Wprowadzenie

W klinice mia¿d¿ycy znaczenie maj¹ wysokie poziomy

cholesterolu ca³kowitego (CL), trójglierydów (TG) i zwi¹-

zanych z nimi frakcji lipoproteinowych. Specyficzn¹ w³a-

œciwoœci¹  lipoprotein  jest  mo¿liwoœæ  wymiany  rozpu-

szczalnych cz¹stek apoproteinowych (w przeciwieñstwie

do niewymienialnych – strukturalnych) i przez to zmiana

profilu transportowanych lipidów (pobieranych lub ekspor-

towanych), co jest realizowane przez takie enzymy, jak: li-

paza lipoproteinowa (LPL) (lipoprotein lipase), lipaza w¹-

trobowa (HL) (hepatic lipase), acylotransferaza lecytyna:

cholesterol  (LCAT)  (Lecithin:cholesterol  acyltransfera-

se), czy bia³ko transportuj¹ce estry cholesterolu (CETP)

(cholesteryl ester transfer protein) (ryc. 1).

W jelicie  cienkim  z monoglicerydów  i kwasów  t³u-

szczowych pochodz¹cych z diety, powstaj¹ chylomikro-

ny, które przenosz¹ je dalej (pod postaci¹ g³ównie TG,

w mniejszym stopniu CL) (ryc. 2). Za transport lipidów en-

dogennych  z w¹troby  (równie¿  g³ównie  pod  postaci¹

TG), odpowiadaj¹ lipoproteiny o bardzo ma³ej gêstoœci

(VLDL) (very low density lipoprotein). VLDL i chylomikro-

ny poddane w osoczu dzia³aniu LPL, tworz¹ remnanty.

Remnanty chylomikronów s¹ dalej wychwytywane przez

komórki docelowe. Remnanty VLDL (IDL) (intermediate

density lipoprotein) s¹ substratem dla HL w wyniku cze-

go powstaj¹ lipoproteiny o ma³ej gêstoœci (LDL) (low den-

sity liporotein), które s¹ ostatecznym efektem przemian

i Ÿród³em cholesterolu dla tkanek (ryc. 2). Okreœlonym

bia³kom (apoproteinom) jest przypisana aktywacja kon-

kretnych enzymów, a tak¿e funkcja liganda dla recepto-

rów komórkowych, co umo¿liwia internalizacjê i w efek-

cie  usuwanie  z osocza  poszczególnych  frakcji  lipido-

wych.

" %

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2005, 7, 5, 427-432

ISSN 1507-5540

Zaburzenia gospodarki lipidowej – mechanizmy genetyczne

Abnormalities of lipid metabolism – description of the molecular mechanisms

Pawe³ Burchardt, Tomasz Siminiak

Oddzia³ Kardiologii Szpitala Wojewódzkiego AM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Streszczenie

Zaburzeniem gospodarki lipidowej, manifestuj¹cym siê izolowanym wzrostem stê¿eñ ca³kowitego choleste-

rolu (CL), trójglicerydów (TG) lub obydwu tych parametrów jednoczeœnie, jest ka¿de upoœledzenie metabo-

lizmu lipidów i zwi¹zanych z ich transportem lipoprotein. Przyczyn tego procesu nale¿y upatrywaæ w upo-

œledzeniu funkcji (uczestnicz¹cych w ich metabolizmie) enzymów, takich jak: lipaza lipoproteinowa (lipopro-

tein lipase – LPL), lipaza w¹trobowa (hepatic lipase – HL), acylotransferaza lecytyna:cholesterol (Lecithin:

cholesterol acyltransferase – LCAT), bia³ka transportuj¹cego estry cholesterolu (cholesteryl ester trans-

fer protein – CETP), nieprawid³owej budowie apoprotein (ligandów), czy wi¹¿¹cych je receptorów. Prezen-

towana publikacja przedstawia podzia³ i klasyfikacjê dyslipidemii oraz zawiera, zgodny z najnowszym sta-

nem wiedzy, opis wywo³uj¹cych je mechanizmów molekularnych.

S³owa kluczowe: dyslipidemie, (apoproteiny – mutacje, polimorfizmy), choroba niedokrwienna serca

Abstract

Abnormalities of lipids’ metabolism, occurring by isolated increase of level of absolute cholesterol, triglyce-

rides or both these parameters at the same time is every failure of lipids’ metabolism and connected with

their transport lipoproteins. It is caused by failure of functions of enzymes taking part in lipoproteins’ meta-

bolism such as lipoproteins lipase (LPL), hepatic lipase (HL), acyltransferase lecithin:cholesterol (LCAT), cho-

lesterol esters transporting protein (CETP), incorrect structure of apoproteins (ligands) or receptors binding

them. The publication presents overview and classification of dyslipidemias and contains description of the

molecular mechanisms by which they are developed according to the current state of knowledge.

Key words: dyslipidemias, (apoproteins – mutations, polymorphism), ischemic heart disease

Prace pogl¹dowe

LDL-cholesterol stanowi a¿ 70% wszystkich lipoprote-

in. Jego stê¿enie zale¿y od iloœci VLDL lub IDL, z których

powstaje. W prawid³owych warunkach LDL, poprzez apo-

proteinê B-100 (apo B-100), ³¹czy siê z domen¹ N-koñ-

cow¹ receptora (1, 2) (LDLR). Ca³y kompleks wnika do

komórki, tworz¹c endosom w którego kwaœnym œrodowi-

sku  dochodzi  do  oddysocjowania  LDL  od  receptora

i transport tego ostatniego na powierzchniê komórki. LDL

Burchardt P., Siminiak T.

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2005, 7, 5

" &

Lecitin:cholesterol acyltransferase

Lecytyna:cholesterol acylotransferaza



Transport endogenny

Endogenous transport

Transport egzogenny

Exogenous transport

Lipaza lipopr

ot

einowa

Lipoprotein lipase

Lipaza w¹trobowa

Hepatic lipase

Receptor komórkowy

Peripheral cell receptor

Jelito

Intestine

Chylomikrony

Chylomikrons

Remnanty

Remnants

Lipaza lipoproteinowa

Lipoprotein lipase

Wolny cholesterol + fosfolipidy + C-apoproteina

Free cholesterol + phospholipids + C-apoprotein

Pierwotny HDL

Primary HDL

Dojrza³y HDL

Nascent HDL

Nieprawid³owy

receptor w FH

Abnormal

receptor in FH

Receptor

dla remnantów

Remnants

receptor

Receptor LDL

LDL receptor

VLDL

LDL

IDL

C

E

A

B-100

B-48

LDL, VLDL

Remnanty

CE

CE

TG

HDL

 

3

(C)

C

Remnanty VLDL

C

E

B-100

CETP

LCA

T

A

LDL

HDL

 

2

(C)

C

CETP

LCA

T

A

B-100

Pula wolnego

cholesterolu

Free

 

cholesterol

CE

CE

CE

CE

Synteza

receptora

Receptor

synthesis

Wolny

pêcherzyk

Recycled

vesicle

Synteza

cholesterolu

Cholesterol

synthesis

ACAT

CE

HDL

 

3

A

C

C

LDL

LDL

 

VLDL

C

Endosom

Endosome

Poch³oniêty

pêcherzyk

Coated vesicle

Lizosom

Lysosome

/ 

Lizosom

Lysosome

naczynie

krwionoœne

blood vessel

w¹troba

liver

A

C

E

B-100

B-48

CETP

LCAT

A

Apoproteina AI

Apoprotein AI

Apoproteina C

Apoprotein C

Apoproteina B-48

Apoprotein B-48

Apoproteina E

Apoprotein E

Apoproteina B-100

Apoprotein B-100

Bia³ko transportuj¹ce estry cholesterolu

Cholesterol esters transporting protein

Acylotransferaza lecytyno:cholesterol

Lecithin:cholesterol acyltransferase

C              

Wolny cholesterol / Free cholesterol

CE            

Estry cholesterolu / Cholesterol esters

TG             

Trójglicerydy / Triglicerydes

Regulac

j

a „w dó³”

Do

wn r

egulation

Remnanty

VLDL/chylomikronów

C

E

A

B-100

B-48

VLDL/chylomikrony

VLDL/chylomicrons

C

E

A

B-100

B-48

VLDL/chylomikrony

VLDL/chylomicrons

Ryc. 2. Metabolizm lipidów

Fig. 2. Lipids metabolism

Ryc. 1. Regulacja gospodarki cholesterolowej

Fig. 1. Cholesterol metabolism

VLDL – lipoproteiny o bardzo ma³ej gêstoœci / very low density lipoprotein

IDL

– lipoproteiny o poœredniej gêstoœci / intermediate density lipoprotein

LDL – lipoproteiny o ma³ej gêstoœci / low density lipoprotein

FH

– rodzinna hipercholesterolemia / familial hypercholesterolemia

ulega rozk³adowi przez enzymy lizosomalne. Estry chole-

sterolu (EC) ulegaj¹ reestryfikacji, uzupe³niaj¹c pulê wol-

nego cholesterolu lub ponownie zamieniane s¹ w zapa-

sowe estry (3, 4). Dostarczenie egzogennego choleste-

rolu pod postaci¹ LDL hamuje produkcjê endogenn¹ po-

przez oddzia³ywanie na reduktazê HMG-CoA oraz pobu-

dza tworzenie estrów cholesterolu (acylotransferaza ace-

tylo-CoA: cholesterol). Zbyt du¿y nap³yw LDL wywo³uje in-

hibicjê:  ekspresji  genu  receptora  LDL (tzw.  regulacja

„w dó³”) i hydrolazy estrów cholesterolu.

Lipoproteiny o du¿ej gêstoœci (HDL) (high density lipo-

protein)  powstaj¹  w w¹trobie.  Dla  obrotu  cholesterolu

w organizmie znaczenie maj¹ dwie „izoformy” tej cz¹stecz-

ki. HDL3 ma zdolnoœæ poch³aniania wolnego cholestero-

lu z obwodowych komórek przez swoisty receptor (recep-

tor dla którego ligandem jest apoproteina AI (apo AI)), na

drodze bezpoœredniej lub przez zale¿ny od ATP (adenozy-

no-trójfosforan) kasetowy przenoœnik. Dodatkowo HDL3

zaopatrzony jest w pochodz¹cy od VLDL i chylomikronów

kompleks  apoproteiny  C (C I-II-III)  (apo  C),  aktywuj¹cy

wspólnie z apo AI, LCAT. Taka cz¹steczka po wychwyce-

niu wolnego apo AI ma zdolnoœæ estryfikacji (pobranego

z komórki) wolnego cholesterolu (wówczas HDL2) i mo¿e

byæ wychwytywana przez receptor wymiataj¹cy (SR-B1)

(scavenger receptor-B1) lub poch³aniana bezpoœrednio

przez w¹trobê, gdzie przekazuj¹c estry cholesterolu po-

nownie staje siê HDL3 (droga bezpoœrednia). Dziêki bia³-

ku przenosz¹cemu estry cholesterolu CETP (syntetyzowa-

nemu w w¹trobie), HDL mo¿e tak¿e wymieniaæ swój ba-

ga¿ estrów na TG z VLDL, IDL i LDL, a te dostarczaj¹ EC

do w¹troby na dwa sposoby (droga poœrednia) a) recep-

tory B-100; b) poza receptorami. Lipaza w¹trobowa hydro-

lizuje trójglicerydy w cz¹steczce HDL2, retransformuj¹c j¹

w postaæ mniejsz¹ (HDL3) (Podobnych przemian dokonu-

je w obrêbie IDL-LDL). Powy¿szy proces nosi nazwê zwrot-

nego transportu cholesterolu (5) (ryc. 2).

Zaburzeniem gospodarki lipidowej manifestuj¹cym siê

izolowanym wzrostem poziomu CL, TG, lub obydwu tych

frakcji jednoczeœnie, jest ka¿de upoœledzenie metaboli-

zmu lipidów zwi¹zane z dysfunkcj¹, brakiem lub nieprawi-

d³owa budow¹ enzymów, apoprotein czy bia³ek recepto-

rowych.  Innym  kryterium  podzia³u  tych  zaburzeñ  jest

stworzona przez Fredericsona klasyfikacja oparta na ilo-

œci poszczególnych frakcji lipoproteinowych. Pomija ona

niektóre, wa¿ne z klinicznego punktu widzenia dyslipide-

mie, nie uwzglêdniaj¹c takich parametrów, jak stê¿enia

HDL, czy lipoproteina a (Lp(a)).

Zaburzenia  gospodarki  cholesterolowej  s¹  wrodzo-

nym upoœledzeniem metabolizmu cholesterolu o charak-

terze wielogenowym (³agodniejsze) i monogenowym.

Hipercholesterolemia monogenowa dziedziczona jest

autosomalnie dominuj¹co. Istniej¹ warianty heterozygo-

tyczny i homozygotyczny. Klinicznie ró¿ni¹ siê czêstoœci¹

wystêpowania w populacji (1:500 dla heterozygot i 1:1

000 000 dla homozygot), poziomem cholesterolu ca³ko-

witego  (250-500  mg%  dla  heterozygot  i odpowiednio

300-1000 mg% dla homozygot) i LDL oraz szybkoœci¹

wystêpowania zmian aterogennych w uk³adzie sercowo-

naczyniowym (6). Przyczyn zaburzeñ gospodarki chole-

sterolowej determinowanych przez pojedyncze geny na-

le¿y upatrywaæ m.in. w upoœledzeniu transportu lub wi¹-

zania (przez bia³kow¹ domenê apo B-100) LDL, a tak¿e

w defekcie internalizacji cholesterolu przez receptor. Na

pod³o¿u  molekularnym  jest  to  wynikiem  czêœciowego

braku allela, ca³kowitej delecji lub innych mutacji w genie

dla receptora LDL (LDLR) (low density lipoprotein recep-

tor) – rodzinna hipercholesterolemia (FH) (ryc. 3), albo

mo¿e mieæ zwi¹zek ze znacznie gorzej poznanymi muta-

cjami w obrêbie genu dla apo B-100 (7, 8). Ten rodzaj

schorzenia  nazywamy  hipercholesterolemi¹  rodzinn¹

zwi¹zan¹ z defektem bia³ka apo B-100 (FDP) (9, 10). Opi-

sano  ca³y  szereg  mutacji  (w wy¿ej  opisanych  genach)

o charakterze transwersji, tranzycji i delecji poszczegól-

nych nukleotydów wywo³uj¹cych zmianê ramki odczytu

w procesie biosyntezy bia³ka, co ma ogromne znaczenie

dla  kliniki  tych  schorzeñ,  upoœledza  bowiem  kluczow¹

w metabolizmie lipoprotein reakcjê ligand–receptor. Do

najlepiej  poznanych  nale¿¹  dla  genu  receptora  LDL

C518G – ekson 4 (Cys152Trp), u¿yte skróty oznaczaj¹,

¿e guanina zostaje zast¹piona cytozyn¹ w miejscu 518

w eksonie 4, genu LDLR, co powoduje zmianê ramki od-

czytu i w efekcie zamianê aminokwasów cysteiny zamiast

tryptofanu w miejscu 152 ³añcucha polipeptydowego),

T1012A – ekson 7 (Cys 317Ser), C2623A – ekson 7

(Leu855Ile), T1102C – ekson 8 (Cys347Arg) i dla genu

apo B-100 substytucja Arg3500Gln (11).

Zaburzenia gospodarki lipidowej

" '

Komórka obwodowa

Peripheral cell

Rodzinna hipercholesterolemia

Familial hypercholesterolemia

B 100

LDL

HTGL

IDL

LPL

C II

VLDL



B 100

LDL-R

FFA, glicerol, dojrza³y HDL

FFA, glycerol, nascent HDL

Ryc. 3. Rodzinna hipercholesterolemia

Fig. 3. Familial hipercholesterolaemia

B-100 – apoproteina B-100 / apoprotein B-100

VLDL – lipoproteiny o bardzo ma³ej gêstoœci / very low density lipoprotein

CII

– apoproteina CII / apoprotein CII

LPL – lipaza lipoproteinowa / lipoprotein lipase

IDL

– lipoproteiny o poœredniej gêstoœci / intermediate density lipoprotein

LDL – lipoproteiny o ma³ej gêstoœci / low density lipoprotein

LDL-R – receptor LDL / LDL receptor

FFA – wolne kwasy t³uszczowe / free fatty acids

Wysokim poziomem cholesterolu charakteryzuje siê

stosunkowo s³abo poznana choroba Wolmana, spowodo-

wana upoœledzeniem lizosomalnej hydrolazy, co powodu-

je spichrzanie estrów cholesterolu, wp³ywaj¹c na zmniej-

szenie katabolizmu LDL i zwiêkszaj¹c ryzyko choroby na-

czyñ wieñcowych (CAD) (coronary artery disease).

Dyslipidemie

przebiegaj¹ce ze wzrostem poziomu cholesterolu

oraz trójglicerydów

Wed³ug  wytycznych  amerykañskich  zaliczamy  tutaj

dwie jednostki chorobowe: z³o¿on¹ rodzinn¹ hiperlipide-

miê (FCH) (ryc. 4), zwi¹zan¹ z nieznan¹, jak dot¹d, przy-

czyn¹ prowadz¹c¹ do wzrostu apo B i chorobê remnan-

tów  (RD),  spowodowan¹  nieprawid³owymi  izoformami

apo E (homozygota E2) E2 uwarunkowana substytucj¹

Arg158Cys, co obni¿a powinowactwo do swoistego re-

ceptora (12). FCH przebiega ze wzrostem frakcji VLDL

i LDL (lipidemia typ IIb wg Fredericsona), maj¹c wp³yw na

wyst¹pienie zmian mia¿d¿ycowych w naczyniach wieñco-

wych. RD charakteryzuje siê nadmiarem remnantów (typ

III wg Fredericksona), a rezultatem tych zaburzeñ s¹ na-

silone zmiany skórne (¿ó³taki) i CAD.

Jedn¹ z dwóch nie ujêtych w podziale Fredericsona

jest  dyslipidemia  zwi¹zana  z zwiêkszonym  poziomem

Lp(a). Jest ona trudna do klasyfikacji z klinicznego punk-

tu widzenia, poniewa¿ wzrost Lp(a) jest czêsto izolowany,

a jedynie towarzyszyæ mu mo¿e podwy¿szony LDL. Lipo-

proteina(a) jest cz¹steczk¹ LDL, której integralne bia³ko

B-100 po³¹czone jest dwusiarczkowym mostkiem z apo-

protein¹ A, poprzez struktury K (kringels), których ró¿na

iloœæ jest uwarunkowana genetycznie (allele B, S1, S3,

S4). Gen bia³ka apo A znajduje siê w bliskim s¹siedztwie

genu plazminogenu, st¹d du¿a homologia tych sekwen-

cji  w kodowanych  przez  nie  strukturach  (wspomniane

kringels). Dlatego Lp(a) wspó³zawodniczy z tkankowym

aktywatorem plazminogenu o jego receptor œródb³onko-

wy,  hamuj¹c  miejscow¹  fibrynolizê  przyœródb³onkow¹.

Przyspiesza tworzenie blaszek mia¿d¿ycowych, bo szyb-

ciej ulega utlenieniu ni¿ LDL i silniej oddzia³ywuje z ³¹cz-

notkankowymi  elementami  œciany  naczynia  znacznie

zwiêkszaj¹c w efekcie ryzyko CAD (13).

Hipertrójglicerydemie

Grupa tych dyslipidemii charakteryzuje siê najwiêksz¹

ró¿norodnoœci¹ wywo³uj¹cych je mechanizmów. W zro-

zumieniu etiologii i tutaj przydatna jest klasyfikacja Frede-

ricsona, wskazuj¹ca na nieprawid³owoœci w konkretnych

frakcjach lipoproteinowych, (chylomikrony, VLDL), a tak-

¿e przedstawiony na rycinie 1 schemat kr¹¿enia lipidów,

obrazuj¹cy etap, na którym dochodzi do zaburzeñ. Zali-

czamy tutaj: rodzinn¹ endogenn¹ trójglicerydemiê (HTG)

(typ I wg Fredericsona), rodzinn¹ egzogenn¹ trójglicery-

demiê (typ IV wg Fredericsona), mieszan¹ rodzinn¹ lipide-

miê CHL (typ V), rodzinny niedobór lipazy w¹trobowej. Li-

pidemie typ I oraz V (mo¿e przebiegaæ ze wzrostem CL)

s¹ powodowane zmniejszon¹ iloœci¹ lub nieprawid³ow¹

budow¹  lipazy  lipoproteinowej  w przebiegu  nastêpuj¹-

cych  mutacji:  Asp9Asn,  Pro207Leu,  Gly188Glu  (dwie

ostatnie w postaci homozygotycznej wywo³uj¹ ca³kowity

brak enzymu) (14) i innych (np. Arg170Leu) (15) oraz de-

ficytem apo CIII. Rola apo CIII w zaburzeniach lipidowych

jest za ma³o poznana. Wiadomo, ¿e cz¹stka ta hamuje

dzia³anie LPL, wiadomo tak¿e, ¿e jej zwiêkszona ekspre-

sja  mo¿e  predysponowaæ  do  HTG,  prawdopodobnie

w wyniku  swoistej  nieprawid³owoœci  strukturalnej  (poli-

morfizm  SST1,  genotyp  S1S2,  gdzie  S2  skorelowano

z HTG). Niewyjaœnionym pozostaje kwestia, dlaczego po-

limorfizm ten koreluje tylko z HTG, nie maj¹c wp³ywu na

inne zaburzenia przebiegaj¹ce równie¿ ze wzrostem TG

(nieizolowanym) (16). Pojawi³y siê równie¿ doniesienia, ¿e

mutacje w obrêbie znanych czynników transkrypcyjnych

np. HNF 4L (hepatic nuclear factor 4L) (syntetyzowany

w w¹trobie i trzustce), mog¹ mieæ wp³yw na syntetyzowa-

ne w w¹trobie apoproteiny (oprócz apo CIII równie¿ apo

AI, apo B, zmniejszaj¹c ich ekspresjê) i w tym obrazie wy-

wo³uj¹c patologiczne zmiany (17).

Osobn¹ grupê zaburzeñ gospodarki lipidowej stano-

wi¹  stany  przebiegaj¹ce  ze  zmniejszonym  stê¿eniem

HDL. Jest ona niejednorodna ze wzglêdu na iloœæ mecha-

nizmów je wywo³uj¹cych oraz wzrost (lub nie) poziomu in-

nych frakcji lipoporteinowych. St¹d czêœæ z nich (zwi¹za-

ne  z hipoalfaproteinemi¹,  rodzinnym  deficytem  apo  AI

i rodzinnym niedoborem LCAT) zaliczamy do hipoprotei-

nemii, a te, u pod³o¿a których le¿y upoœledzenie funkcji

lipazy w¹trobowej lub funkcji bia³ka CETP manifestuj¹ce

Burchardt P., Siminiak T.

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2005, 7, 5

"!

Rodzinna z³o¿ona hiperlipidemia

Familial hyperlipidemia

FFA, glicerol, dojrza³y HDL

FFA, glycerol, nascent HDL

Komórka obwodowa

Peripheral cell

LDL

HTGL

IDL

LPL

C II

VLDL



B 100

LDL-R

Ryc. 4. Rodzinna hiperlipidemia

Fig. 4. Familial hiperlipidemia

B-100 – apoproteina B-100 / apoprotein B-100

VLDL – lipoproteiny o bardzo ma³ej gêstoœci / very low density lipoprotein

CII

– apoproteina CII / apoprotein CII

LPL – lipaza lipoproteinowa / lipoprotein lipase

IDL

– lipoproteiny o poœredniej gêstoœci / intermediate density lipoprotein

LDL – lipoproteiny o ma³ej gêstoœci / low density lipoprotein

LDL-R – receptor LDL / LDL receptor

FFA – wolne kwasy t³uszczowe / free fatty acids

siê dodatkowo wysokim TG, zaliczamy do hipertrójglice-

rydemii. HL jest enzymem syntetyzowanym w w¹trobie

i odpowiedzialnym za katabolizm remnantów chylomikro-

nów oraz konwersjê HDL (z HDL2 do HDL3). W badaniach

na ró¿nych populacjach sugeruje siê wp³yw nastêpuj¹cych

polimorfizmów:  Leu334Phe,  Ser267Phe,  Asn37His,

Val73Met, C-514T, na obni¿ony poziom HL i w efekcie na

¯HDL oraz ­TG. Do innych polimorfizmów HL, lecz nie

zmieniaj¹cych ramki odczytu, nale¿¹ T202T, T457T (18).

Ci¹gle enigmatycznymi pozostaj¹ doniesienia o muta-

cjach i ich wp³ywie na bia³ko CETP. W badaniach japoñ-

skich zidentyfikowano charakterystyczne dla tamtejszej

populacji mutacje non-sense w intronie 15, Asp449Gly,

oraz mutacje pojedynczego nukleotydu w intronie 14. Wy-

kazano,  ¿e  heterozygoty  dla  Asp449Gly  prezentowa³y

obni¿ony poziom CETP i zarazem jego wiêksz¹ aktyw-

noœæ ni¿ w typie dzikim. Nie znaleziono zwi¹zku z pozio-

mami apo AI, HDL-C i apo CIII i dan¹ mutacj¹ dla dzieci,

ale korelacja taka by³a obserwowana w populacji doro-

s³ych  (wp³yw  alkoholu  i palenia  papierosów  –  przyp.).

W postaci  homozygotycznej  Asp449Gly,  poziom  HDL

(HDL2 – przyp.) znacznie przekracza³ normê.

Badania europejskie dotyczy³y polimorfizmów: TaqIB

dla intronu 1 genu bia³ka CETP (który próbuje siê kojarzyæ

z substytucj¹ -629C>A (cytozyna zamiast adeniny) w pro-

motorze), MspI (intron 8) i RsaI (ekson 14). Skorelowano

ró¿ne warianty genetyczne z poziomami HDL i aktywno-

œci¹ CETP ale wyniki tych badañ s¹ czêsto ró¿norodne

(19, 20).

Hipolipoproteinemie

Patognomiczne dla choroby wieñcowej s¹ niskie, po-

ni¿ej 28 mg/dl dla kobiet i 35 mg/dl dla mê¿czyzn, stê-

¿enia lipoprotein we frakcji HDL, które wystêpuj¹ w nastê-

puj¹cych stanach chorobowych: rodzinna hipoalfaprote-

inemia (HA), rodzinny deficyt apo AI, rodzinny niedobór

LCAT, choroba Tangierska,

Kryterium rozpoznania HA s¹ (oprócz ¯HDL): prawi-

d³owy poziom VLDL i LDL, podobny profil lipidowy u krew-

nych w 1 linii oraz brak czynników, wobec których scho-

rzenie to mo¿e byæ wtórnym. Wiadomo, ¿e dziedziczone

jest autosomalnie dominuj¹co. Nieznany pozostaje mole-

kularny mechanizm tego zaburzenia.

Rodzinny  deficyt  apo  AI  posiada  dwie  molekularne

odmiany. Pierwsza jest zwi¹zana z powstawaniem niepra-

wid³owego (w przebiegu strukturalnej, dziedziczonej auto-

somalnie dominuj¹co, mutacji) bia³ka apo AI, (Leu144Arg,

Trp108Arg, 1833C>T – zapis oznacza substytucjê tymi-

ny do cytozyny w miejscu 1833) (21), co powoduje jego

przyspieszony katabolizm. Druga, klinicznie manifestuj¹-

ca siê ni¿szymi poziomami HDL jest zwi¹zana z ca³kowi-

tym brakiem tego bia³ka (homozygota wzglêdem delecji

cysteiny w eksonie 3 dla genu bia³ka apo AI w sekwencji

koduj¹cej Q5FsX11 (85 del C, Q5FsX11)). Mutacja ta

wp³ywa  na  przesuniêcie  ramki  odczytu,  prowadz¹c  do

przedwczesnej terminacji ³añcucha peptydowego (22).

Rodzinny  niedobór  LCAT  (wykryto  ok.  30  ró¿nych

mutacji w genie, m.in. delecja G384 w eksonie 6 powo-

duj¹ca przedwczesn¹ terminacjê lub konwersja G344A,

zmieniaj¹ca ramkê odczytu w procesie biosyntezy bia³ka

i inne, m.in. Ser208Thr, Ile178Thr, IVS3-23C>A – zapis

oznacza substytucjê cytozyny do adeniny w intronie (IVS)

w miejscach od 3 do 23 nukleotydu – równie¿ wp³ywa-

j¹ce  na  jakoœciowy  sk³ad  ³añcucha  polipeptydowego)

(21), mo¿e tak¿e wystêpowaæ w dwóch odmianach. Kla-

syczny (ca³kowity) niedobór LCAT przebiega z bia³komo-

czem, anemi¹ i niewydolnoœci¹ nerek. Doprowadza do

zmniejszonej  iloœci  EC  we  frakcjach  lipoproteinowych

i akumulacji w nich (oraz w tkankach) CL. Katabolizm HDL

jest  przyspieszony;  obserwuje  siê  niekiedy  wzrost  TG

i obni¿one stê¿enie apo AI. Czêœciowy niedobór LCAT

(choroba rybich oczu), ma podobny przebieg kliniczny.

Choroba Tangierska, to zaburzenie charakteryzuj¹ce

siê ca³kowitym brakiem HDL. Manifestuje siê neuropati¹,

hepato-splenomegali¹,  odbarwieniem  œluzówki  odbytu,

zmianami ocznymi i pomarañczowymi migda³kami. U jej

pod³o¿a le¿y najprawdopodobniej uszkodzenie ATP-zale¿-

nego b³onowego przenoœnika dla cholesterolu.

Choroba niedokrwienna serca jest zwi¹zana z upoœle-

dzeniem metabolizmu lipidów. Wystêpuje du¿a ró¿norod-

noœæ tych zaburzeñ. Wywo³ywane s¹ one na pod³o¿u mo-

lekularnym przez mutacje o charakterze transwersji, tran-

zycji i delecji w pojedynczym lub kilku genach dla apopro-

tein, bia³ek receptorowych czy enzymów. Klinicznie ma-

nifestuj¹ siê izolowanym wzrostem CL, TG lub obu tych

sk³adowych jednoczenie i odpowiadaj¹cych im lipoprote-

in, a tak¿e obni¿eniem stê¿enia frakcji HDL. Znajomoœæ

mechanizmów w przebiegu upoœledzenia funkcji genów

daje nadziejê w przysz³oœci na rozwój diagnostyki i mo¿-

liwoœæ  zastosowania  ich  substytucji  przy  zastosowaniu

molekularnych  noœników  informacji,  zawartej  w jêzyku

nukleotydów.

Zaburzenia gospodarki lipidowej

"!

Piœmiennictwo

1. Soutar A.K., Knight B.L.: Structure and regulation of the LDL-recep-

tor and its gene. Br. Med. Bull., 1990, 46, 4, 891-916.

2. Knott T.J.  Rall S., Innerarity T. i wsp.: Human  Apolipoprotein  B:

Structure of carboxyl – Terminal Domains, Sites of Gene Expre-

sion, and Chromosomal Localization. Science, 1985, 230, 37-43.

3. Mayes P.A.: Transport i magazynowanie lipidów. [w:] R.K. Murray,

D.K. Granner, P.A. Mayes i wsp. (red.): Biochemia Harpera. Wydaw-

nictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1994, 4.

4. Badzio T., Dominiczak M.H., Kabata J.: Lipidy i lipoproteiny. [w:] S.

Angielski (red.): Biochemia Kliniczna. Wydawnictwo Perseusz, So-

pot 1995, 93-107.

5. Fredenrich A., Bayer P.: Reverse cholesterol transport, high densi-

ty lipoproteins and HDL cholesterol: recent data. Diabetes Metab.,

2003, 29, 201-205.

6. Herold G.: Choroby przemiany materii. [w:] G. Herold (red.): Medycy-

na wewnêtrzna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002, 3.

Burchardt P., Siminiak T.

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2005, 7, 5

7. Robinson A.: Predisposition to coronary artery disease. [w:] A. Ro-

binson, M.G. Lindren (red.): Clinical Genetics Handbook. Blac-

kwell Science, New York 2002.

8. Dunning A.M., Houlston R., Frostegard J. i wsp.: Genetic eviden-

ce that the putative receptor binding domain of apolipoprotein

B (residues 3130 to 3630) is not the only region of the protein

involved in interaction with the low density lipoprotein receptor.

Biochem. Biophis. Acta, 1991, 1096, 231-237.

9. Soria L.F., Ludwig E.H., Clarke H.R.G. i wsp.: Association betwe-

en a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apo-

lipoprotein B-100. Proc. Natl. Acad. Sci., 1989, 86, 587-591.

10. Pullinger C.R., Hennesy L.K., Chatterton J.E. i wsp.: Familial lia-

gnd-defective apolipoprotein B: identification of a new mutation

hat  decreases  LDL  receptor  binding  affinity.  J.  Clin.  Invest.,

1995, 95, 1125-1234.

11. Durovic S., Martz W., Sasa F. i wsp.: Decreased Binding of Apoli-

poprotein(a)  to  Familial  Defective  Apolipoprotein  B-100  (Arg

3500-Gln). J. Biol. Chem., 1994, 48, 30320-30325.

12. Lahoz C., Schaefer E.J., Cupples L.A. i wsp.: Apolipoprotein E ge-

notype  and  cardiovascular  disease  in  the  Framingham  Heart

Study. Atherosclerosis, 2001, 154, 529-537.

13. Naruszewicz M.: Homocysteina i lipoproteina(a) w patogenezie

chorób uk³adu kr¹¿enia. [w:] A. Ciechanowicz, A. Januszewicz, W.

Ru¿y³³o (red.): Genetyka chorób uk³adu kr¹¿enia. Medycyna Prak-

tyczna, Kraków 2002, 1.

14. Aubert S., Garenc C., Laroche J. i wsp.: Quebec allelic frequen-

cies of lipoprotein lipase gene polymorphisms in the quebec ci-

ty region. Canadian Cardiovascular Congress 2001.

15. Brites F., Henriksen F., Fernández K. i wsp.: New mutations in the

lipoprotein lipase gene in a young boy with chylomicronaemia

syndrome and in his family. Acta Pediatr., 2003, 92, 632-633.

16. Marçais C., Bernard S., Merlin M. i wsp.: Severe hypertriglyceri-

daemia in Type II diabetes: involvement of apoC-III Sst-I polymor-

phism, LPL mutations and apo E3 deficiency. Diabetologia, 2000,

43, 1346-1352.

17. Shih D.Q., Dansky H.M., Fleisher M. i wsp.: Genotype/phenotype

relationships in HNF-4alpha/MODY1: haploinsufficiency is associa-

ted with reduced apolipoprotein (AII), apolipoprotein (CIII), lipopro-

tein(a), and triglyceride levels. Diabetes, 2000, 49, 832-837.

18. Moennig G., Wiebusch H., Enbergs A. i wsp.: Detection of missen-

se mutations in the genes for lipoprotein lipase and hepatic tri-

glyceride lipase in patients with dyslipidemia undergoing coro-

nary angiography. Atherosclerosis, 2000, 149, 395-401.

19. Eiriksdottir G., Bolla M.K., Thorsson B. i wsp.: The -629C>A poly-

morphism in the CETP gene does not explain the association of

TaqIB polymorphism with risk and age of myocardial infarction

in Icelandic men. Atherosclerosis, 2001, 159, 187-192.

20. Arca M., Montali A., Ombres D. i wsp.: Lack of association of the

common TaqIB polymorphism in the cholesteryl ester transfer

protein gene with angiographically assessed coronary atherosc-

lerosis. Clin. Genet., 2001, 60, 374-380.

21. Recalde D., Cenarro A., Garcia-Otin A.L. i wsp.: Analysis of apoli-

poprotein A-I, lecithin: cholesterol acyltransferase and glucoce-

rebrosidase genes in hypoalphalipoproteinemia. Atherosclerosis,

2002, 163, 49-58.

22. Pisciotta L., Miccoli R., Cantafora A. i wsp.: Recurrent mutations

of the apolipoprotein A-I gene in three kindreds with severe HDL

deficiency. Atherosclerosis, 2003, 167, 335-345.

Adres do korespondencji:

Dr med. Pawe³ Burchardt

Oddzia³ Kardiologii

Szpital Wojewódzki AM im. K. Marcinkowskiego

ul. Juraszów 7/19

60-479 Poznañ

e-mail: pab2@tlen.pl

Praca wp³ynê³a do Redakcji: 28 marca 2005 r.

Zaakceptowano do druku: 15 sierpnia 2005 r.