CUKRZYCA

1. Cukrzyca-to choroba metaboliczna związana z zaburzeniami funkcjonowania trzustki. To stan przewlekłej hiperglikemii wynikający z zaburzenia równowagi pomiędzy insuliną, a jej antagonistami. Wyróżniamy 2główne typy cukrzycy: a)insulinozależna typu I IDDM, b)insulinoniezależna typu II NJDDM.

2. Cukrzyca insulinozależna.

Jest to rzadka postać cukrzycy (10%), początek zwykle poniżej 40 r ż (szczyt 14r ż). Przyczyna: uszkodzenie i zanik komórek wysp ß-trzustki u osób genetycznie predysponowanych w skutek autoagresji indukowanej różnymi czynnikami np. wirusy. Zaburzenia w org: hiperglikemia, insulina prawie nie obecna, podwyższony poziom glukagonu, komórki wysp ß trzustki nie wrażliwe są na bodźce stymulujące. Najczęstsze objawy w skutek hiperglikemii: poliuria (wydalanie moczu powyżej 3l/na dobę), polidypsja (nadmierne spożywanie płynów),polifagia (nadmierne zwiększenie łaknienie). Pierwszym objawem nieleczonej cukrzycy typu I może być śpiączka ketonowa. Konieczne jest leczenie egzogenną insuliną (z zewnątrz) w celu obniżenia poziomu glukozy we krwi i zapobieżenia ketozie.

3. Cukrzyca insulinoniezależna.

To najczęstsza postać cukrzycy, początek zwykle powyżej 40rż. Przyczyna: oporność tkanek obwodowych na działanie insuliny i/lub podwyższenie progu glikemii dla wydzielenia insuliny przez komórki ß. Zaburzenia w org: hiperglikemia, poziom insuliny normalny lub podwyższony, podwyższony poziom glukagonu, może nastąpić hiperosmolarność osocza w skutek utraty dużej ilości płynów z moczem. Objawy kliniczne: podobne lecz zwykle mniej nasilone niż w cukrzycy typu I. Ostrym powikłaniem nie leczonej cukrzycy typu II może być śpiączka hiperosmolarna. Leczenie to: odpowiednia dieta, redukcja masy ciała, doustne leki przeciwcukrzycowe i u ok. 20% chorych zwykle w późniejszym okresie konieczne jest podawanie insuliny.

4. Powikłania cukrzycy typu I i II.

-ostre: śpiączka ketonowa (cukrzyca typu I), śpiączka hiperosmolarna (typu II), śpiączka mleczanowa (najgroźniejsza, bardzo rzadko, oba typy, u 80-90% powoduje śmierć)

-późne: mikroangiopatia (zmiany w naczyniach włosowatych), makroangiopatia (zmiany w dużych naczyniach), neuropatia ( zaburzenia czucia głębokiego i powierzchownego oraz zaburzenia funkcji ukł wegetatywnego).

5. Insulina- to niewielka proteina (51 aminokwasów w dwóch połączonych łańcuchach). Produkowana jest przez komórki ß wysp trzustki jako prohormon, który w ziarnistościach cytoplazmy ulega przekształceniu w insulinę.

Wydzielenie insuliny przez org:

a)podstawowe- przez całą dobę 40%

b)indukowane- po posiłkowe 60%

Insulina egzogenna dawkowana jest w jednostkach masowych (j.m.) najczęściej 100 j.m./1ml, a czasami 40 albo 80 j.m/ml. W przewlekłym leczeniu cukrzycy insulina podawana jest podskórnie za pomocą specjalnych penów. W powikłaniach cukrzycy stosowana jest dożylnie, rzadko domięśniowo.

Wskazania do stosowania insuliny: cukrzyca typu I (wszyscy chorzy), cukrzyca typu II (szczególne przypadki-20%)- gdy nie skuteczne są leki doustne, przy ostrych i późnych powikłaniach, przy ciężkich zaburzeniach, ciąża, znieczulenie ogólne. Należy pamiętać że insulina pobudza transport jonów potasu do komórek- istnieje ryzyko hipokaliemii przy intensywnym podawaniu zwłaszcza dożylnym.

6. Preparaty insuliny:

-insuliny krystaliczne-zawierają niewielki dodatek cynku w celu stabilizacji, zwykle występują w buforze octanowym, naturalne pH powoduje szybsze wchłanianie. Są krótkodziałające i jako jedyne mogą być podawane dożylnie (w kwasicy/ śpiączce ketonowej)

-insuliny z nadmiarem cynku: SEMILENTE, LENTE, ULTRALENTE, dodatek cynku opóźnia wchłanianie, bufor octanowy zapewnia naturalne pH i w zależności od rodzaju zawiesiny ma pośredni bądź długi czas działania

-insulina izofanowa (NPH)- dodatek protainy i niewielkiej ilości cynku opóźnia wchłanianie, występuje w buforze fosforanowym, jest średnio długo działająca, często występuje w mieszankach z insuliną krystaliczną

-analogi ludzkie insuliny- uzyskiwane dzięki rekombinacji genetycznej (np. INSULINY LISPRO, ASPART), zmiana aminokwasów w łańcuchy lis-pro, as-pro, zmniejsza tendencje do wytwarzania heksametrów, po podaniu podskórnym dysocjują do szybko wchłanianych monomerów; nie zmienione pozostaje powinowactwo do receptora i immunogenności; szybko działające, mają krótki czas działania

-mieszanki różnych rodzajów insulin-naśladują fizjologiczne wydzielanie insuliny, np. 1)insulina długo działająca (zapewnia podstawowe wydzielanie insuliny), insulina krótko działająca (zapewnia wydzielanie szybkie i krótkie), insulina krystaliczna+insulina izofanowa, 2)analogi insuliny +zawiesina protaminowa analogu insuliny.

Insuliny krystalicznej nie miesza się z insulinami typu lente, ponieważ część insuliny krystalicznej połączy się z jonami cynku przechodząc w nierozpuszczalne kryształy lub cząstki i nie będzie efektu tzw. szybkiej insuliny.

7. Gatunki insuliny:

a)insuliny odzwierzęce- są to najczęściej insulina wołowa i wieprzowa lub ich mieszanka. Indukować mogą powstawanie w surowicy przeciwciał przeciwinsulinowych i powstawanie objawów uczuleniowych (gorsza jest insulina wołowa)

b)insuliny ludzkie- otrzymywane są przez obróbkę insuliny wieprzowej bądź metodami inżynierii genetycznej. Są one znacznie mniej immunogenne, szybciej i krócej wchłaniają się i łączą z tk docelowymi.

8. Powikłania i działania niepożądane insuliny:

-hipoglikemia to najczęstsze powikłanie. Przyczyny : opóźnienie wysiłku, niezaplanowany wysiłek fizyczny, zbyt wysoka dawka insuliny. Objawy: 1)autonomiczne- tachykardia, poty, drżenie, nudności, głód, 2)neuroglikemia- splątanie, zaburzenie widzenia, zminy zachowania i śpiączka. Leczenie: 1)gdy są niewielkie objawy, pacjent przytomny-cukier, słodka herbata, soki owocowe, 2)objawy bardziej nasilone, pacjent nieprzytomny- od 20-50ml hipertonicznego rozt glukozy, 1mg glukagonu podskórnie lub domięśniowo.

-reakcje o podłożu immunologicznym- w razie ich wystąpienia należy zmienić preparat na bardziej oczyszczony, insulina ludzką a także leki przeciwhistaminowe, sterydy, odczulanie, np. 1)uczulenie- zaczerwienienie, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, 2)insulino oporność- występuje po miesiącach lub latach leczenia, w skutek wiązania insuliny przez przeciwciała IgG, konieczne coraz większe dawki, 3)lipo dystrofia insulinowa- to miejscowa reakcja na wstrzykiwaną insulinę, to zanik (rzadziej przerost) tk tłuszczowej w miejscu wstrzyknięcia po kilku miesięcznym stosowaniu.

9. Leczenie insuliną:

I. Konwencjonalne leczenie insuliną: od 1-3 wstrzyknięć podskórnych na dobę, podstawowe są preparaty o działaniu przedłużonym, uzupełnienie preparatami insuliny krótko bądź szybko działającej. Często są stosowane insuliny dwufazowe. Wymaga dużej regularności. Wskazania: ludzie starsi, przy stabilnym przebiegu cukrzycy, cukrzyca typu II przy zachowanym wydzielaniu insuliny.

II. Intensywne leczenie insuliną (głównie cukrzyca typu I): to system wielokrotnych najczęściej 4 wstrzyknięć w ciągu doby, częste monitorowanie glikemii- ilość podawanej inuliny uzależniona jest od poziomu glikemii, wielkość posiłku w tzw jednostkach chlebowych, niezaplanowanego wysiłku fizycznego. Jest to system bardzie elastyczny i zapewnia zbliżoną do naturalnej postać insuliny. Wskazania: ludzie młodzi, aktywni, przygotowanie i przebieg ciąży.

Przy bardzo niestabilnej glikemii w przygotowaniu i przebiegu ciąży, u chorych z bardzo aktywnym stylem życia stosuje się zewnętrzną pompę insulinową.

10. Doustne leki przeciwcukrzycowe.

1)pochodne sulfonylomocznika

Mechanizm działania: a)pobudzają wydzielanie insuliny przez komórki ß wysp trzustki. Etapy: I- łączą się z receptorem związanym z kanałem potasowym w błonie komórek ß trzustki; II- blokują wypływ potasu z komórki powodując depolaryzację błony komórkowej; III- depolaryzacja aktywuje zależny od potencjału kanał wapniowy powodując napływ jonów wapnia do komórki; IV- w rezultacie insulina jest wyrzucana z ziarnistości. b) redukują poziom glukagonu w moczu-mechanizm jest nie znany, prawdopodobnie pośredni w skutek zwiększonego wydzielania zarówno insuliny jak i somatostatyny. c) potęgują potencjalizację działania obwodowego insuliny (prawdopodobnie przez wzrost liczby i powinowactwa receptorów). Wskazania: 1)cukrzyca typu II u chorych u których efekt nie może uzyskać wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi; 2)cukrzyca typu II wyrównana małymi dawkami insuli długo działającej. Przeciwwskazania: cukrzyca typu I i II- kiedy leczenie nie umożliwia pełnej realizacji kryteriów skutecznego leczenia hipoglikeminizującego; nadwrażliwość na pochodne sulfonylomocznika, ciąża, większe zabiegi chirurgiczne, okresy ciężkich stresów, urazów, ostrych chorób dodatkowych; hiperglikemia wtórna o znanej etiologii ( np. kortykoterapia, zapalenie trzustki, niedobór potasu); niewydolność nerek lub wątroby. Działania niepożądane: ryzyko glikemi, skórne objawy uczuleniowe, nietolerancja alkoholu-reakcja disulfiramopodobna, zespoły gastroenterologiczne (brak łaknienie, wzdęcia, metaliczny smak w ustach), hamowanie czynności tarczycy przy długotrwałym leczeniu, na początku kuracji CHLORPROPAMIDEM może wystąpić retencja wody na skutek pobudzenia uwalniania ADH (wazopresyna), bardzo rzadko mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne tak jak niedokrwistość hemolityczna, plamica mało płytkowa, agranulocytoza, po długotrwałym stosowaniu pojawia się nieskuteczność tych leków na skutek wzrostu insulino oporności i spadku wydzielania insuliny. Interakcje: leki potencja lizujące (wzmagające) działanie pochodnych sulfonylomocznika (ryzyko hipoglikemii) poprzez:

a)zwiększające działanie:

-wypieranie ich z wiązań z białkami osocza: sulfonamidy, salicylany, pochodne piracolonu, fibra ty

-wydłużenie ich okresu półtrwania: dikumarol, chloramfenikol, pochodne pirazolonu, imao

-zmniejszanie ich wydzielania z moczem: probenecid, salicylany, pochodne pirazolonu, sulfonamidy

-zwiększenie ich działania hipoglikeminizującego : salicylany, propanolol, guanetydyny, diazoksyd, etanol

b) zmniejszające działanie:

-poprzez hamowanie uwalniania lub działania insuliny: leki moczopędne, fenytoina, propanolol, diazoksyd, glikokortykosteroidy, estrogeny, indometacyna, izoniazyd, kwas nikotynowy

-skrócenie ich czasu półtrwania w skutek indukcji enzymatycznej: etanol, ryfampicyna.

PREPARATY stosowane w Polsce:

I generacja:

TOLBUTAMID (diabetol)- dobrze wchłaniany, krótki czas wchłaniania, bezpieczny u osób starszych, rzadkie objawy toksyczne.

CHLORPROPAMID (diabinese)- wolno metabolizowany, u starszych pacjentów może powodować przedłużoną hipoglikemię, ma działanie antydiuretyczne

TOLAZAMID (tiolinase)- siła działania podobna do chlorpropamidu, ale krótszy czas działania, wolna absorpcja i aktywne są metabolity

GLIPOLAMID- oryginalny lek polski, działanie pośrednie między tolbutamidem a chloropropamidem.

II generacja:

- są silniejsze, stosuje się mniejsze dawki, rzadziej powodują objawy uboczne, ze względu na dość krótki okres zwiększenia insulinemii, rzadziej powodują hipoglikemię.

GLIBENKLAMID (euclamin)- metabolizowany w wątrobie, wydalany przez nerki i z żółcią, nieliczne działania niepożądane, może powodować hipoglikemię

GLIPIZYD (glibense)- krótki okres półtrwania, ale dostępne są postacie o przedłużonym uwalnianiu (G.I.T.S.), rzadziej niż glibenklamid powoduje hipoglikemię, metabolizowany w 90% w wątrobie.

GLIKLAZYD (diaprel)- 6razy silniejszy od tolbutamidu, bardzo dobrze tolerowany, działanie także antyagregacyjne, pobudza fibrynolizę-zapobiega w ten sposób powikłaniom naczyniowym cukrzycy.

GLIMEPIRYD (amaryl)- najsilniejszy (dawki od1-4mg), długi czas działania, całkowity metabolizm w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

2) pochodna kwasu benzoesowego, ma podobny mechanizm działania do pochodnych sulfonylomocznika

REPAGLINID (novonorm)- niedawno wprowadzony do lecznictwa, zmniejsza ryzyko działań niepożądanych, stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną izofanową.

3)pochodne biguanidu,

METFORMINA- nie zwiększa wydzielania insuliny (może je nawet zmniejszać), nie powoduje hipoglikemii, ani zwiększenia masy ciała. Mechanizm działania: wzrost glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych, spadek glukoneogenezy w wątrobie, spadek wchłaniania glukozy i innych cukrów w pp, spadek poziomu glukagonu w osoczu; ponad to powoduje spadek nadmiernego wydzielania insuliny w diabetogennej otyłości, spadek litogenezy i wzrost lipolizy w adipocytach (komórki tłuszczowe), powoduje aktywacje fibrynolizy. Wskazania: monoterapia we wczesnej fazie cukrzycy typu II, w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w późniejszym okresie, bardzo przydatne są przy cukrzycy współistniejącej z hiperinsulinizmem, nadwagą i zaburzeniami gospodarki lipidowej. Działania niepożądane: najczęściej (ok. 20%) zaburzenia ze strony pp: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, nasilenie zależy od dawki, są to objawy zwykle przemijające, w razie przedłużającej się biegunki lub wymiotów lek należy odstawić (ryzyko odwodnienia), spadek wchłaniania witaminy B12 (ryzyko niedokrwistości), rzadziej spotykane są zaburzenia metaboliczne z powodu kumulacji met morfiny mogą wystąpić: niewydolność krążenia, niewydolność oddechowa, zakażenia, choroby wątroby, wzrost glikolizy i spadek glukoneogenezy, powodują wzrost stężenia mleczanu efektem czego jest kwasica mleczanowa. Przeciwwskazania: nadwrażliwość, wiek powyżej 75 lat, cukrzyca typu I, ostra lub przewlekła kwasica metaboliczna, nadużywanie alkoholu, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia przepływu krwi przez tkanki np. zawał serca, anemia, astma, nadciśnienie tętnicze, poważne zakażenia, poważne zabiegi chirurgiczne, badania z użyciem środków znieczulających i zawierających jod, ciąża.

4) inhibitory a-glukozydazy

AKARBOZA (glucobay)- psełdosacharyd wytworzony przez drobnoustroje z rodziny Actinoplanes; nowy lek-migilator, jest niehepatotoksyczny, podobne objawy niepożądane. Mechanizm działania: spożywane disacharydy (sacharoza, maltoza) ulegają trawieniu przez a-glukozydazy; łączy się z aktywnym cukrem tych enzymów nie dopuszczając do nich spożytych węglowodanów w następstwie zmniejsza się przerost po posiłkowej glikemii, skarboza nie wpływa na wchłanianie glukozy, fruktozy, a także białek i tłuszczów. Działania niepożądane: biegunka, bóle brzucha na skutek fermentacji nie wchłoniętych węglowodanów; rzadko: alergiczne reakcje skórne, opisywano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych podczas jej stosowania. Wskazania: cukrzyca typu II samodzielnie lub w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną. Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek, wiek poniżej 18lat, ciąża, choroby nerek i jelit.

5) pochodne fiazolidynodiony

ROZYGLITAZON (avandia)- nowa grupa leków, zarejestrowany w Polsce, nie dokońca są poznane działania niepożądane, inny lek z tej grupy TROGLITAZON został wycofany ze względu na działanie uszkadzające wątrobie. Mechanizm działania: agonista receptora PRARy, aktywacja tego receptora powoduje ekspresję białek biorących udział w procesach wytwarzania transportu i wykorzystania glukozy oraz regulacji metabolizmu kwasów tłuszczowych. Lek powoduje spadek glikemii, stężenia trigicerydów i insuliny w osoczu. Zmniejsza insulinooporność w wątrobie i tkankach obwodowych. Działania niepożądane: wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zatrzymanie płynów i niewydolnośc krążenia, stosowanie łączne z pochodnymi sulfonylomocznika i metamorfiną prowadzić może do zaburzeń metabolicznych i hematologicznych. Wskazania: skojarzone leczenie chorych na cukrzycę typu II u których po zastosowaniu w monoterapii pochodnymi sulfonylomocznika lub metamorfiną nie uzyskano poprawy glikemii, nie stosować łącznie z insuliną, nie stosowany w monoterapii. Przeciwwskazania: nadwrażliwość, ciąża, niewydolność krążenia, nerek, wątroby, anemia.

---