Gospodarka lipidowa i potem już tylko zaliczenie

[3] Cholesterol zbudowany jest z pierścienia cyklopentanopentatrenowego oraz łańcucha kwasów tłuszczowych przyłączonych do węgla 17. Cztery pierścienie (3 pierścienie sześciowęglowe (cykloheksanowe, jeden z nich zawiera też wiązanie podwójne) i czwarty pięciowęglowy (cyklopentanowy)) oznaczone są literami od A do D. Przy węglu 3 w pierścieniu A znajduje się polarna grupa hydroksylowa.

[5] Estry cholesterolu są bardziej hydrofobowe i dzięki temu łatwiej przenoszone. Reakcję estryfikacji przprowadza ACAT.

[6] Podstawowym substratem do syntezy cholesterolu jest dwuwęglowy octan, kondensowany następnie do mewalonianu. Mewalonian może ulegać konwersji do aktywnych jednostek izoprenowych, a następnie polimeryzacji do liniowego skwalenu. Cyklizacja skwalenu powoduje dalszą serię zmian (oksydacja, demetylacja, transfer) aż do powstaniu cholesterolu.

[7, 8, 9] Acetokinaza wykorzystuje hydrolizę ATP do stworzenia wiązania tioestrowego które jest wysoce energetyczne. Rozerwanie wiązania tioestrowego umożliwia przyłączenie cząsteczki acetylo-CoA przez tiolazę acetoacetylo-CoA. Po przyłączeniu kolejnego acetylo-CoA powstaje HMG CoA (syntaza HMG CoA). Związek ten jest redukowany do mewalonianu przez reduktazę HMG-CoA.

[10] Mewalonian jest fosforowany dwukrotnie przez kinazy do 5-pirofosfomewalonianu. Następnie jest on dekarboksylowany do aktywnej podjednostki izoprenowej (Δ³-izoprenylo pirofosforan, który przechodzi w dimetyloalilopirofosforan).

[11] Kondensacja tych aktywnych podjednostek prowadzi do powstania geranylo-pirofosforanu (kondensacja głowa-ogon), a następnie farnezylo-pirofosforanu (po przyłączeniu kolejnej podjednostki Δ³-izoprenylo pirofosforanu)(kondensacja głowa-ogon). Kondensacja (głowa-głowa) dwóch 15‑węglowych farnezylo-pirofosforanów daje skwanen.

[14] Liniowy skwalen ulega epoksydacji przez monooksygenazę skwalenu i powstaje 2,3-epoksyd skwalenu, który jest produktem do syntezy sigma sterolu (u roślin), ergosterolu (u grzybów), cholesterolu (u ssaków).

[16, 17] Po cyklizacji 2,3-epoksydu skwalenu powstaje lano sterol, który po procesie wieloetapowym daje zymosterol, 7-dehydrocholesterol i na koniec cholesterol.

[18] W regulacji cholesterolu najważniejszym enzymem jest reduktaza HMG-CoA (katalizująca powstanie mewalonianu), która jest nieaktywna w formie ufosforylowanej (działa ujemne sprzężenie zwrotne przez działanie cholesterolu). Aktywacja pośredniczona jest przez endocytozę (wiązanie LDL do receptora błonowego).

[20] Do inhibitorów reduktazy HMG-CoA należą: glukagon, a także związki o podobnej strukturze do mewalonianu jak compaktyna, simwasatina, prawastatina, lowastatina.

[21, 22] Cholesterol jest związkiem wykorzystywanym do syntezy wielu hormonów sterydowych. Ważnym pośrednikiem tego szlaku jest pregnenolon, który powstaje w wyniku hydroksylacji węgli 20 i 22 w łańcuchu kwasów tłuszczowych, a następnie rozcięciu katalizowanemu przez desmolazę. Z pregnenolonu powstają: progesteron, kortyzol, aldosteron, testosteron czy estradiol.

[25] Δ³-izoprenylo pirofosforan może być substratem w wielu szlakach biosyntetycznych: karotenoidów, kwasów żółciowych, dolicholi, izoprenów, witamin (A, E, K).

[26, 27] Witamina D3 powstaje z 7-dehydrocholesterolu po co najmniej 10 minutach wystawienia na promieniowanie UV. Synteza ta zachodzi w wątrobie oraz nerkach.

[29] Wyróżniamy kilka frakcji lipoprotein w zależności od ich gęstości (density). Największą gęstość i najmniejszą średnicę wykazuje HDL („dobry” cholesterol), następnie IDL o pośredniej gęstości i średnicy, LDL o małej gęstości i dużej średnicy („zły” cholesterol), VLDL o bardzo niskiej gęstości i ogromnej średnicy oraz chylomikrony, które są największymi lipoproteinami.

[30] Lipoproteiny to kompleksy białek utrzymywane przez oddziaływania niekowalenycjne. Wyekstahowano i zbadano je poprzez elektroforezę i utlrawirowanie.

[31] W poszczególnych frakcjach lipoprotein występują specyficzne apolipoproteiny: HDL – ApoA; LDL/IDL/VLDL – ApoB; chylomikrony – ApoC-I, ApoC-III. U IDL charakterystyczne jest występowanie stosunkowo dużej ilości ApoE. Chylomikrony powstają po posiłku.

[34, 35, 36, 37] Wnętrze lipoprotein jest wypełnione triacyloglicerolami oraz estrami glicerolu. Białka zaś ulokowane są na powierzchni cząsteczki. W miarę zmniejszania się średnicy lipoproteiny rośnie procentowy stosunek zawartości lipidów do białek (w HDL wynosi on 1:1, natomiast w VLDL 9:1). Zwykle jednak przewaga lipidów jest wyraźna.

[39] W wyniku przedostania się tłuszczy z posiłkiem do naszego żołądka w czasie jedzenia do dwunastnicy z pęcherzyka żółciowego wydzielane są kwasy żółciowe, które łączą tłuszcze w micele (emulgacja). Jelitowe lipazy degradują tłuszcze do triacylogliceroli, które następnie są włączane przez śluzówkę jelitową do chylomikronów (wraz z chloesterolem i apolipoproteinami). Następnie chylomikrony transportują tłuszcze poprzez układ limfatyczny oraz krwionośny do tkanek. Lipaza lipoproteinowa aktywowana przez ApoC-II przekształca w kapilarach triacyloglicerole w kwasy tłuszczowe i glicerol. Kwasy tłuszczowe mogą trafić do komórek (miocytów, adipocytów), gdzie są wykorzystywane jako źródło energii lub magazynowane.

[41, 42] Triacylolicerole przeniesione z jelita przez chylomikrony mogą po rozłożeniu na glicerol i kwasy tłuszczowe być transportowane przez pozostałe lipoproteiny. LDL odpowiada za transport z wątroby do mięśni, VLDL do tkanki tłuszczowej, a HDL za usuwanie nadmiaru cholesterolu z tkanek (transport wrotny - reverse).

[43] Acylotransferaza lecytyna:cholesterol (LCAT) jest enzymem katalizującym estryfikację cholesterolu za pomocą lectyny (fosfatydylocholiny), wyniku której powstaje ester cholesterolu (łatwiej przenoszony) oraz lizolecytyna. Enzym ten prezentuje stymuluje działanie ApoA-I HDL.

[44] ApoB-100, dzięki której cholesterol zgromadzony w LDL przechodzi endocytozę (połączenie z odpowiednim receptorem błonowym). Fuzja endosomu z lizosomom prowadzi do uwolnenia aminokwasów, kwasów tłuszczowych, reszt estrowych cholesteroolu oraz samego cholesterolu, który może zostać wbudowany w ER.

[45] Receptory dla LDL są związane z klatryną, co umożliwia wniknięcie endosomu (po opłaszczeniu) i wbudowanie jego cargo do komórki po lizie.

[46] W błonie komórkowej znajduje się SREBP (element regulacyjny syntezy steroli), który wiąże białko SCAP i migruje do aparatu Golgiego. Tam następuje przecięcie białek i SREBP może zostać przetransportowane do jądra, gdzie aktywuje ekspresję genów. Białko SCAP może łączyć się ze sterolami (sprzężenie zwrotne), co uniemożliwia przemieszczanie kompleksu.

[47, 48, 49] Kwasy żółciowe - są to organiczne kwasy, syntetyzowane w wątrobie, będące końcowymi produktami degradacji cholesterolu. Kwasy te są recyklowane do woreczka żółciowego przez żyłę wrotną i jelita, gdyż ich synteza wymaga dużych nakładów energetycznych. Zaliczamy do nich m.in. kwas cholowy, kwas dezoksycholowy, kwas chenodeoksycholowy, kwas lito cholowy.