3

DIAGNOSTYKA I LECZENIE W ALERGOLOGII

Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(1), 3-8

Nowe generacje leków przeciwhistaminowych

stosowanych w terapii chorób alergicznych

BO¯ENA TARCHALSKA-KRYÑSKA

Katedra i Zak³ad Farmakologii Doœwiadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej, ul.Krakowskie Przedmieœcie 26/28, 00-927 Warszawa W odró¿nieniu od pierwszej generacji leków przeciwhistaminowych druga generacja tych leków nie blokuje receptorów cholinergicznych, nie wykazuje dzia³ania na oœrodkowy uk³ad nerwowy i nie wywo³uje takich dzia³añ niepo¿¹danych jak sennoœæ, os³abienie reakcji psychomotorycznych, nadmiernej suchoœci b³on œluzowych. Ró¿nice farmakokinetyczne i farmakodynamiczne pomiêdzy generacjami leków przeciwhistaminowych s¹ przyczyn¹ ich odmiennego dzia³ania farmakologicznego.

W chorobach atopowych najw³aœciwsze

Leki pierwszej generacji maj¹ zbli¿on¹ si³ê

postêpowanie terapeutyczne to wyeliminowanie lub jak dzia³ania blokuj¹cego receptor H1 i wykazuj¹ dodatkowe najwiêksze ograniczenie kontaktu z czynnikami dzia³ania blokuj¹ce inne receptory (nie s¹ selektywne).

uczulaj¹cymi. Najczêœciej jednak stosujemy leki w celu Blokuj¹ one receptory cholinergiczne (maj¹ wyraŸne zmniejszenia objawów choroby (farmakoterapia dzia³anie atropinowe), jak równie¿ receptory

objawowa). Podstawow¹ grup¹ takich leków stanowi¹ serotoninergiczne, dopaminergiczne i adrenergiczne. Te leki przeciwhistaminowe blokuj¹ce receptory H1. dodatkowe dzia³ania s¹ najczêœciej przyczyn¹ dzia³añ Mechanizm ich dzia³ania polega na konkurencyjnym niepo¿¹danych, ale niekiedy mog¹ byæ korzystne np.

i odwracalnym ³¹czeniu siê z receptorem H1, co znosi w chorobach alergicznych skóry.

objawy wywo³ane histamin¹, jednym z bardziej

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji

znacz¹cych mediatorów reakcji atopowej. Jednak¿e nie maj¹ podobn¹ kinetykê. Dobrze wch³aniaj¹ siê hamuj¹ wszystkich objawów tej reakcji, zw³aszcza z przewodu pokarmowego. Dzia³anie ich pojawia siê po uogólnionej, kiedy i inne mediatory maj¹ du¿e znaczenie. 15-30 min po podaniu, szczyt dzia³ania osi¹gaj¹ po 1 h.

W przypadku alergicznych nie¿ytów nosa nie maj¹ Dobrze przechodz¹ do oœrodkowego uk³adu nerwowego.

wp³ywu na obrzêk b³ony œluzowej (blokadê nosa) [1].

Wszystkie ulegaj¹ szybkiej biotransformacji w w¹trobie

Skutecznoœæ leków przeciwhistaminowych jest i tylko w niewielkim odsetku wydalane s¹ niezmienione najwiêksza w odczynach alergicznych górnych dróg przez nerki. Nie kumuluj¹ siê, ich okres pó³trwania (t0.5) oddechowych np. py³kowicy (katar sienny) lub w ostrej wynosi przewa¿nie 3 h, co wymaga czêstego ich pokrzywce, w innych chorobach i reakcjach alergicznych podawania (co 4-6 h). Wyj¹tek stanowi tu klemastyna, znacznie mniejsza. Stosowane s¹ one wtedy wraz której t0.5 wynosi 10 h i powinna byæ podawana co 12 h.

z innymi lekami np. glikokortykosteroidami, adreno-

Dzia³ania niepo¿¹dane leków przeciw-

mimetykami. W astmie oskrzelowej ich efekt histaminowych pierwszej generacji (mimo du¿ej terapeutyczny wynika jedynie z poprawy oddychania skutecznoœci) ograniczaj¹ ich stosowanie. Dotyczy to przez nos, przy wspó³istnieniu objawów atopii z górnych zw³aszcza dzia³ania hamuj¹cego na oœrodkowy uk³ad i dolnych dróg oddechowych.

nerwowy, powoduj¹cego sennoœæ, otêpienie i zaburzenia

Leki przeciwhistaminowe H1 mo¿na podzieliæ na koordynacji ruchowej. Nasilenie tych objawów wykazuje dwie generacje ró¿ni¹ce siê miêdzy sob¹ g³ównie du¿¹ zmiennoœæ osobnicz¹ (od 20 do 60%) i mo¿e farmakokinetyk¹ oraz selektywnoœci¹. [2, 3].

utrudniaæ normaln¹ aktywnoœæ ¿yciow¹ w stopniu

wiêkszym ni¿ same objawy choroby.

Leki przeciwhistaminowe (blokuj¹ce receptor H1)

W czasie przyjmowania leków pierwszej generacji

pierwszej generacji

nie wolno prowadziæ pojazdów mechanicznych.

Pierwsza generacja leków przeciwhistaminowych,

Druga grupa dzia³añ niepo¿¹danych wynika

to bardzo liczna grupa o ró¿nej budowie chemicznej. S¹ z dzia³ania cholinolitycznego tej generacji leków.

to pochodne: etanoloaminy, etylenodiaminy, piperydyny, Wywo³uj¹ suchoœæ w jamie ustnej, zaburzenia widzenia fenotiazyny. Niektóre z tych leków maj¹ inne zasto- (s¹ przeciwwskazane w jaskrze), trudnoœci w oddawaniu sowanie ni¿ odczyny alergiczne np. dimenhydrinat moczu (s¹ przeciwwskazane w przeroœcie gruczo³u (Aviomarin) podawany jest w kinetozach.

krokowego).

4

Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(1), 3-8

Leki te wykazuj¹ równie¿ dzia³anie na serce, mog¹ Preparaty z³o¿one zawieraj¹ce leki przeciwhistaminowe wywo³aæ zaburzenia rytmu. Jeden lek z tej grupy - pierwszej generacji

antazolina, jest równie¿ lekiem antyarytmicznym

Aby zmniejszyæ dzia³anie leków przeciw-

(obecnie bardzo rzadko stosowanym).

histaminowych na oœrodkowy uk³ad nerwowy, wytworzono

Skórne objawy uczuleniowe dotycz¹ najczêœciej preparaty o przed³u¿onym dzia³aniu. Przez zwolnienie pochodnych etylenodiaminy. Poniewa¿ stosuje siê je wch³aniania w przewodzie pokarmowym nie powoduj¹ one u ludzi ze skaz¹ atopow¹, czêstoœæ uczuleñ jest wiêksza, wysokich, krótkotrwa³ych stê¿eñ w surowicy krwi, ni¿ w ca³ej populacji.

z którymi zwi¹zana jest du¿a dystrybucja leku do

Inne dzia³ania niepo¿¹dane tej grupy leków to: oœrodkowego uk³adu nerwowego i wywo³ywanie sennoœci.

zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, dr¿enia

W sk³ad wiêkszoœci preparatów o przed³u¿onym

miêœniowe, zawroty g³owy, szumy w uszach. Niektóre dzia³aniu wchodz¹ dodatkowo leki sympatyko-leki z pierwszej generacji leków przeciwhistaminowych, mimetyczne. Leki sympatykomimetyczne obkurczaj¹

jak np.: meklizyna, cylkizyna, tenalidyna, czêœciej ni¿ naczynia b³ony œluzowej nosa i daj¹ przejœciow¹ poprawê pozosta³e mog¹ wywo³aæ uszkodzenie szpiku.

jego dro¿noœci. Z sympatykomimetyków najczêœciej

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji wystêpuj¹ pseudoefedryna lub fenylefryna. Preparaty wykazuj¹ interakcje z lekami dzia³aj¹cymi depresyjne tego typu stosowane mog¹ byæ jedynie sporadycznie (nie na oœrodkowy uk³ad nerwowy. Najwiêksze znaczenie przez d³u¿szy czas) w nie¿ytach alergicznych nosa (np.

kliniczne ma interakcja z anksjolitykami (benzo- Disophrol zawieraj¹cy pseudoefedrynê).

diazepinami), lekami nasennymi i alkoholem.

Takie preparaty zawieraj¹ce dodatkowo lek

Ostre zatrucia lekami przeciwhistaminowymi przeciwgor¹czkowy (przeciwbólowy) paracetamol, s¹

pierwszej generacji wystêpuj¹ najczêœciej u dzieci i przy bardzo czêsto na œwiecie stosowane w leczeniu próbach samobójczych. Objawiaj¹ siê pobudzeniem objawowym w zaka¿eniach górnych dróg oddechowych.

ruchowym, ataksj¹, halucynacjami i drgawkami. Czêsto

Preparaty przeciwhistaminowe o przed³u¿onym

przypominaj¹ zatrucia atropin¹: wystêpuje gor¹czka, dzia³aniu nie powinny byæ podawane dzieciom przed rozszerzenie Ÿrenic i zaczerwienienie twarzy. W nastêpnej 12 rokiem ¿ycia, poniewa¿ ich biodostêpnoœæ jest fazie zatrucia pojawia siê œpi¹czka, niewydolnoœæ oddechowa niedostosowana dla ma³ych dzieci. Preparaty zawieraj¹ce i niewydolnoœæ kr¹¿enia. Leczenie zatruæ jest objawowe, w dodatkowo sympatykomimetyki nie powinny, lub okresie drgawek podaje siê do¿ylnie diazepam, w okresie z bardzo du¿¹ ostro¿noœci¹ powinny byæ stosowane

œpi¹czki stosuje siê oddech kontrolowany, podawane s¹ leki u ludzi w wieku podesz³ym i z chorobami serca.

wp³ywaj¹ce na uk³ad kr¹¿enia.

Leki przeciwhistaminowe (blokuj¹ce receptor H1)

Zastosowanie leków przeciwhistaminowych pierwszej drugiej generacji

generacji

Stosowanie leków przeciwhistaminowych pierwszej

Ze wzglêdu na mo¿liwoœæ podawania poza- generacji, mimo ich du¿ej skutecznoœci w znoszeniu jelitowego leków przeciwhistaminowych pierwszej objawów alergicznych, jest czêsto ograniczone z powodu generacji, zastosowanie ich sprowadza siê do wszelkich ich silnego dzia³ania hamuj¹cego na oœrodkowy uk³ad reakcji alergicznych przebiegaj¹cych gwa³townie [4, 5]. nerwowy. Dotyczy to zw³aszcza takich chorób jak W odczynach alergicznych nie wymagaj¹cych sezonowy nie¿yt nosa (py³kowica), kiedy konieczne jest stosowania leku pozajelitowo, a jedynie doustnie, zosta³y przyjmowanie leków znosz¹cych objawy choroby; ale nie one w³aœciwie zast¹pione lekami przeciwhistaminowymi hamuj¹cych ogólnej aktywnoœci ¿yciowej chorego.

drugiej generacji.

W pocz¹tkach lat 80. wprowadzono do lecznictwa

Leki z tej grupy wykazuj¹ wiêkszoœæ skutecznoœæ, pierwsze leki przeciwhistaminowe H1, które nie ni¿ druga generacja leków przeciwhistaminowych przechodz¹ lub s³abo przechodz¹ przez barierê krew-w chorobach alergicznych, w których stres nasila objawy. mózg, maj¹ powinowactwo wy³¹cznie do receptorów H1

Dotyczy to zw³aszcza chorób skóry, w których wystêpuje i d³ugi biologiczny okres pó³trwania.

du¿y œwi¹d i dzia³anie hamuj¹ce na oœrodkowy uk³ad

Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji mo¿na

nerwowy jest wtedy bardzo korzystne.

podzieliæ na trzy grupy:

Niektóre leki przeciwhistaminowe o silnym I. Leki d³ugodzia³aj¹ce stosowane doustnie;

dzia³aniu oœrodkowym i cholinolitycznym stosowane s¹

1. dzia³aj¹ce wy³¹cznie jako antagoniœci receptora H1;

w hamowaniu objawów zwi¹zanych z uszkodzeniem

- astemizol,

b³êdnika np. dimenhydrinat (Aviomarin).

- ebastyna

Przeciwwskazania dla leków pierwszej generacji

2. wykazuj¹ce dodatkowe dzia³anie na komórki

to: jaskra, przerost gruczo³u krokowego, nadwra¿liwoœæ

alergicznego zapalenia;

na leki, stany uszkodzenia szpiku.

- cetirizina,

- loratadyna,

- terfenadyna,

- azelastyna

Tarchalska-Kryñska B. Nowe generacje leków przeciwhistaminowych ...

5

II. Leki podawane miejscowo na b³ony œluzowe

wch³anianie astemizolu, ale jest to lek, który powinien

- lewokabastyna,

byæ podawany d³ugotrwale (nie jednorazowo) i dlatego

- azelastyna

zwolnienie jego wch³aniania nie ma znaczenia

III. Leki o krótkim dzia³aniu

klinicznego.

- akrywastyna

Wiêkszoœæ leków tej generacji jest metabolizowana

Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji s¹ lekami w w¹trobie z wytworzeniem czynnych metabolitów.

selektywnymi, w stê¿eniach terapeutycznych blokuj¹ Ebastyna jest lekiem, którego dzia³anie farmakologiczne wy³¹cznie receptory H1. Najwiêksze powinowactwem jest zwi¹zane z metabolitem (tzw. prodrug) [11].

do tych receptorów posiada astemizol, który bardzo silnie Wyj¹tkiem wœród leków tej grupy jest cetirizina, która wi¹¿e siê z receptorem H1.

w 60-70 % wydalana jest niezmieniona przez nerki.

Selektywnoœæ i z³e przechodzenie do oœrodkowego Z tego powodu wskazana jest zw³aszcza przy

uk³adu nerwowego tej grupy leków spowodowa³y, ¿e uszkodzeniach w¹troby. W niewydolnoœci nerek jej okres pozbawione s¹ one dzia³añ niepo¿¹danych pierwszej biologicznego pó³trwania mo¿e ulec wyd³u¿eniu.

generacji, zw³aszcza sennoœci. Podczas ich przyjmo-

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji s¹

wania dopuszczone jest prowadzenie pojazdów lekami, których efekt wystêpuje bardzo szybko; po mechanicznych.

podaniu pozajelitowym w ci¹gu 15 min, po doustnym

Dodatkowe dzia³anie niektórych leków tej w ci¹gu 30 min. Leki drugiej generacji nie s¹ podawane generacji na elementy komórkowe fazy alergicznego pozajelitowo, a ich dzia³anie po doustnym podaniu zapalenia, jest intensywnie badane, poniewa¿ mog³o by równie¿ wystêpuje póŸniej. Najszybciej z tej grupy dzia³a to rozszerzyæ wskazania dla leków przeciw- cetirizina. Dzia³anie astemizolu rozwija siê bardzo histaminowych do stosowania ich zapobiegawczo powoli i pe³ny efekt osi¹ga po paru dniach stosowania w chorobach alergicznych, a nawet w astmie [6,7,8]. (3-5 dni). Dlatego nie jest lekiem do stosowania w nagle Jednak jak dot¹d nie ma dostatecznych dowodów, ¿e wystêpuj¹cych odczynach alergicznych. W tych stwierdzane w badaniach in vitro dzia³ania maj¹ sytuacjach najlepiej zastosowaæ leki z pierwszej znaczenie kliniczne [9, 10]. Pierwsza generacja leków generacji, a jeœli ju¿ z drugiej - to cetirizinê.

takiego dzia³ania nie posiada.

Lewokabastyna i azelastyna s¹ lekami

W przypadku podawania leków przeciw-

przeciwhistaminowymi drugiej generacji, które histaminowych drugiej generacji odczyny skórne na podawane s¹ miejscowo na b³ony œluzowe nosa i do histaminê i alergeny (tzw. testy skórne alergiczne) ulegaj¹

worka spojówkowego. Takie podawanie minimalizuje zahamowaniu na okres d³u¿szy ni¿ w przypadku niekorzystne dzia³anie ogólne leku i wywo³uje szybko pierwszej generacji tych leków. W badaniach Alminda efekt terapeutyczny (analogicznie, jak w astmie i wsp. [12] odczyn skórny na histaminê powraca³ po oskrzelowej leki podawane bezpoœrednio do drzewa ró¿nym czasie od odstawienia leków przeciw-oskrzelowego).

histaminowych. W przypadku loratadyny i cetiriziny

zahamowanie to utrzymuje siê do 7 dni, w przypadku

Tabela I. Parametry kinetyczne absorpcji i eliminacji leków terfenadyny do 11 dni, a przy astemizolu - a¿ do 28 dni.

przeciwhistaminowych drugiej generacji

Okres 6 tygodni odstawienia astemizolu jest

tmaks. t0.5 leku

t0.5

z metabolitem

niezbêdny dla potwierdzenia nadwra¿liwoœci, za pomoc¹

(h)

(h)

(h)

testów skórnych. Wynika to z parametrów kinetycznych

Cetirizina

0,9

7-10

-

leku. Czas wynosz¹cy 3 okresy pó³trwania leku (wraz

Loratadyna

1,5

8-11

17-24

z jego czynnymi metabolitami), po którym stê¿enie leku

Terfenadyna

1-2

4,5

17-23

jest rzêdu 12,5% stê¿enia w stanie stacjonarnym jest ju¿

Astemizol

3

24

13 dni

na tyle niskie, ¿e najczêœciej nie ma znaczenia

Azalastyna

4-5

25

35-42

klinicznego.

Ebastyna

3-6

-

13-16 (czynna postaæ)

Akrywastyna

0,8

1,4-2

2,3

Dzia³ania niepo¿¹dane leków przeciwhistaminowych H1

tmax - czas, po którym pojawia si¹ maksymalne stê¿enie w surowicy krwi

t

drugiej generacji

0.5 - czas pó³trwania leku

W porównaniu z pierwsz¹ generacj¹ leków

przeciwhistaminowych, która w 20-60% wywo³uje

Skutecznoœæ leków przeciwhistaminowych objawy ze strony oœrodkowego uk³adu nerwowego, druga

drugiej generacji w hamowaniu objawów alergicznych generacja takie dzia³anie najczêœciej wykazuje jest podobna, ale wystêpuj¹ doœæ znaczne ró¿nice w nieistotnie wiêkszym odsetku ni¿ placebo. Jednak osobnicze i dlatego dobiera siê je indywidualnie. Leki te osobnicze zmiennoœci s¹ tu doœæ znaczne. Dlatego przy ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹ kinetyk¹ (tab. I.), co ma znaczenie pierwszym zastosowaniu leku z tej grupy nale¿y braæ równie¿ w wyborze leku.

pod uwagê mo¿liwoœæ wyst¹pienia u leczonego sennoœci.

Wszystkie leki drugiej generacji wch³aniaj¹ siê Ma to du¿e znaczenie u osób prowadz¹cych pojazdy dobrze z przewodu pokarmowego. Pokarm przed³u¿a mechaniczne. Z leków tej grupy astemizol wykazuje

6

Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(1), 3-8

najmniej objawów sennoœci, a u dzieci niekiedy daje

Leki indukuj¹ce cytochrom P450 jak: rifampicyna,

nadmierne pobudzenie.

fenytoina, karbamazepina, barbiturany, glikokorty-

Osobnicze ró¿nice w oddzia³ywaniu na leki kosteroidy bêd¹ nasila³y metabolizm leków przeciw-przeciwhistaminowe (w tym dzia³ania niepo¿¹dane) histaminowych metabolizowanych przez ten enzym. Nie mog¹ zale¿eæ od indywidualnych zmian kinetyki tych ma jednak danych, co do klinicznych efektów tej interakcji.

leków: zaburzeñ wch³aniania z przewodu pokarmowego,

Przeciwwskazaniami dla leków przeciw-

zmian szybkoœci biotransformacji w w¹trobie, histaminowych drugiej generacji jest nadwra¿liwoœæ na dystrybucji do tkanek ( w tym oœrodkowego uk³adu nie. Zalecona jest du¿a ostro¿noœæ przy podawaniu nerwowego). W chorobach alergicznych, czêœciej ni¿ u terfenadyny i astemizolu u ludzi z wyd³u¿onym zdrowych ludzi, wystêpuje fenotyp wolnej acetylacji, co odcinkiem QT w zapisie EKG.

powoduje, ¿e jest to grupa, u której czêœciej wystêpuj¹

dzia³ania niepo¿¹dane na leki [13].

Omówienie leków

Cetirizina stosowana w jednorazowej dawce Astemizol. Lek przeciwhistaminowy drugiej generacji wieczorem wykazywa³a wiêksz¹ skutecznoœæ ale charakteryzuj¹cy siê du¿ym powinowactwem i selektyw-i w wiêkszym stopniu sennoœæ, ni¿ podawana rano [1]. noœci¹ do receptorów H1 (praktycznie pozbawiony Ró¿nica ta mo¿e byæ zwi¹zana z lepszym przecho- dzia³ania na inne receptory).

dzeniem leku przez barierê krew-mózg wieczorem lub

Astemizol wch³ania siê dobrze z przewodu

z wiêksz¹ wra¿liwoœci¹ receptorów H1 w tym czasie. pokarmowego, pokarm zwalnia jego wch³anianie. Wi¹¿e W przypadku cetiriziny sprawnoœæ enzymów mikro- siê z bia³kami surowicy w 96%, ulega szybkiej somalnych w¹troby nie ma znaczenia, poniewa¿ g³ównie dystrybucji do tkanek, jego objêtoœæ dystrybucji (Vd) jest ona wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. okreœla siê na 45 l/kg. Bardzo wysokie stê¿enie Terfenadyna stosowana wieczorem, silniej ni¿ astemizolu (>400 razy wiêksze ni¿ w surowicy krwi) rano, hamuje odczyny skórne na histaminê [14]. Odczyn wystêpuje: w p³ucach, w¹trobie, trzustce, gruczo³ach skórny na histaminê, w tych badaniach, by³ najwiêkszy œlinowych). le przechodzi do oœrodkowego uk³adu o 23 h, a najmniejszy o 11 h.

nerwowego i przez ³o¿ysko, jego stê¿enie u p³odu wynosi

Bardzo wyraŸne dzia³anie cholinolityczne, < 1% dawki. Przechodzi do mleka. Eliminacja astemizolu charakterystyczne dla pierwszej generacji tych leków nie nastêpuje g³ównie poprzez metabolizm w w¹trobie wystêpuje w czasie podawania leków drugiej generacji. (95%), w du¿ym odsetku ju¿ przy pierwszym przejœciu Nie ma przeciwwskazañ dla ich stosowania w jaskrze przez w¹trobê. W procesie O-demetylacji powstaje i przeroœcie gruczo³u krokowego (zw³aszcza astemizolu). czynny metabolit, który w du¿ej mierze jest odpowiedzialny Dzia³anie kardiodepresyjne mo¿e wyst¹piæ przy za dzia³anie terapeutyczne leku i przed³u¿enie dzia³ania stosowaniu: terfenadyny > astemizolu > ebastyny > leku (patrz tabela I). Stan stacjonarny astemizolu ustala loratadyny [15, 16]. W przypadku terfenadyny dzia³anie siê po 7 dniach podawania leku (³¹cznie z czynnym to wystêpowa³o w badaniach przedklinicznych ju¿ metabolitem po 4 tygodniach). Kinetyka tego leku w stê¿eniach terapeutycznych. W przypadku innych leków wskazuje, ¿e jego dzia³anie rozwija siê powoli, ale dzia³anie takie wystêpowa³o dopiero po przedawkowaniu utrzymuje siê d³ugo po odstawieniu. Kinetyka astemizolu lub przy interakcji z lekami hamuj¹cymi enzymy u dzieci jest podobna jak u doros³ych.

mikrosomalne w¹troby. Wszystkie wymienione wy¿ej leki

Astemizol jest podawany w leczeniu d³ugotrwa³ym

obci¹¿one dzia³aniem kardiodepresyjnym s¹ metabo- wszelkich odczynów alergicznych dróg oddechowych, lizowane przez izoenzym 3A(4) cytochromu P450 [17].

skóry, przewodu pokarmowego. Podawany jest

Mechanizm dzia³ania niepo¿¹danego na miêsieñ w jednorazowej dawce 0,01 rano, na czczo.

sercowy zwi¹zany jest z wp³ywem wy¿ej wymienionych Preparaty dostêpne w Polsce pod nazwami: Astemizol -

leków na kana³y potasowe. W zapisie EKG widoczne tabletki 0,01 i Hismanal - tabletki 0,01, zawiesina 0,001/ml.

jest wyd³u¿enie odcinka QT, a¿ do zaburzeñ rytmu

w postaci torsade de pointes.

Cetirizina. Z leków przeciwhistaminowych najwiêcej

W przypadku astemizolu mo¿e wyst¹piæ wzrost dowodów dzia³ania na elementy komórkowe odczynu

apetytu i przyrost masy cia³a. Mechanizm tego dzia³ania alergicznego zapalenia dotyczy w³aœnie tego leku [18].

nie jest znany.

Hamuje ona chemotaksjê ludzkich eozynofilów

Interakcje leków przeciwhistaminowych drugiej wywo³an¹ przez PAF, LTB4 i IL-8 ju¿ w stê¿eniach generacji o du¿ym znaczeniu klinicznym dotycz¹ leków ni¿szych ni¿ wystêpuj¹cych w surowicy krwi po dawce hamuj¹cych izoenzym 3A(4) cytochromu P450. Dotyczy 10 mg [9]. Nie wykazuje wp³ywu na chemotaksjê to zw³aszcza leków przeciwgrzybiczych pochodnych neutrofilów [10]. Cetirizina hamuje równie¿ adhezjê imidazoliny, zw³aszcza ketokenazolu i itrakonazolu, oraz eozynofilów do komórek endotelialnych [19].

erytromycyny, które znacz¹co hamuj¹ metabolizm

Hamowanie chemotaksji eozynofilów przez

terfenadyny, astemizolu, ebastyny i czêœciowo laratadyny. cetirizinê wykazano równie¿ in vivo w skórze chorych na W wyniku tej interakcji wzrasta kardiotoksycznoœæ leków py³kowicê [20, 21, 22, 23]. Lek stosowany przez 4 dni przeciwhistaminowych.

(10 mg/24 h) hamowa³ nap³yw eozynofilów w teœcie

Tarchalska-Kryñska B. Nowe generacje leków przeciwhistaminowych ...

7

okienka po prowokacji alergenem, PAF-em i czynnikiem Ebastyna. Lek dzia³aj¹cy poprzez swój czynny metabolit 48/80, bez wp³ywu na neutrofile i monocyty. W badaniach carebastynê. Potencjalne dzia³ania kardiotoksyczne s¹

pop³uczyn nosowych wykazano jej dzia³anie hamuj¹ce zwi¹zane bardziej z ebastyn¹ ni¿ carebastyn¹.

na eozynofiliê po prowokacji histamin¹ [24].

Ebastyna wch³ania siê dobrze z przewodu

Wykazano równie¿ hamuj¹ce dzia³anie cetiriziny pokarmowego, posi³ki zawieraj¹ce t³uszcze zwiêkszaj¹

na ekspresjê moleku³y adhezyjnej (ICAM-1) na jej biodostêpnoœæ, wi¹zanie z bia³kami ebastyny komórkach nab³onka spojówek po prowokacji i carebastyny jest >90%. Czynny metabolit wydalany alergenowej [18].

z moczem, niewydolnoœæ nerek wyd³u¿a czas

Dowodów na dzia³anie przeciwzapalne cetiriziny eliminacji (tβ).

jest coraz wiêcej, jednak jego mechanizmy pozostaj¹

Stosowana w chorobach alergicznych górnych

jeszcze nie wyjaœnione.

dróg oddechowych i skóry, podawana jednorazowo rano

Cetirizina wch³ania siê dobrze z przewodu w dawce 0,01- 0,02.

pokarmowego. Z leków drugiej generacji podawanych Lek nie jest jeszcze zarejestrowany w Polsce.

doustnie, wykazuje najszybsze dzia³anie (patrz tabela I).

Wi¹¿e siê z bia³kami surowicy krwi w 93%. S³abo Akrywastyna. Lek przeciwhistaminowy drugiej przechodzi do oœrodkowego uk³adu nerwowego, jej stê¿enie generacji o krótkim dzia³aniu (patrz tab. I). Ulega w tkance mózgowej u zwierz¹t jest poni¿ej 10% stê¿enia metabolizmowi w w¹trobie i szybko wydalany jest przez w surowicy krwi. Cetirizina jest jedynym lekiem nerki. U chorych okres pó³trwania mo¿e ulec wyd³u¿eniu.

przeciwhistaminowym drugiej generacji, którego g³ówna Podawana jest w dawce 0,008, 3 razy/24 h. Wystêpuje droga eliminacji jest przez nerki. 70% leku wydalane jest równie¿ w preparatach z³o¿onych z pseudoefedryn¹.

z moczem w postaci niezmienionej. Klirens leku wynosi Stosowana w odczynach alergicznych górnych dróg 0,04-0,05 l/h/kg, u dzieci jest nieznacznie wiêkszy. oddechowych, kiedy dzia³anie ma byæ szybkie i nie Podobnie okres pó³trwania cetiriziny u dzieci jest krótszy, koniecznie d³ugie.

a w niewydolnoœci nerek i u ludzi w wieku podesz³ym mo¿e Lek nie jest zarejestrowany w Polsce.

ulec wyd³u¿eniu (w zale¿noœci od klirensu kreatyniny).

Cetirizina podawana jest u doros³ych w jedno- Lewokabastyna. Ma najwiêksze powinowactwo do razowej dawce 0,01 (u dzieci co 12 h), w leczeniu receptora H1 ze wszystkich obecnie stosowanych leków d³ugotrwa³ym wieczorem lub jednorazowo (“ na ¿¹danie”) przeciwhistaminowych. Po podaniu miejscowym na w nag³ych odczynach alergicznych (w dawce 0,01-0,02). b³ony œluzowe jej dzia³anie utrzymuje siê d³ugo.

Preparat dostêpny w Polsce pod nazw¹ Zyrtec - tabletki Stosowana jest miejscowo do nosa lub worka 0,01, krople

spojówkowego, co 12 h. Po wch³oniêciu wydalana jest

g³ównie drog¹ nerek. Dzia³ania niepo¿¹dane zwi¹zane

Loratadyna. Dzia³anie na elementy komórkowe odczynu s¹ g³ównie z miejscowym podra¿nieniem b³on zapalenia alergicznego leku wykazano w badaniach na œluzowych. Nie nale¿y jej podawaæ przy obecnoœci zwierzêtach i in vitro (u ludzi nie potwierdzono) [25, 26]. miêkkich soczewek kontaktowych.

Loratadyna dobrze wch³ania siê z przewodu Preparat dostêpny w Polsce pod nazw¹ Histimet - aerozol pokarmowego, osi¹ga doœæ szybko stê¿enie maksymalne do nosa i krople do oczu, w stê¿eniu 0,5 mg/ml.

(patrz tab. I). Eliminowana jest poprzez metabolizm w

w¹trobie. Posiada czynny metabolit, co przed³u¿a jej Azelastyna. Prócz blokowania receptorów H1 wykazuje dzia³anie. Kinetyka jej u dzieci jest podobna, jak dzia³ania na elementy komórkowe odczynu alergicznego u doros³ych.

(brak dostatecznych dowodów na ich znaczenie). Hamuje

Stosowana jest w odczynach alergicznych dróg powstawanie nadtlenków w ludzkich neutrofilach oddechowych, skóry, podawana 1 raz /24 h w dawce i eozynofilach [27, 28]. W niektórych krajach stosowana 0,01, najczêœciej rano.

w terapii astmy.

Preparat dostepny w Polsce pod nazw¹ Claritine - tabletki

Lek mo¿e byæ podawany doustnie w dawkach

0,01.

0,004-0,008 co 12 h i miejscowo do nosa w stê¿eniu

0,1%. Nasila dzia³anie alkoholu i benzodiazepin, co mo¿e

Terfenadyna. W odró¿nieniu od pozosta³ych leków z tej œwiadczyæ, ¿e przechodzi czêœciowo do oœrodkowego grupy wymaga podawania co 12 h w dawce 0,06. uk³adu nerwowego.

Obci¹¿ona jest najwiêksz¹ kardiotoksycznoœci¹ w tej

generacji leków przeciwhistaminowych. W czasie jej

d³u¿szego podawania obserwuje siê równie¿ zjawisko

tachyfilaksji.

Preparat dostêpny w Polsce pod nazw¹: Teldane - tabletki

0,06 i 0,12

8

Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(1), 3-8

Piœmiennictwo

1. Tarchalska-Kryñska B.: Próby obiektywizacji oceny

16. Hey J.A., Prado M., Sherwood J., Kreutner W., Egan R.W.:

farmakoterapii w nie¿ytach górnych dróg oddechowych z

Comparative analysis of the cardiotoxicity proclivities of sec-

uwzglêdnieniem parametrów klinicznych i morfologicznych.

ond generation antihistamines in an experimental model pre-

Praca habilitacyjna, Warszawska Akademia Medyczna, 1995:

dictive of adverse clinical ECG effects. Arzneim.-Forsch. Drug

55-100.

Res. 1996, 46, 3-8.

2. Woodward J.K.: Pharmacology and toxicology of nonclassical

17. Yun Ch., Okerholm R.A., Guengerich P.: Oxidation of the

antihistamines. Cutis 1988, 42: 5-9.

antihistaminic drug terfenadine in the human liver microsomes:

role of cytochrome P-450 3(A)4 in N-dealkylation and C-

3. Woodward J.K.: Pharmacology of antihistamines. J. Allergy

hydroxilation. Drug Metab. Dispos. 1993, 21: 403-409.

Clin. Immunol. 1990, 86: 606-612.

18. Walsh G.M.: The anti-inflammatory effects of cetirizine.

4. Wyatt R.: Anaphylaxis. How to recognize, treat, and prevent

Clin.Exp.Allergy. 1994, 24: 81-85.

potentially fatal attacks. Postgraduate Medicine. 1996, 100:

87-98.

19. Sehmi R., Walsh G.M., Hartnell A., Barkans J., Noth J., Kay

A.B., Moqbel R.: Modulation of human eosinophil chemotaxis

5. Prussin C., Kaliner M.: Anafilaksja. AAI-PK. 1996, 1: 3-6.

and adhesion by anti-allergic drugs in vitro. Pediatr.Allergy

6. Campoli-Richards D.M., Buckley M.M-T., Fitton A.:

Immunol. 1993, 4: suppl. 4: 13-18.

Cetirizine. Areview of its pharmacological properties and clini-

20. Michel L., DeVos Ch., Rihoux JP., Burtin C., Benveniste J.,

cal potential in allergic rhinitis, pollen-induced asthma, and

Dubertret L.: Inhibitory effect of oral cetirizine on in vivo

chronic utricaria. Drugs, 1990, 40: 762-781.

antigen-induced histamine and PAF-acether release and

7. Roman I.J., Danzing M.R.: Loratadine. A review of recent

eosinophil recruitment in human skin. J.Allergy Clin.Immunol.

findigs in pharmacology, pharmacokinetics, efficacy and safety,

1988, 82: 101-109.

with a look at its use in combination with pseudoephedrine.

21. Michel L., DeVos Ch., Dubertret L.: Cetirizine effects on cu-

Clin. Rev. Allergy. 1993, 11: 89-110.

taneous allergic reaction in humans. Ann. Allergy. 1990, 65:

8. Weck A.L., Derer T., Bischoff S.C., Takafuji S.: The effect of

512-515.

terfenadine on the immediate and late-phase reactions medi-

22. Fedel R., David B., Herpin-Richard N., Borgnon A., Rossemont

ated by immunoglobulin E.Int.Arch.Allergy Immunol. 1993,

R., Rihoux J-P.: In vivo effect of cetirizine on cutaneous reac-

101: 326-332.

tivity and eosinophili migration induced by platelet-activating

9. Leprevost C., Capron M., DeVos Ch., Tomassini M., Capron

factor (PAF-acether) in man. J.Allergy Clin. Immunol. 1990,

A: Inhibition of eosinophil chemotaxis a new antiallergic com-

86: 314-320.

pound (cetirizine). Int.Arch.Allergy Appel.Immunol. 1988, 87:

23. Fedel R., Herpi-Richard N., RihouX J-P., HenocQ E.: Inhibi-

9-12.

tory effect of cetirizine 2HCl on eosonophile migration in vivo.

10. Walsh G.M., Moqbel R., Hartnell A., Kay A.B.: Effects of

Clinical.Allergy. 1987, 17:373-379.

cetirizine on human eosinophil and neutrophil activation in

24. Górski P., Pazdrak K., Pa³czyñski C., Ruta U.: Inhibitory ef-

vitro. Int. Arch.Allergy Appel.Immunol. 1991, 95: 158-162.

fect of cetirizine and terfenadine on histamine-induced changes

11. Mattila M.J., Kuitunen T., Pletan Y.: Lack of pharmacodynamic

in nasal secretion. Int. Rev. Allergol.Clin.Immunol. 1994, 32:

and pharmacokinetic interactions of the antihistamine ebastine

123-126.

with ethanol in healthy subjects. Eur.J.Clin.Pharmacol. 1992,

25. Cuss F., Gulbenkian A., Egan R.: Eosinophilia in nasal and

43:179-184.

bronchial lavage is inhibited by loratadine. Clin.Exp.Allergy.

12. Almind M., Dirksen A., Nielsen N.H., Svendsen U.G.: Dura-

1990, 20: suppl. 1, 57.

tion of the inhibitory activity on histamine-induced skin weals

26. Eda R., Sugiyama H., Hopp R.J., Bewtra A.K., Townley R.:

of sedative and non-sedative antihistamines. Allery. 1988,

Effect of loratadine on human eosinophil function in vitro.

43:593-596.

Ann.Allergy. 1993, 71: 373-378.

13. Patkowski J., Orzechowska-Juzwenko K., Milejski P.,

27. Busse W., Randlev B., Sedgwick J.: The effect of azelastine

Ma³olepszy J., Nittner-Marsza³ek M.: Fenotyp acetylacji w

on neutrophil and eosinophil generation of superoxide. J. Al-

chorobach alergicznych i w nadwra¿liwoœci na leki.

lergy Clin. Immunol. 1989, 83: 400-405.

Pol.Tyg.Lek. 1992, 47: 845-848.

28. Hojo M., Hamasaki Y., Fujita I., Kogo H., Matsumoto S.,

14. Reinberg A., Sidi E., Ghata J.: Circadian reactivity rhythmus

Miyazaki S.: Effects of anti-allergy drugs on fMet-Leu-Phe-

of human skin to histamine or allergen and the adrenal cycle.

stimulated superoxide generation in human neutrophils. Ann.

J.Allergy. 1965, 36: 273-283.

Allergy. 1994, 73: 21-26.

15. Hey J.A., Prado M., Kreutner W., Egan R.W.: Cardiotoxic and

drug interaction profil of the second generation antihistamines

ebastine and terfenadine in an experimental animal model of

torsade de pointes. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1996, 46:3-7.

New generations of antihistaminics in the treatment of allergic diseases

BO¯ENA TARCHALSKA-KRYÑSKA

Summary

Unlike the first antihistamines, the second H1-receptor antagonists do not cholinergic or central H1

receptors and thus do not produce the side effects, such as sedation, impaired psychomotor performance, and excessive mucosal. Important pharmacokinetic and pharmacodynamic differences that exist among this class of antihistamines translate into varying pharmacologic effectiveness.