DYSTRYBUCJA

– PROCES PRZECHODZENIA LEKU Z PRZESTRZENI NACZYNIOWEJ DO POZANACZYNIOWEJ ORAZ JEGO ROZMIESZCZANIA W PŁYNACH I TKANKACH ORGANIZMU.

EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA PRZEZ WĄTROBĘ

– METABOLIZM, JAKIEMU ULEGAJĄ LEKI W WĄTROBIE PRZED OSIĄGNIĘCIEM KRĄŻENIA OGÓLNEGO.

-WYSTĘPUJE PO DOUSTNYM ORAZ GŁĘBOKIM DOODBYTNICZYM PODANIU LEKÓW INTENSYWNIE METABOLIZOWANYCH W WĄTROBIE I JEST JEDNĄ Z GŁÓWNYCH PRZYCZYN ICH MAŁEJ DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ.

BIOTRANSFORMACJA - METABOLIZM WĄTROBOWY

KOMPARTMENT

– POJĘCIE FARMAKOKINETYCZNE.

- OBSZAR KINETYCZNIE HOMOGENNY, CZYLI TAKI, KTÓRY JEST JEDNAKOWO DOSTĘPNY DLA CZĄSTECZKI LEKU.

-JEST TO POJĘCIE FUNKCJONALNE DO MATEMATYCZNEGO OPISU LOSÓW LEKU W ORGANIZMIE NP. KREW, TKANKA ŁĄCZNA.

TEORIA KOMPARTMENTOWA

- ZAKŁADA, ŻE KAŻDA ZMIANA STĘŻENIA LEKU DOTYCZY CAŁEGO KOMPARTMENTU, ZAKŁADA TEŻ PODZIAŁ ORGANIZMU NA DWA GŁÓWNE KOMPARTMENTY:

1) WEWNĄTRZKOMÓRKOWY

2) POZAKOMÓRKOWY

A) ŚRÓDMIĄŻSZOWY

B) WEWNĄTRZNACZYNIOWY

LUB:

1) CENTRALNY- KREW

2) OBWODOWY- TKANKI

SPOSÓB ROZMIESZCZENIA LEKU W TKANKACH JEST SWOISTY I CHARAKTERYSTYCZNY DLA DANEJ SUBSTANCJI. ZALEŻY ID:

- WIELKOŚCI CZĄSTECZEK- IM MNIEJSZE TYM ŁATWIEJ PRZENIKAJĄ

- STOPNIA DYSOCJACJI- NIEZDYSOCJOWANE LEPIEJ PRZENIKAJĄ

- LIPOFILNOŚCI- IM WIĘKSZA TYM LEPIEJ

- STOPNIA UKRWIENIA DANEJ TKANKI- IM SILNIEJ UKRWIONA TYM LEPIEJ ( KOŚCI, CHRZĄSTKI, TŁUSZCZ- NIE SĄ UKRWIONE)

TRANSPORT LEKU Z KRWI DO TKANEK JEST BARDZIEJ ZBLIŻONY DO KONWEKCJI NIŻ DO DYFUZJI BIERNEJ

DLA DZIAŁANIA NIEKTÓRYCH LEKÓW ISTOTNA BĘDZIE ZDOLNOŚĆ DO PRZENIKANIA DO OKREŚLONYCH KOMPARTMENTÓW

PARAMETRY OPISUJĄCE DYSTRYBUCJĘ LEKU

1) OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

A) RZECZYWISTA

- LEK ROZMIESZCZONY JEST RÓWNOMIERNIE WE WSZYSTKICH TKANKACH

VD= $\frac{\mathbf{A}\mathbf{-}\mathbf{\text{ilo}}\mathbf{S}\mathbf{c}\mathbf{\ }\mathbf{\text{leku}}\mathbf{\ }\mathbf{w}\mathbf{\ }\mathbf{\text{organi}}\mathbf{Z}\mathbf{\text{mie}}\mathbf{\ }}{\mathbf{C}\mathbf{-}\mathbf{\text{st}}\mathbf{EZ}\mathbf{\text{enie}}\mathbf{\ }\mathbf{\text{leku}}\mathbf{\ }\mathbf{\text{we}}\mathbf{\ }\mathbf{\text{krwi}}\mathbf{\ }}$

B) POZORNA

- WARTOŚĆ FIKCYJNA- LEK JEST NIERÓWNOMIERNIE ROZMIESZCZONY W TKANKACH

- JEST TO POZORNA OBJĘTOŚĆ PŁYNU, W KTÓREJ NALEŻAŁOBY ROZPUŚCIĆ WCHŁONIĘTA DAWKĘ LEKU, ABY UZYSKAĆ TAKIE SAMO STĘŻENIE JAK WE KRWI

- MA RÓŻNE WYMIARY: LITR; LITR/KG; ODSETEK MASY CIAŁA; ODSETEK PŁYNÓW USTROJOWYCH

VD= $\frac{\mathbf{dawka*100}}{\mathbf{stEZenie\ }\mathrm{"C"\ *\ MASA\ CIALA\ }}$

*W ZALEŻNOŚCI OD WARTOŚCI OBJĘTOŚCI DYSTRYBUCJI MOŻEMY PRZEWIDZIEĆ JAK LEK ZACHOWA SIĘ W TKANKACH:

1) VD= 3DO 7 (10%MASY CIAŁA) MIEJSCEM DZIAŁANIA LEKU JEST KREW-LEKI TE NIE MIGRUJĄ DO PRZESTRZENI POZANACZYNIOWEJ

2) VD= 10DO 25 (15-30% MASY CIAŁA) LEK BĘDZIE MIGROWAŁ DO PŁYNU MIĘDZYKOMÓRKOWEGO.

3) VD= 40-50(60-70% MASY CIAŁA) LEK BĘDZIE MIGROWAŁ W CAŁYM ORGANIZMIE, RÓWNIEŻ W PŁYNIE POZANACZYNIOWYM I MIĘDZYKOMÓRKOWYM

4) VD > 100% MASY CIAŁA- LEK BĘDZIE SIĘ KUMULOWAŁ

PRAKTYCZNIE KAŻDY LEK, KTÓRY WNIKA DO KRWI BĘDZIE WIĄZAŁ SIĘ Z BIAŁKAMI OSOCZA, Z WYJĄTKIEM:

A) WĘGLANU LITU, BO JEST JONEM A JONY NIE WIĄŻĄ SIĘ Z BIAŁKAMI

B) ELEKTROLITÓW

STOPIEŃ WIĄZANIA LEKU Z BIAŁKAMI KRWI ZALEŻY OD BUDOWY LEKU I JEST DLA NIEGO CECHA CHARAKTERYSTYCZNĄ

WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI KRWI W NAJWYŻSZYM STOPNIU DETERMINUJE JEGO SIŁĘ I CZAS DZIAŁANIA

LEKI ZWIĄZANE Z BIAŁKAMI:

- NIE MIGRUJĄ POZA NACZYNIA

- NIE SĄ METABOLIZOWANE ANI WYDALANE

- NIE WYKAZUJĄ DZIAŁANIA RECEPTOROWEGO

- STANOWIĄ SWOISTY MAGAZYN LEKU W ORGANIZMIE

WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI

-ZWALNIA ELIMINACJĄ LEKU Z ORGANIZMU PRZEZ, CO WYDŁUŻA JEGO DZIAŁANIE

-WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI KRWI PODLEGA PRAWU DZIAŁANIA MAS A FRAKCJA WOLNA I ZWIĄZANA ZNAJDUJĄ SIĘ W FAZIE RÓWNOWAGI ILOŚCIOWEJ

ILOŚĆ BIAŁEK WE KRWI JEST WARTOŚCIĄ SKOŃCZONĄ I STAŁĄ.

JEŚLI JEDEN LEK WIĄŻE SIĘ Z BIAŁKAMI W 90% A DRUGI W 99% TO LEKI TE BĘDĄ KONKUROWAĆ O BIAŁKA. LEKI, KTÓRE MAJĄ WIĘKSZE POWINOWACTWO WIĄŻĄ SIĘ LEPIEJ Z BIAŁKAMI. Z WYPIERANIEM Z BIAŁEK WIĄŻE SIĘ MOŻLIWOŚĆ WYSTĄPIENIA NIEBEZPIECZNYCH INTERAKCJI- MOGĄ MASKOWAĆ SWOJE DZIAŁANIE I ZWIĘKSZAĆ WZAJEMNĄ TOKSYCZNOŚĆ.

RODZAJE BIAŁEK WIĄŻĄCYCH LEKI WE KRWI:

A) ALBUMINY

- MAJA NAJWIĘKSZE STĘŻENIE I NAJWIĘKSZE ZNACZENIE W WIĄZANIU LEKÓW

- WIĄŻĄ LEKI O CHARAKTERZE KWAŚNYM I OBOJĘTNYM

- KAŻDA ALBUMINA MA DWA MIEJSCA WIĄZANIA: WARFARYNOWE I BENZODIAZEPINOWE (OBIE TE GRUPY LEKÓW BARDZO SILNIE WIĄŻĄ SIĘ Z BIAŁKAMI KRWI)

B) KWAŚNA Α-GLIKOPROTEINA (AGP, Α-AGP)

- WIĄŻE LEKI ZASADOWE

- MA MNIEJSZE STĘŻENIE NIŻ ALBUMINY

- MA JEDNO MIEJSCE WIĄZANIA

C) GLOBULINY

- MAJĄ NIEWIELKIE ZNACZENIE DLA WIĄZANIA LEKÓW

- WIĄŻĄ NIEKTÓRE WITAMINY I JONY METALI

LEKI WIĄŻĄ SIĘ Z BIAŁKAMI ZA POMOCĄ WIĄZAŃ KOWALENCYJNYCH, TWORZĄ CHELATY I WIĄZANIA JONOWE.

REDYSTRYBUCJA

- WYCOFYWANIE SIĘ LEKU Z KOMPARTMENTÓW DO, KTÓRYCH WNIKNĄŁ ON W PIERWSZEJ KOLEJNOŚCI I WYRÓWNYWANIE STĘŻENIA W STOSUNKU DO KOMPARTMENTÓW DO, KTÓRYCH PRZENIKA POWOLI

- ZJAWISKO TO JEST SPOWODOWANE SILNĄ LIPOFILNOŚCIĄ NIEKTÓRYCH ZWIĄZKÓW I ICH WYSOKIM POWINOWACTWIE DO TKANKI MÓZGOWEJ

- REDYSTRYBUCJĘ OBSERWUJE SIĘ W PRZYPADKU DZIAŁANIA ULTRAKRÓTKICH BARBITURANÓW(INFUZYJNE ŚRODKI WPROWADZAJĄCE DO ZNIECZULENIA OGÓLNEGO) ORAZ ALKOHOLU ETYLOWEGO.

- TIOPENTAL, HEKSOBARBITAL(HISTORYCZNY), METOHEKSITAL, TIAMYLAL= ULTRAKRÓTKIE BARBITURANY. PODAJE SIĘ JE DOŻYLNIE, PRZECHODZĄ DO MÓZGU POWODUJĄC SEN. W WYNIKU REDYSTRYBUCJI W OK. 0,5 GODZ. WYRÓWNUJĄ STĘŻENIE I PACJENT MOŻE SIĘ OBUDZIĆ. DLATEGO STOSUJE SIĘ JE TYLKO DO WPROWADZANIA W SEN.

BARIERY SPECJALIZOWANE

A) KREW-MÓZG

- WIĘKSZOŚĆ LEKÓW TRANSPORTOWANA JEST PRZEZ BARIERĘ KREW- MÓZG NA DRODZE DYFUZJI BIERNEJ

- TRANSPORT TEN PODLEGA OGÓLNYM PRAWOM DYFUZJI (LEK MUSI BYĆ MAŁOCZĄSTECZKOWY, LIPOFILNY, NIEZDYSOCJOWANY)

- BARIERA TA JEST BARDZO CIASNA, BO W MÓZGU NIE MA PRZESTRZENI MIĘDZYKOMÓRKOWEJ PRZEZ, CO KONTAKT MIĘDZY LEKIEM A KOMÓRKĄ JEST BARDZO UTRUDNIONY

- NEURONY SĄ ŚCIŚLE OPLECIONE KOMÓRKAMI GLEJOWYMI, KTÓRE LEK MUSI POKONAĆ. TKANKA GLEJOWA HAMUJE MIGRACJE LEKÓW, NIEKIEDY MOŻE JE NAWET UNIECZYNNIĆ.

- DO O.U.N PRZEZ BARIERĘ KREW-MÓZG ŁATWO MIGRUJĄ ALKOHOLE, ZWIĄZKI Z AZOTEM TRZECIORZĘDOWYM, ŚRODKI ZNIECZULAJĄCE OGÓLNIE

- PRZEZ BARIERĘ KREW-MÓZG PRAKTYCZNIE NIE PRZECHODZĄ DUŻE ZASADY Z CZWARTORZĘDOWYM AZOTEM NP. TUBOKURARYNA, PEPTYDY (INSULINA)

- NIEKTÓRE SUBSTANCJE O ZNACZENIU FIZJOLOGICZNYM LUB O BUDOWIE ZBLIŻONEJ DO FIZJOLOGICZNEJ MOGĄ MIGROWAĆ PRZEZ BARIERĘ KREW- MÓZG NA DRODZE INNEGO MECHANIZMU NIŻ DYFUZJA BIERNA NP. GLUKOZA PRZEZ DYFUZJE UŁATWIONĄ

- ZDOLNOŚĆ DO PRZENIKANIA PRZEZ BARIERĘ KREW- MÓZG WYKORZYSTUJE SIĘ W PRAKTYCE W TERAPII CHOROBY PARKINSONA( LECZENIE SUBSTYTUCYJNE MAJĄCE NA CELU ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA DOPAMINY)

- PRZEPUSZCZALNOŚĆ BARIERY KREW-MÓZG NIE JEST STAŁA I MOŻE SIĘ ZMIENIAĆ W ZALEŻNOŚCI OD WIELU CZYNNIKÓW: DZIECI, OSOBY STARSZE, STANY ZAPALNE MÓZGU(PENICYLINA NORMALNIE 10% W STANACH ZAPALNYCH 50%- WYKORZYSTUJE SIĘ TO W LECZENIU)

B) BARIERA ŁOŻYSKOWA

- MA ZNACZENIE CZYSTO TEORETYCZNE, W PRAKTYCE NIE ISTNIEJE SUBSTANCJA, CO DO, KTÓREJ BYŁABY PEWNOŚĆ, ŻE W ŻADNYM STOPNIU NIE PRZENIKA DO PŁODU.

- WIELE LEKÓW PRZENIKA JĄ Z ŁATWOŚCIĄ: ŚRODKI ZNIECZULENIA OGÓLNEGO, PSYCHOTROPY, NARKOTYCZNE PRZECIWBÓLOWE, DYM TYTONIOWY, ALKOHOL

- PRZEZ ŁOŻYSKO NIE PRZENIKAJĄ: CZWARTORZĘDOWE ZASADY, BAKTERIE I CZĘŚĆ WIRUSÓW

- LEKI Z KRWI PŁODU MOGĄ BYĆ WYDALANE DO WÓD PŁODOWYCH, CO MOŻE POWODOWAĆ PRZEDŁUŻONĄ TOKSYCZNOŚĆ

- W PRZYPADKU STOSOWANIA LEKÓW U KOBIET W CIĄŻY NALEŻY WYSTRZEGAĆ SIĘ LEKÓW TERATOGENNYCH I EMBRIOTOKSYCZNYCH

- PRZENIKANIE LEKÓW PRZEZ BARIERĘ ŁOŻYSKOWĄ NIE MA PRAKTYCZNEGO ZNACZENIA W TERAPII, MA TYLKO ZNACZENIE TOKSYCZNE

BIOTRANSFORMACJA

- ZESPÓŁ MODYFIKACJI CHEMICZNYCH, KTÓRYM PODLEGA LEK W USTROJU

- BIOTRANSFORMACJA NAJCZĘŚCIEJ PROWADZI DO ZMNIEJSZENIA LUB UTRATY AKTYWNOŚCI BIOLOGICZNEJ LEKU, ALE NIE JEST TO REGUŁĄ.

CELE BIOTRANSFORMACJI

- PRZEKSZTAŁCENIE ZWIĄZKÓW NIEPOLARNYCH ROZPUSZCZALNYCH W TŁUSZCZACH NA POLARNE ROZPUSZCZALNE W WODZIE, (KTÓRE SĄ ZNACZNIE SZYBCIEJ WYDALANE Z ORGANIZMU)

ZAKRES I SZYBKOŚĆ BIOTRANSFORMACJI BĘDZIE CZYNNIKIEM WARUNKUJĄCYM CZAS TRWANIA I DZIAŁANIA LEKU

MIEJSCE BIOTRANSFORMACJI: WĄTROBA, JELITA, NERKI, PŁUCA, KREW

MODYFIKACJE CHEMICZNE LEKÓW PODCZAS BIOTRANSFORMACJI:

1) UNIECZYNNIENIE LEKU

2) LEK MOŻE STAĆ SIĘ Z NIECZYNNEGO AKTYWNY BIOLOGICZNIE- INACZEJ AKTYWACJA LEKU(TZW. PROLEKI NP. LEWODOPA)

3) MOGĄ POWSTAĆ RÓWNOCENNE METABOLITY- TZW. CZYNNE METABOLITY

4) MOŻE ZAJŚĆ ZMIANA PROFILU DZIAŁANIA(KODEINA-MORFINA= KASZEL-BÓL; IMIPRAMINA- DEZIMIPRAMINA= NASTRÓJ-NAPĘD)

5) TOKSYFIKACJA LEKU- POWSTAJĄ TOKSYCZNE METABOLITY

BIOTRANSFORMACJA DZIELI SIĘ NA DWIE FAZY:

1) FAZA NIESYNTETYCZNA

- ZACHODZI DZIĘKI ENZYMOM MIKROSOMALNYM W WĄTROBIE

- MOGĄ POWSTAĆ AKTYWNE FORMY LEKÓW

- FAZA TA OBEJMUJE REAKCJE REDUKCJI, UTLENIANIA, HYDROLIZY, DEALKILACJĘ

2) FAZA SYNTETYCZNA

- POLEGA NA SPRZĘGANIU Z SUBSTANCJAMI ENDOGENNYMI

- W TEJ FAZIE POZA PEWNYMI WYJĄTKAMI ZAWSZE POWSTAJĄ METABOLITY NIEAKTYWNE (WYJĄTEK: CZYNNE METABOLITY MORFINY)

- ZACHODZI W WĄTROBIE PRZY UDZIALE ENZYMÓW

CHARAKTERYSTYKA PROCESÓW PIERWSZEJ FAZY

- NIE MAJĄ CHARAKTERU REAKCJI SYNTEZY

- ZACHODZĄ ZAWSZE POD WPŁYWEM ENZYMÓW

- NAJWAŻNIEJSZYM OGNIWEM JEST ZESPÓŁ ENZYMÓW CYTOCHROMU P-450

- NAJBARDZIEJ ROZPOWSZECHNIONE W REAKCJI PIERWSZEJ FAZY JEST UTLENIANIE, KTÓRE NAJCZĘŚCIEJ PROWADZI DO HYDROKSYLACJI PIERŚCIENIA

- UTLENIANIE, REDUKCJA: ZAZWYCZAJ DLA ZWIĄZKÓW AZOTOWYCH( GŁÓWNIE 2 WARTOŚCIOWE) I NITROWYCH- TYPY METABOLIZMU, PROWADZI DO UTWORZENIA AMIN

- REAKCJE HYDROLIZY NAJCZĘŚCIEJ DLA LEKÓW O CHARAKTERZE ESTRÓW

SUBSTANCJE, KTÓRE MODYFIKUJĄ AKTYWNOŚĆ ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH WĄTROBY MOGĄ PRZYSPIESZAĆ LUB OPÓŹNIAĆ METABOLIZM LEKÓW

*HAMUJĄ ENZYMY P450- INHIBITORY ENZYMATYCZNE(NP. SYNTETYCZNE LEKI PRZECIW GRZYBICZE, OŁÓW)

*POBUDZAJĄ ENZYMY P450- INDUKTORY ENZYMATYCZNA(NP. NIEKTÓRE LEKI NA PADACZKĘ- KARBAMAZEPINA, ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE, DOUSTNA ANTYKONCEPCJA, ŚRODKI KONSERWUJĄCE, PESTYCYDY)

CHARAKTERYSTYKA PROCESÓW DRUGIEJ FAZY

- RÓWNIEŻ ZACHODZĄ ZA POŚREDNICTWEM ENZYMÓW, CO ŁĄCZY OBIE FAZY

- NAJCZĘŚCIEJ POLEGA NA SPRZĘGANIU METABOLITÓW LEKÓW POWSTAŁYCH W PROCESACH PIERWSZEJ FAZY Z SUBSTANCJAMI ENDOGENNYMI, KTÓRE NAZYWA SIĘ CZYNNIKAMI SPRZĘGAJĄCYMI

- SĄ TO REAKCJE SYNTEZY DLATEGO NAZYWA SIĘ FAZĄ SYNTETYCZNĄ

- ZACHODZI PRZY WSPÓŁUDZIALE ENERGII Z ATP

- SPRZĘGANIU RZADKO ULEGAJĄ LEKI NIEMETABOLIZOWANE

DO CZYNNIKÓW SPRZĘGAJĄCYCH U LUDZI NALEŻĄ:

- KWAS GLUKURONOWY

-KWAS SIARKOWY

- KWAS OCTOWY

- AMINOKWASY- GLICYNA, METIONINA

SPRZĘGANIE Z KWASEM GLUKURONOWYM

- NAJBARDZIEJ POWSZECHNA, TYPOWA REAKCJA SPRZĘGANIA U SSAKÓW(Z WYJĄTKIEM KOTA)

- KWAS TEN JEST NAJBARDZIEJ DOSTĘPNY, POCHODZI Z GLUKOZY

- KWAS GLUKURONOWY SPRZĘGA Z BARDZO RÓŻNYMI GRUPAMI CHEMICZNYMI(HYDROKSYLOWĄ, KARBOKSYLOWĄ, AMINOWĄ, SURHYDRYLOWĄ, IMINOWĄ)

- W WYNIKU SPRZĘGANIA POWSTAJĄ MOCNE KWASY, KTÓRE W DUŻYM STOPNIU SĄ ZDYSOCJOWANE

- WIĘKSZOŚĆ SUBSTANCJI SPRZĘGNIĘTYCH Z KWASEM GLUKURONOWYM JEST NIECZYNNA BIOLOGICZNIE(WYJĄTEK MORFINA)

- LEKI SPRZĘGNIĘTE Z KWASEM GLUKURONOWYM MOGĄ PONOWNIE UZYSKAĆ AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNĄ JEŻELI TRAFIĄ DO ŻÓŁCI I ZOSTANĄ ZHYDROLIZOWANE PRZEZ Β GLUKURONIDAZĘ

SPRZĘGANIE Z KWASEM SIARKOWYM

- POWSZECHNE U SSAKÓW, PTAKÓW I OWADÓW(WYJĘTEK -ŚWINIA)

-SPRZĘGANIU Z KWASEM SIARKOWYM ULEGAJĄ FENOLE I ALKOHOLE

- NIEWIELE LEKÓW WYKORZYSTUJE TĄ METODĘ

SPRZĘGANIE Z KWASEM OCTOWYM

- MA CHARAKTER REAKCJI ACETYLACJI

- NIE DOTYCZY PSÓW

- WAŻNA GRUPA LEKÓW WYKORZYSTUJĄCA TĘ METODĘ TO SULFONAMIDY

- POCHODNE ACETYLOWE SULFONAMIDÓW KRYSTALIZUJĄ W KANALIKACH NERKOWYCH MOGĄC JE USZKADZAĆ

SPRZĘGANIE Z AMINOKWASAMI

- BIORĄ TU UDZIAŁ GLICYNA I METIONINA

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA BIOTRANSFORMACJĘ

- SPECYFIKA GATUNKOWA

- WIEK

- PŁEĆ (MĘŻCZYŹNI SĄ BARDZIEJ ODPORNI PRZEZ TESTOSTERON)

-UKŁADU HORMONÓW (ANDROGENY, ESTROGENY)

- STANY PATOLOGICZNE/ CHOROBOWE, ZABURZAJĄCE METABOLIZM

- CHOROBY NEREK, WĄTROBY, TARCZYCY (SZCZEGÓLNIE NADCZYNNOŚĆ)

- WZROST, TEMP. CIAŁA, NIEDOŻYWIENIE

- ZABURZENIA HORMONALNE

- CHOROBY ZAKAŹNE

Z BIOTRANSFORMACJĄ ZWIĄZANE SĄ 3 POJĘCIA:

1) EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

- ZMNIEJSZENIE ILOŚCI LEKU PO WCHŁONIĘCIU Z JELIT A PRZED DOTARCIEM DO KRĄŻENIA OGÓLNEGO

- PRZYCZYNA EFEKTU PIERWSZEGO PRZEJŚCIA JEST INTENSYWNY METABOLIZM ZACHODZĄCY W WĄTROBIE I CZĘŚCIOWO W JELITACH

- ULEGAJĄ MU: BENZODIAZEPINY, Β ADRENOLITYKI, AZOTANY I AZOTYNY ORGANICZNE, NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE)

2) CYKL ENTEROHEPATYCZNY

- INNA PRZYCZYNA EFEKTU PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

- INACZEJ KRĄŻENIE JELITOWO-WĄTROBOWE

- ZMETABOLIZOWANY LEK PRZECHODZI CZĘŚCIOWO DO ŻÓŁCI I Z ŻÓŁCIĄ TRAFIA PONOWNIE DO JELIT , TAM MOŻE UZYSKAĆ AKTYWNOŚĆ NP. W WYNIKU DZIAŁANIA BAKTERII; MOŻE ZOSTAĆ WYDALONY Z KAŁEM LUB PONOWNIE WCHŁONIĘTY

- NIEKIEDY LEKI KRĄŻĄ TAK AŻ DO CAŁKOWITEGO UNIECZYNNIENIA

- ULEGAJĄ MU: BENZODIAZEPINY, NARKOTYCZNE LEKI PRZECIW BÓLOWE- SZCZEGÓLNIE MORFINA

3)TOKSYFIKACJA-POWSTAWANIE TOKSYCZNYCH METABOLITÓW

- NIEKTÓRE SUBSTANCJE METABOLIZOWANE SĄ DO BARDZO REAKTYWNYCH ZWIĄZKÓW, KTÓRYCH TOKSYCZNOŚĆ ZNACZNIE PRZEWYŻSZA TOKSYCZNOŚĆ MACIERZYSTEGO ZWIĄZKU

- TOKSYCZNE METABOLITY LEKÓW POWSTAJĄ PRZY WSPÓŁUDZIALE ENZYMÓW WĄTROBOWYCH (CYTOCHROM P450) I MAJA CHARAKTER WYSOCE REAKTYWNYCH RODNIKÓW TLENOWYCH

- MOGĄ WYSTĘPOWAĆ W POSTACI RODNIKA PONADTLENKOWEGO

- MOGĄ POWSTAWAĆ JAKO ZWIĄZKI Z NIESPAROWANYMI ELEKTRONAMI

- MOGĄ REDUKOWAĆ CZĄSTECZKI TLENU- UCZESTNICZYĆ W POWSTAWANIU RODNIKA HYDROKSYLOWEGO NADTLENKU WODORU CZYLI WOLNEGO TLENU

- USZKADZAJĄ DNA, RNA, ZABURZAJĄ AKTYWNOŚĆ ENZYMÓW, USZKADZAJĄ LIPIDY(PEROKSYDACJA)

- PROCESY WOLNORODNIKOWE TO PROCESY AUTOKATALIZY (SAMONAPĘDZAJĄCE)

MECHANIZMY OBRONNE ORGANIZMU

- - ENZYMY NP. KATALAZA, DYSMUTAZA PONADTLENKOWA, HYDROKSYLAZA EPOKSYDÓW, PEROKSYDAZA GLUTATIONU

- WIT. C , E, GLUTATION(ZALECANE W CHOROBIE ALZHEIMERA)

PRZYKŁADY LEKÓW ULEGAJĄCYCH TOKSYFIKACJI

A)PARACETAMOL- JAKO SAM ZWIĄZEK MA NIEWIELKA TOKSYCZNOŚĆ, SPRZĘGA SIĘ I WYDALA, ALE MOŻE ULEGAĆ INNYM PRZEMIANOM: DO TZW. CHINOINOIMINY, DALSZA PRZEMIANA PROWADZI DO POWSTANIA SEMICHINOINOIMINY POWSTAJĄ WOLNE RODNIKI)

TOKSYCZNOŚĆ PARACETAMOLU ZACHODZI U OSÓB POSIADAJĄCYCH CZYNNIKI RYZYKA:

- NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY

- DEFEKTY ENZYMATYCZNE(NIEDOBÓR GLUKOZO 6 FOSFATAZY)

- PRZYJMOWANIE INDUKTORÓW ENZYMÓW WĄTROBOWYCH

- ALKOHOLIZM

- BARBITURANY I BENZODIAZEPINY

DZIECI SĄ ODPORNE NA DZIAŁANIE PARACETAMOLU

B) INONIAZYD- DIHYDRAZYT KWASU NIKOTYNOWEGO (NA GRUŹLICE)

- METABOLIZOWANY PRZEZ ACETYLACJĄ DO NIETOKSYCZNYCH METABOLITÓW

- DEFEKT METABOLICZNY ZWIĄZANY Z POWOLNA ACETYLACJA POWODUJE, ŻE CYTOCHROM P450TWORZY Z TEGO NIETOKSYCZNEGO ZWIĄZKU SUBSTANCJE USZKADZAJĄCE WĄTROBĘ I NERKI ORAZ NERWY OBWODOWE

C) HYDRAZYNOFTALAZYNY-DAWNY POLSKI LEK NA NADCIŚNIENIE

- USZKADZAŁY TKANKĘ ŁĄCZNĄ, POWODOWAŁY TOCZEŃ RUMIENIOWATY –OBECNIE WYCOFANE

D) ZWIĄZKI NITROAROMATYCZNE

- W WYNIKU PRZEMIAN TWORZĄ RODNIK NITROANIONOWY

- GRUPA NITROWA JEST BARDZO TOKSYCZNA I RZADKO WYSTĘPUJE W LEKACH

- STOSUJE SIĘ JE POWSZECHNIE: CHLORAMFENIKOL-DETREOMYCYNA(ANTYBIOTYK), METRONIDAZOL- NA PIERWOTNIAKI I BEZTLENOWCE; NITROFURANTOINA-FURAGINA

E) ANTYBIOTYKI ANTRACHINOWE

- STOSOWANE W LECZENIU NOWOTWORÓW

- ICH MECHANIZM DZIAŁANIA POLEGA NA TWORZENIU NIEBEZPIECZNYCH I REAKTYWNYCH RODNIKÓW USZKADZAJĄCYCH MIĘSIEŃ SERCOWY TZW. KARDIOTOKSYCZNE

Metabolizm wątrobowy (biotransformacja) – procesy przemiany cząsteczek leków zachodzące z udziałem enzymów frakcji mikrosomalnej wątroby i obejmujące reakcje pierwszej fazy (utlenianie, redukcja, hydroliza) oraz reakcje drugiej fazy (acetylacja, metylacja, sprzęganie z glicyną, kwasem glukuronowym lub siarkowym). Produkty biotransformacji leku (metabolity) z reguły dobrze rozpuszczają się w wodzie, a przez to łatwiej wydalane są z moczem.

Wiązanie leku z białkami – odwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko, zależny od powinowactwa leku do białka, liczby miejsc wiążących oraz stężenia białka i leku. Kliniczne znaczenia ma wówczas, gdy stopień wiązania z białkami jest większy od 80%.

Wolna frakcja leku – lek wolny, nie związany z białkami krwi lub tkanek, aktywny farmakologicznie.