Wykład 11.12.13
Molekularne podłoże procesów starzenia się

1. Starzenie się: stopniowe, postępujące i nieodwracalne zmniejszanie się zdolności organizmu do utrzymywania homeostazy w odpowiedzi na czynniki środowiskowe.

2. Stan starości skutek zmian składających się na proces starzenia
   - zmiany ogarniają wszystkie układy funkcjonalne na każdym poziomie organizacyjnym
   - suma zmian = obniżenie aktywności życiowej

3. Średni czas przeżycia: średnia długość życia osobników danej populacji
   Maksymalny czas przeżycia: najdłuższy zarejestrowany czas przeżycia osobnika danego gatunku
   wydłuża się średni czas, maksymalny wydaje się być stały

4. Genetyka:
   długość życia człowieka jest cechą wieloczynnikową, zależną od wielu nieallelicznych, współdziałających ze sobą genów oraz działania wielu czynników środowiskowych
   długość życia w 25% zależy od komponenty genetycznej i w 75% od warunków środowiska

5. Teorie:
   - długość życia koreluje z tempem przemiany materii: im szybsza, tym krótszy czas przeżycia (potwierdzone funkcjonowaniem org zwierzęcych)
   - teorie zatrucia: organizm stopniowo zatruwany jest produktami przemiany materii
   - teoria katastrofy błędów: kumulują się drobne błędy powstające przy przenoszeniu informacji DNA-RNA-białko
   - teoria sieciowania: wzrost liczby dodatkowych wiązań poprzecznych w cząsteczkach obniża ich wartość funkcjonalną
   - teoria skracania telomerów: po każdym podziale końce chromosomów ulegają skróceniu, nadmierne skrócenie uruchamia proces starzenia
   - teoria mutacji mtDNA: DNA w mitochondriach szybciej ulega mutacjom, ich kumulacja prowadzi do mozaikowatości bioenergetycznej komórek
   - teoria wolnorodnikowa: wolne rodniki tlenowe (WRT) powstające podczas oddychania i przemiany materii mogą nieodwracalnie uszkodzić białka i kwasy nukleinowe oraz utlenić kwasy tłuszczowe w obrębie błon biologicznych; formy utlenione działają mutagennie i sieciująco na DNA

6. Czas przeżycia wypadkowa uszkodzeń i zdolności naprawczych
   1. Nasilenie metabolizmu: powstanie wolnych rodników i uszkodzenie makrocząsteczek
   2. Obrona komórek przed wolnymi rodnikami: zdolność do naprawy uszkodzeń

7. Długość życia jest uwarunkowana genetycznie; na długość życia wpływają wolne rodniki i kaloryczność pokarmu.

8. Zmiany w różnych narządach i układach funkcjonalnych organizmu człowieka rozpoczynają się z reguły po zakończeniu okresu reprodukcyjnego.

9. Przeciętny ludzki mózg – 100 mln komórek, pomiędzy nimi 100 bilionów połączeń, zużywa
   20% energii z pożywienia
   - z wiekiem „kurczy się”, tracimy komórki, spada liczba neuroprzekaźników

10. IQ – najwyższy między 18 a 25 r.ż.
    - w wieku 45 lat człowiek ma 3x większy zasób słów niż tuż po 20 r.ż
    - w mózgu 60-latka znajduje się 4x więcej informacji niż w mózgu 20-latka
    - istnieje korelacja między wiekiem a zdolnością zapamiętywania

11. W procesie starzenia się:
    - kora ruchowa – ginie 20-50% neuronów
    - wzrokowa – 50% neuronów
    - słuchowa – 30-50% neuronów
    - przedczołowa (pamięć) – liczba neuronów nie zmienia się

12. Ważniejsza od liczb neuronów jest liczba synaps pomiędzy nimi.

13. Móżdżek – po 60 r.ż. ginie najwięcej komórek Purkinjego
    hipokamp – przenoszenie wspomnień z pamięci świeżej do długotrwałej - po 30 r.ż. różne jego części zaczynają zanikać

14. Istnieją dowody, że spadek sprawności intelektualnej może zostać spowolniony, jeśli w późniejszym okresie życia stosuje się metody umysłowego treningu.

15. Narządy zmysłów – spada zdolność akomodacji, słabną mięśnie okoruchowe, zmienia się struktura soczewki
    - spada wrażliwość na dźwięki o wysokiej częstotliwości,
    - zmniejsza się odczuwanie smaku i zapachu

16. Układ hormonalny: zmiany w działaniu wielu hormonów na komórki docelowe
    - spada ilość receptorów hormonu wzrostu w podwzgórzu i hipokampie
    - spada wydzielanie hormonu wzrostu

17. Układ ruchu:
    - od 30 r.ż. spadek masy kostnej o ok. 1%/rok, po 50 r.ż. szybciej
    M: utrata 15%, K: utrata 30%
    - spada zdolność zrastania się kości po złamaniu
    - zachwianie równowagi osteoblasty/osteoklasty
    - zmiany w chrząstkach stawowych, spadek sprężystości i odporności na tarcie (zmiany we włóknach kolagenu i elastyny)
    - spadek ilości neuroprzekaźników w neuronach kontrolujących ruchy
    - szczyt sprawności ruchowej osiąga się przed 20 urodzinami
    - w mięśniach – spadek masy i sprawności włókna szybkokurczliwe („siła”), tracą aktywność szybciej niż wolnokurczliwe (dłuższy skurcz)
    - przed 30 r.ż. – bez spadek siły mięśniowej, 40-50 r.ż. – nieznaczny; 60-70 – spadek ok. 20%
    - szybciej mięśnie nóg niż rąk

18. Układ krążenia:
    - spada maksymalna częstość uderzeń serca w czasie wysiłku
    - spada ilość tlenu, jaką mogą przyswoić nasze tkanki
    - postępują zmiany w naczyniach krwionośnych
    - od 40 r.ż. zaznacza się wzrost ciśnienia

19. Układ oddechowy:
    - spadek elastyczności i podatności ścian klatki piersiowej i tkanki płucnej
    - spadek pojemności życiowej płuc
    - zmiany postępują powoli, zaczynają się od 25 r.ż.

20. Skóra:
    - naskórek – z wiekiem tempo utraty komórek jest większe niż odnowa
    - spadek grubości wyściółki tłuszczowej w tkance podskórnej
    - słabszy przepływ impulsów nerwowych do gruczołów łojowych i potowych
    - spadek ilości naczyń odżywiających skórę – zanika różowy odcień
    - zwiększa się ilość skupisk komórek produkujących barwnik, wzrasta liczba znamion
    - zmiana ilości elastyny, przemieszczenie tłuszczu, utrata stabilności włókien łączących z mięśniami

21. Starzenie skóry przyspiesza intensywna ekspozycja na światło słoneczne – postępuje proces tzw. fotostarzenia

22. Włosy:
    - na ciele ok. 5 mln, ok. 120000na głowie
    - codziennie utrata 70-100 włosów, z wiekiem macierz niektórych mieszków przestaje produkować białka, spada produkcja melaniny
    - siwienie populacji zaczyna się od 30 r.ż., nie zależy od koloru włosów

23. Układ odpornościowy:
    - spada odporność komórkowa i humoralna – mutacje upośledzają funkcje limfocytów T i B
    - nasilają się reakcje autoimmunologiczne
    - spada reakcja na czynniki zakaźne
    - spada tempo eliminacji komórek transformowanych wzrost zapadalności na nowotwory

24. Poszukiwanie genów wpływających na długość życia:
    - poszukiwanie swoistych cech genetycznych osób długowiecznych
    - badanie podłoża genetycznego chorób objawiających się przedwczesnym starzeniem

25. Prawdopodobne geny długowieczności:
    - warianty genów związanych z regulacją procesów przemiany materii
    APOE (lipoproteina) – wykazano zmniejszenie ryzyka wystąpienia miażdżycy
    MTTP (białko związane z transportem trójglicerydów) angiotensyny I (ACE), związane ze spadkiem ryzyka wystąpienia nadciśnienia
    geny SIRT-1 i FOX03 – regulują proces transkrypcji genów związanych z metabolizmem węglowodanów i wydzielania insuliny
    - warianty genu receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R), genu hormonu wzrostu, gen dziedzicznej hemochromatyny związany z regulacją przyswajania żelaza HFE
    - geny kodujące enzymy metabolizujące wolne rodniki – gen katalazy (CAT)l i dysmutazy ponadtlenkowej
    - geny związane z regulacją funkcji układu immunologicznego
    - gen KLOTHO – mutacje zwiększają ryzyko rozwoju miażdżycy, osteoporozy i atrofii skóry; u myszy defekt tego genu prowadzi do przedwczesnej śmierci, wzrost poziomu białka kodującego hamuje proces starzenia się

26. „Progeria” – przedwczesna starość
    - wiele chorób o różnym podłożu genetycznym = skrócenie czasu życia i przedwczesne występowanie objawów typowych dla starości
    - zdefiniowano 21 kryteriów starzenia się
    - wytypowano ponad 160 chorób, które wpływają na przyspieszenie tego procesu

27. Podział ze względu na patomechanizm:
    - mutacje genów kodujących laminy (laminopatie)
    - mutacje w genach enzymów kontrolujących proces replikacji i naprawy DNA
    - mutacje genów związanych ze strukturą i funkcją telomerów
    - mutacje genów kodujących białka i glikozaminoglikany macierzy pozakomórkowej
    - mutacje chromosomowe

28. Laminopatie:
    - zespół Hutchinsona-Gilforda (ZHG) – progeria młodzieńcza, objawy w dzieciństwie (1/4 mln urodzeń); udokumentowano ok. 130 przypadków; dziedziczenie autosomalne dominujące; mutacje de novo, zachodzące w czasie gametogenezy
    - atypowe zespół Wernera (ZW) – progeria dorosłych, objawy najczęściej w okresie dojrzewania
    - mutacja w genie LMNA kodującym laminy A i C
    - funkcje: strukturalne, organizacja i zakotwiczenie chromosomów, regulacja replikacji i transkrypcji poprzez wiązanie się z czynnikami transkrypcyjnymi, z histonami, białkiem pRB oraz p53 (laminy B – kodowane przez dwa odrębne geny LMNB1 i LMNB2; łączą się z innym białkiem otoczki – emeryną)
    - 90% przypadków – mutacja genu kodującego laminę A/C
    zamiana cytozyny na tyminę nieprawidłowy proces składania i dojrzewania mRNA białko skrócone o 50 aminokwasów – progeryna
    - pierwsze symptomy choroby stają się widoczne ok. 6-12 miesiąca życia dziecka
    - progeryna nie ulega końcowej proteolizie, wchodzi w interakcję z prawidłowymi laminami B, A i C, zmienia się kształt jądra komórkowego (kalafiorowaty)
    - skutek: zaburzenie procesów transkrypcji genów i syntezy kodowanych przez nie białek, zmniejszenie tempa proliferacji komórek, wzmożenie procesu apoptozy, przyspieszona śmierć komórek
    - objawy – od pierwszych miesięcy życia: niski wzrost, mała masa ciała, głowa nieproporcjonalnie duża w stosunku do reszty ciała, opóźniony rozwój uzębienia, wady szkieletu, osteoporoza (częste złamania), wyłupiaste oczy i wystający nos – „ptasi wygląd”, uogólnione łysienie, defekty paznokci, brak rzęs i brwi, przepełnienie żył skóry głowy, cienka, przezroczysta, pomarszczona skóra z licznymi przebrawieniami i ubytkiem tkanki tłuszczowej, zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych; średnia dł. Życia = 13 lat

29. Identyczna modyfikacja laminy A – powstaje progeryna – zachodzi także w procesie fizjologicznego starzenia się komórek skóry
    - obecność progeryny w skórze osób starych prowadzi do zmian morfologii jąder komórkowych, modyfikacji histonów, nadekspresji genów zależnych od białka p53 i wzrostu częstości nienaprawionych uszkodzeń DNA
    - leki blokujące nieprawidłowe miejsce składania prowadzą do rewersji zmian skórnych i sercowych

30. Laminopatie tkankowoswoiste:
    - zmiany chorobowe dotyczą wybranych tkanek: mięsni poprzecznie prążkowanych (dystrofie), tkanki tłuszczowej (lipodystrofie), tkanki nerwowej (neuropatie)
    - mutacje również dotyczą genu LMNA, ale w innych miejscach niż w laminopatiach układowych

31. Mutacje w genach enzymów kontrulujących replikację i naprawę DNA – zespoły:
    - Wernera
    - Blooma
    - Rothmunda – Thomsona
    - Cockayne’a
    - xeroderma pigmentosum
    - ataxia teleangiectasia (kinaza ATM – regulator odpowiedzi na uszkodzenie podwójnej nici DNA)
    - trichotiodystrofia (podjednostki helikazy TFIIH)

32. Mutacje genów związanych ze strukturą i funkcją telomerów:
    - telomeraza – kompleks rybonukleinowy
    - zanik funkcji telomerazy przyczyna zwiększonej tendencji do występowania fuzji telemerowych i abberacji strukturalnych chromosomów u osób starszych
    - zespół związany z przedwczesnym skaracnie się dł. Telomerów – dyskeratoza wrodzona (powstaje białko dyskeratyna)

33. Mutacje genów kodujących składowe macierzy pozakomórkowej:
    - niektóre odmiany zespołu Ehlersa-Danlosa (mutacja genu galaktozylotransferazy siarczanu dermatanu)
    - zespół Sticklera (mutacje genu kolagenu)
    - zespół Marfana (mutacja genu fibryliny)
    - niektóre odmianyzespołu cutis laxa (mutacja genu elastyny)

34. Mutacje chromosomowe:
    - chromosomopatie – zespoły spowodowane aberracjami chromosomowymi
    - zespół Downa (trisomia chromosomu 21, pozostałe przypadki to zespół translokacyjny i mozaikowy)
    - defekty dotyczące serca, układu krążenia, kostnego, immunologicznego i hormonalnego, prowadzące do przyspieszenie procesów starzenia i skrócenia czasu życia osoby chorej
    - 30% chorych umiera w 1. Roku życia, średni czas życia – ok. 55 lat
    - u ok. 90% pacjentów stwierdza się rozwój choroby Alzheimera przed 30. rokiem życia

35. Mutacje genów białek strukturlanych jądra komórkowego, białek regulujących ekspresję genów, metabolizmy komórkowego, mutacje genów kodujących enzymy replikacji i naprawy DNA oraz białek związanych z funkcją telomerów
    - zaburzenia metabolizmu komórkowego i regulacji hormonalnej, utrata zdolności komórek do naprawy uszkodzeń DNA i wzmożenie procesów apoptozy
    - utrata zdolności do wzrostu i regeneracji
    - wzrasta występowanie nowotworów
    - w procesie starzenia funkcje wszystkich narządów zmieniają się nierównomiernie, w tym samym narządzie starszego człowieka występują komórki o różnym stopniu zaawansowania zmian