IgA bullous disease)
Choroba Duhringa (opryszczkowe zapalenie skóry, dermatitis herpetiformis, DH)
PĘCHERZYCA (Pemphigus)
krążące przeciwciała IgG (w aktywnym okresie choroby głównie IgG4) - tzw. przeciwciała „pemphigus”
antygeny: desmosomalne glikoproteiny: *desmogleina 1 (Dsg 1, 160kD)
*desmogleina 3 (Dsg 3, 130kD)
desmogleiny należą do kadheryn, białek odpowiedzialnych za adhezję keratynocytów
kodowane na chromosomie 18
Dsg 1 - ekspresja większa w górnych warstwach naskórka
Dsg 3 - ekspresja nasilona nad warstwą podstawną naskórka i bardzo silna na błonach śluzowych
w pęcherzycy liściastej autoantygenem jest Dsg 1
w pęcherzycy zwykłej - Dsg 3, ale u ok. 25-60% pacjentów również Dsg 1
⇓
Inna lokalizacja zmian chorobowych = Teoria kompensacyjna Stanley'a
poziom przeciwciał pemphigus koreluje z aktywnością choroby
o patogenności przeciwciał świadczą doświadczenia wykonywane na myszach, a także występowanie pęcherzycy u noworodków matek chorujących na te chorobę (bierne przeniesienie przeciwciał z matki na płód)
Patogeneza
autoimmunologiczna: przeciwciała +współistnienie z innymi chorobami autoimmunologicznymi
uwarunkowanie genetyczne: HLA II, gł. DR4, DR14,DQ
czynniki wirusowe
stres
UV
Leki: penicylamina
IACE
Piroksikam
pokarmy - rośliny należące do rodzaju Allium, np. por, czosnek, cebula
Obraz kliniczny
Pęcherzyca zwykła
pęcherze na skórze pozornie niezmienionej i błonie śluzowej
pierwsze objawy dotyczą zwykle błony śluzowej jamy ustnej (mogą wyprzedzać zmiany skórne nieraz na wiele tygodni)
zajęte też mogą być spojówki, jama nosowo-gardłowa, przełyk, moczowody itd.
objaw Nikolskiego w okresie aktywnym
w obrazie klinicznym często dominują nadżerki, na obwodzie spełzający naskórek
przebieg ciężki, przewlekły (leczenie średnio 4 lata)
Na pęcherzycę chorują głównie osoby w wieku średnim (40-50lat)
Pęcherzyca liściasta
dominują zmiany nadżerkowo-złuszczające
pęcherz o wiotkiej pokrywie, łatwo pękający
błony śluzowe wolne!!!
mogą być objawy poronne, zajmujące niewielkie obszary
przebieg przewlekły
Diagnostyka
wywiad
badanie przedmiotowe
badanie histopatologiczne - akantoliza, pęcherz akantolityczny; próbke pobieramy ze zmiany chorobowej
badanie immunofluorescencyjne bezpośrednie (DIF) - złogi IgG i/lub C3 w przestrzeniach międzykomórkowych warstwy kolczystej; skórę pobieramy z okolicy zmiany chorobowej (3-4mm od niej)
badanie immunofluorescencyjne pośrednie - przełyk małpy/ludzki (p. zwykła), przełyk świnki morskiej (p. liściasta); materiał surowica
ELISA - rekombinantowe białka Dsg1 i Dsg3 <= bad. immunoenzymatyczne
Dsg 1 - PF
Dsg 3 - PV
Dsg 3 + Dsg 1 - postać skórno-śluzówkowa PV
Leczenie
kortykosteroidy ogólnie
działanie: przeciwzapalne
immunosupresyjne
antyproliferacyjne
brak konsensusu dotyczącego dawki początkowej - głównie 100mg/dobę prednizonu w jednej porannej dawce przez 4-6tyg, po czym dawkę obniża się w zależności od stanu klinicznego i wyniku badań immunologicznych w ciągu kilkunastu tygodni. Po uzyskaniu pełnej remisji lek co 2 dzień, potem 2x tydzień, 1x tydz, aż do całkowitego odstawienia.
w skojarzeniu z : Cyklofosfamid (50-150 mg/d) - prep.Endoksan- działanie m.in. lek immunosupresyjny
można stosować pulsy z KS i endoksanu
Inne:
Azatiopryna
Mykofenolan mofetilu
Dożylne wlewy immunoglobulin
Cyklosporyna A
Sulfony (Dapson)
Arechina
leczenie miejscowe - wspomagające:
kąpiele odkażające
maści steroidowe
leki odkażające (antybiotyki, przeciwgrzybicze)
Pęcherzyca paraneoplastyczna
- ! zawsze współistnieje z nowotworem narządu wewnętrznego
zmiany skórne i śluzówkowe - pęcherze, nadżerki, erythema multiforme, lichen
planus
! współistnienie nowotworu: złośliwe rozrosty limforetikularne (gł.typ B), chłoniaki…
DIF - związane in vivo przeciwciała pemphigus oraz złogi IgG i C3 na granicy skórno- naskórkowej
IIF - przeciwciała pemphigus na substracie nabłonka kolczystego i nabłonka przejściowego (pęcherz moczowy, płuca)
Pemphigoid
dotyczy osób starszych
może współistnieć z nowotworami narządów wewnętrznych
pęcherze (podnaskórkowe) o dobrze napiętej pokrywie zlokalizowane na rumieniowym podłożu bądź w obrębie skóry pozornie niezmienionej, najczęściej zmiany skórne na powierzchniach zgięciowych kończyn górnych, dolnych, także na brzuchu i w pachwinach
zmiany na błonie śluzowej u około 30%
świąd skóry o różnym nasileniu
Zmiany śluzówkowe gorzej rokują!!!
Antygeny
lata 80.- IB antygen 230 kDa
BP 180 kDa - szczególnie fragment NC16a
jest homologiem desmoplakiny występującej w desmosomach
przeciwciała przeciwko BP
przeciwciała występują głównie w podklasie IgG1, IgG4, ale też w klasie IgE
BP jest chorobą mediowaną przez autoprzeciwciała
Poziom przeciwciał anty-NC16a koreluje z nasileniem zmian procesu chorobowego
Związanie przeciwciał z 180 kDa i/lub 230 kDa
⇓
Aktywacja komplementu
⇓
Degranulacja komórek tucznych
⇓
Nagromadzenie neutrofilów i eozynofilów
⇓
Uwalnianie enzymów proteolitycznych:
elastaza neutrofilowa
gelatynaza B
⇓
Powstawanie pęcherzy
podłoże genetyczne: HLA II - DQb1* i inne
- współistnienie z innymi chorobami autoimmunologicznymi
zapalenie tarczycy Hashimoto
RZS
zapalenie skórno-mięśniowe
toczeń rumieniowy
małopłytkowość autoimmunologiczna
pęcherzyca
stwardnienie rozsiane
czynniki prowokujące (tło genetyczne)
uraz
oparzenie słoneczne
promieniowanie X
UV
leki: diuretyki (np. furosemid), NLPZ, D-penicylamina, antybiotyki (ampicylina, ciprofloksacyna), jod, kaptopril, miejscowe preparaty przeciwświerzbowcowe, neuroleptyki
Postacie kliniczne
Pęcherzykowa: 180kD, 150kD, 205kD, 200kD, plektyny, desmoplakina
Guzkowa: 220kD, 230kD
Zlokalizowana (UVA, UVB, oparzenia)
Erytrodermiczna
Dyshydrotyczna (zakażenie bakteryjne, indukcja cytokin prozapalnych i aktywacja autoreaktywnych limfocyów T) - 230kD
Pruritic (BP sine bullae lub okres prodromalny)
Pemfigoid ciężarnych !!!
Bliznowaciejąca
Diagnostyka
Histopatologia : podnaskórkowy pęcherz, mogą towarzyszyć nacieki z granulocytów
kwaso- i obojętnochlonnych
DIF - wykrywane są p/ciała BMZ ( w surowicy na przełyku małpy)
IIF - substraty
Split - DIF i IIF
ELISA - wykrywanie p/ciał przeciw fragmentowi NC16a
Pemphigoid bliznowaciejący
częstość: 1:12000 - 1: 20000 populacji
częściej kobiety - K>M
pojedyncze przypadki opisane u dzieci
zmiany pęcherzowo-nadżerkowe głównie na błonach śluzowych
miano krążących przeciwciał koreluje z aktywnością procesu chorobowego
zmiany oczne - zapalenie spojówek
zrosty z gałką oczną, ograniczenie jej ruchomości, zarastanie worka spojówkowego
bliznowacenie i stenoza przełyku z ryzykiem powstania nowotworu
zwężenie dróg oddechowych
w diagnostyce - immunomikroskopia elektronowa i konfokalna
bardzo agresywne leczenie immunosupresyjne
w ok. 100% przypadków możemy spodziewać się rozwoju nowotworu
⇓
bardzo ważne jest szybkie rozpoznanie
Leczenie
KS - w ograniczonych i łagodnie przebiegających przypadkach- miejscowo
Prednison w średnich dawkach 40-60 mg/d
KS w skojarzeniu z tetracykliną (erytromycyna) i wit PP lub z sulfonami
Mykofenolat mofetilu w monoterapii lub skojarzeniu z KS
EBA (Epidermolysis bullosa aquisita)
krążące przeciwciała w klasie IgG skierowane przeciw kolagenowi VII (270kD)
dotyczy głównie osób starszych
rewelator nowotworów narządów wewnętrznych
pęcherze na skórze gładkiej, głównie w miejscach narażonych na urazy mechaniczne
pęcherze są duże, goją się z pozostawieniem zanikowych blizn i prosaków ! (drobniutkie cysty, będące wynikiem nierównomiernego szybkiego gojenia się)
ok. 30-50% chorych - zmiany na błonie śluzowej
zmianom towarzyszy silny świąd skóry
przebieg przewlekły, ciężki, nawrotowy
prosaki - drobniutkie cysty będące wynikiem nierównomiernego szybkiego gojenia się
Diagnostyka
histopatologia - pęcherz podnaskórkowy.
DIF - linijne złogi wzdłuż błony podstawnej naskórka
IIF - krążące przeciwciała BMZ (u ok. 50-70%)
ELISA
Split skórny !!
Skóra pozornie niezmieniona (np.z nadgarstka)- inkubacja w 1 M NaCl przez 72 godziny, 4°C
rozwarstwienie w obrębie lamina lucida
BP - pokrywa sztucznie wytworzonego pęcherza; tu (dno,pokrywa)
EBA - dno antygeny danej choroby → badanie immunofuorescenc.
bezpośredniej → złogi IgG w pokrywie lub dnie
Leczenie
KS lub Metotreksat ogólnie
Prednison 30-40mg/dobę w skojarzeniu z sulfonami ( Dapson 100mg/d)
Cyklosporyna A lub preparaty złota
Metotreksat
Dożylne wlewy immunoglobulin
Opryszczkowe zapalenie skóry (DH, morbus Duhring)
zespół skórno-jelitowy
zmianom skórnym towarzyszy glutenozależna enteropatia, na ogół bezobjawowa (powyżej 70% przypadków); bezobjawowa celiakia
zmianom skórnym towarzyszą zmiany w jelicie cienkim (spłaszczenie kosmków jelitowych)
nietolerancja glutenów - białek zawartych w zbożach europejskich
gliadyna- produkt alkoholowej ekstrakcji glutenu działa toksycznie na jelito cienkie
udział w rozwoju zmian:
podłoże genetyczne: HLA DR2,3 i DQ
zjawiska immunologiczne
mimikra antygenowa
p/ciała IgAEmA (przeciw endomyzium mięśni gładkich w jelicie)
Anty-tTG ( transglutaminaza tkankowa, jest prawdopodobnie głównym antygenem)
poziom IgAEmA koreluje ze stopniem zmian chorobowych w jelicie
Powstawanie zmian skórnych
w brodawkach skórnych występują ziarniste złogi IgA - zjawisko patognomiczne (okolica skóry zmienionej chorobowo jak i skóra pozornie niezmieniona), obecne nawet w okresie remisji klinicznej
histopatologia - mikroropnie (Pierarda??) w szczytach brodawek skóry, pęcherzyki podnaskórkowe
Obraz kliniczny
wielopostaciowość wykwitów - grudki, rumienie, wykwity pokrzywkowe, drobne pęcherzyki układające się festonowato i opryszczkowato
zmiany są symetryczne: łokcie, kolana, okolica krzyżowa, łopatki, owłosiona skóra głowy i twarz
silne pieczenie i świąd skóry
Diagnostyka
obraz kliniczny
badanie histopatologiczne
DIF
IgAEmA, anty-tTG - ELISA, immunofluorescencja bezpośrednia czy posrednia????
Leczenie
dieta bezglutenowa - pozwala zmniejszyć dawki sulfonów, a nawet okresowo całkowicie je odstawić; próg tolerancji glutenu jest różny u poszczególnych pacjentów- nawet umiarkowana dieta może przyczynić się do znacznej poprawy klinicznej; długotrwale stosowana (powyżej 5 lat) zapobiega rozwojowi chłoniaka przewodu pokarmowego; zmniejsza ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca
Dapson (Disulone 0,1) - działa przeciwbakteryjnie i przeciwzapalnie; lek z wyboru objawy uboczne:
* niedokrwistość hemolityczna
* agranulocytoza
* żółtaczka
* polineuropatia
* „Dapson syndrome”
* methemoglobinemia
* uszkodzenie komórek wątroby