Leki biologiczne w dermatologii

Leki biologiczne

- białka

wykazujące działania

farmakologiczne, pochodzące z

żywych komórek lub uzyskiwane z

zastosowaniem metod rekombinacji

genetycznej DNA

Insulina – 1921 r.

Mechanizm działania - naśladowanie

funkcji naturalnych białek organizmu –

łączenie z krążącymi proteinami lub

receptorami komórkowymi.

Modulatory odpowiedzi

immunologicznej (

immune response

modifiers

– IRM)

leki biologiczne:

cząsteczki dużych rozmiarów

łatwa degradacja w przewodzie

pokarmowym

iniekcje podskórne, domięśniowe

oraz dożylne

Leki biologiczne

•

przeciwciała monoklonalne,

•

białka fuzyjne,

•

rekombinowane białka ludzkie.

Przeciwciała monoklonalne

(MCA)

Łączą się z innymi białkami w

organizmie hamując ich funkcję

p/c mysie

p/c chimeryczne

p/c humanizowane

p/c ludzkie

Przeciwciała monoklonalne

nazwy międzynarodowe mają końcówkę

-mab

przeciwciała chimeryczne

-iximab

(np. infliksimab),

przeciwciała humanizowane

-izumab

(np. efalizumab),

natomiast przeciwciała ludzkie

-umab

(np. adulimumab

)

Białka fuzyjne (FP)

2 podstawowe typy FP:

połączenie ludzkiego białka i toksyny,

przypomina humanizowane MCA

(domena ludzkiego receptora z fragm

Fc immunoglobuliny ludzkiej)

Nazwy międzynarodowe otrzymały

końcówkę

-cept (np. etanercept, alefacept)

Rekombinowane białka ludzkie

Dokładne kopie naturalnych białek organizmu

bądź ich fragmentów, które cechują się

zdolnością wiązania się z receptorami

powierzchniowymi komórek.

Cytokiny ludzkie

Ludzkie czynniki wzrostu

Nazwy międzynarodowe ludzkich białek

rekombinowanych otrzymały przedrostek

-rhu

(np. rhu IL-2)

ETIOPATOGENEZA ŁUSZCZYCY

Genetyka

Zaburzenie proliferacji

keratynocytów

Procesy zapalne

Proliferacja kapilarów

Zaburzenia immunologiczne

Zaburzenia funkcji granulocytów

wielojądrzastych

Czynniki środowiskowe

GENETYKA ŁUSZCZYCY

Loci na chromosomach 6p21,3 (PSORS1) 17q25

(PSORS2), 4q (PSORS3),1q21 (PSORS 4), 3q21

(PSORS 5), 19p13(PSORS6), 1p(PSORS7),

16q(PSORS 8), 4q31-q34(PSORS 9), 18p 11,23

(PSORS 10)

70% bliźniąt jednojajowych

prawdopodobieństwo łuszczycy u dzieci 70%,

gdy obydwoje rodzice chorują

I typ łuszczycy HLA B13, B17 ,B37,

Cw0602

(CDSN, HCR, SC1) Dr7

inne typy B27, Cw2

ZABURZENIA PROLIFERACJI

8-krotne skrócenie czasu trwania

cyklu komórkowego

parakeratoza

zmiana ekspresji inwolukryny,

filagryny i TGF alfa

zmiana w syntezie cytokeratyn

PROCESY ZAPALNE

INF



i TNF



Il-6, Il-8, Il-12

Substancja P

Migracja komórek zapalnych

PROLIFERACJA KAPILARÓW

bFGF i TGF-



; VEGF ( vascular

endothelial growth factor)

gaps

wzmożenie przepuszczalności naczyń

(PAF)

ZABURZENIA

IMMUNOLOGICZNE

Kompleksy w warstwie rogowej

Mimikra immunologiczna

Komórki Langerhansa

Superantygeny

pso - p27

ZABURZENIA FUNKCJI

GRANULOCYTÓW

Wzmożona chemokineza

Nadreaktywność na czynniki

chemotaktyczne

Wzmożone wydzielanie enzymów

proteolitycznych

–

katepsyna G

–

obojętna proteaza serynowa





-glukuronidaza

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

Mechaniczne (objaw Kőbnera)

Immunologiczne - zjawisko mimikry,

przeziębienie (infekcje paciorkowcowe i

wirusowe) u 90% łuszczyków

stwierdzono obecność HPV5 w łuskach

i u 25% przeciwciała, przeciwciała

przeciwko retrowirusom (antygen pso

p27)

Neurogenne-neuromediatory

(substancja P)

CZYNNIKI PROWOKUJĄCE

NAWROTY ŁUSZCZYCY

Miejscowe

–

czynniki fizykalne (uraz, światło UV)

–

czynniki chemiczne (wysuszenie skóry,

poparzenie kwasami)

–

dermatozy zapalne (grzybica, wyprysk)

Układowe

–

choroby infekcyjne (infekcje

paciorkowcowe, wirusowe

–

leki (beta-blokery, lit)

–

stresy

KLINIKA ŁUSZCZYCY

Łuszczyca typowa

Łuszczyca kroplista

Łuszczyca pieniążkowata

Łuszczyca plackowata

Łuszczyca zadawniona

Łuszczyca geograficzna

Łuszczyca uogólniona

KLINIKA ŁUSZCZYCY

Łuszczyca nietypowa

Łuszczyca paznokci

Łuszczyca stawowa

Łuszczyca krostkowa uogólniona

Łuszczyca krostkowa zlokalizowana

Łuszczyca akralna

Łuszczyca łojotokowa

Łuszczyca brudźcowa

Łuszczyca odwrócona

Łuszczyca wysiękowa

Łuszczyca erytrodermiczna

4 zasadnicze cele terapii

biologicznej w łuszczycy:

1) zmniejszenie liczby patogennych

limfocytów T,

2) zahamowanie procesu aktywacji

limfocytów T,

3) zmiana dominacji profilu cytokin,

4) blokada aktywności cytokin

prozapalnych.

zmniejszenie liczby

patogennych limfocytów T

Alefacept

– białko fuzyjne łączące

fragment Fc ludzkiej IgG oraz antygen

związany z funkcją limfocytu LFA-3

Przyłącza się do limfocytów T CD2+

CD2+ naturalny ligand dla LFA-3 i

jednocześnie marker limfocytów

aktywowanych, będących komórkami

pamięci,

zahamowanie procesu

aktywacji limfocytów T

Efalizumab

– humanizowane MCA wiążące

cząsteczkę CD11a na limfocytach T

CD11a jest integralną częścią LFA-1 –

integryny, której połączenie z ICAM-1

(cząsteczką adhezji na powierzchni komórki

prezentującej antygen) stanowi sygnał do

aktywowania limfocytu oraz odgrywa

ważną rolę w procesie przylegania

limfocytów T do komórek śródbłonka i

pozwala na migrowanie tych komórek do

miejsca toczącego się w skórze zapalenia.

zmiana dominacji profilu

cytokin

Rhu IL-10

-naturalnie wytwarzana

przez pobudzone limfocyty

(szczególnie Th2), wpływa hamująco

na produkcję cytokin Th1

blokada aktywności cytokin

prozapalnych

Przeciwciała przeciwko czynnikowi martwicy

nowotworów

(

TNF-

tumor necrosis factor

α)

indukuje dojrzewanie komórek Langerhansa,

pobudza proliferację keratynocytów i

ochrania je przed apoptozą

wzmaga na komórkach śródbłonka

ekspresję cząstek adhezji, ściśle związanych

z późniejszą migracją limfocytów T

Wpływa na ekspresję wielu cytokin,

chemokin, prostaglandyn i metaloproteinaz

Anty TNF alfa

Infliksymab

(Remicade) jest

chimerycznym

przeciwciałem

monoklonalnym

klasy IgG1

Anty TNF alfa

Adalimumab

jest

rekombinowanym

przeciwciałem

ludzkim,

wprowadzonym do

leczenia w Europie w

2003 r.

jest podobny do

infliksimabu zarówno

pod względem

skuteczności, jak i

profilu bezpieczeństwa

Anty TNF alfa

Etanercept

jest FP,

będącym

połączeniem

pozakomórkowej

domeny białka

receptorowego dla

TNF i części

ludzkiej IgG.

Anty TNF alfa

Właściwości zarówno immunosupresyjne

i immunomodulujące terapii anty-TNF-

α !!!

Zagrożenie infekcją zarówno o

charakterze

pierwotnym, jak i związaną z

reaktywacją już istniejących ognisk!!!

AZS

Genetycznie uwarunkowana skłonność do

nadprodukcji przeciwciał klasy IgE w

odpowiedzi na niektóre alergeny

pokarmowe i powietrznopochodne – I typ

reakcji alergicznej

IV typ reakcji alergicznej - Wnikające tą

drogą alergeny reagują z przeciwciałami

IgE związanymi na powierzchni komórek

Langerhansa- prezentacja alergenu

limfocytom Th2

AZS

odpowiedź o charakterze autogresji

związana z występowaniem

autoprzeciwciał IgG anty IgE

autoprzeciwciała IgE przeciwko

niektórym antygenom tkankowym

takim jak własne białka naskórka,

komórek śródbłonka, fibroblastów i

płytki krwi ( 60% chorych)

AZS

Choroby atopowe uwarunkowane są

genetycznie a ich dziedziczenie ma

charakter wielogenowy.

Ryzyko wystąpienia choroby atopowej dla

dzieci zdrowych rodziców wynosi 5-15%,

gdy jedno z rodziców jest atopikiem

wzrasta do 20-40% a gdy chorują oboje

rodzice aż do 60-80%.

Atopia jako cecha fenotypowa dziedziczona

jest w sposób autosomalnie dominujący.

Według teorii Hopkina, tzw. gen atopii

leży na dłuższym ramieniu

chromosomu 11.

Matka / ojciec

fenotyp AZS jest związany z ekspresją

genów dla IL4, łańcucha beta

receptora FceR1, łańcucha alfa i delta

receptora TCR oraz chymazy komórki

tucznej

Uwarunkowane genetycznie są:

Swoista odpowiedź na alergeny atopowe

. Jest ona

zależna od polimorfizmu genów kodujących antygeny

zgodności tkankowej HLA klasy II, zlokalizowanych na

chromosomie 6 głównie: gen Dw2, DR3, DR4, DRw52,

DRw12.

synteza IgE

: za syntezę cząsteczki IgE odpowiadają geny

zlokalizowane na: krótszym odcinku chromosomu 2, na

dłuższym ramieniu chromosomu 22, i 3 geny na

chromosomie 14.

dystrybucja i zdolność do aktywacji komórek

uczestniczących w patogenezie choroby atopowej.

Geny dla receptorów TCR limfocytów T dla cytokin znajdują

się na dłuższym ramieniu chromosomu 14, dłuższym

ramieniu chromosomu 7 i krótszym chromosomu 14.

- próg odpowiedzi narządów docelowych.

ZMIANY

IMMUNOPATOLOGICZNE

Podwyższony poziom całkowitego IgE w

surowicy krwi

Aktywacja i ekspansja limfocytów T pamięci,

posiadających na swej powierzchni receptor

warunkujący zasiedlanie skóry /CLA/

Rekrutacja zapalnych komórek

dendrytycznych do miejsc toczącego się

zapalenia

Wzmożona ekspansja, aktywacja i tkankowa

rekrutacja eozynofilów oraz opóźnienie

apoptozy tych komórek

ZMIANY

IMMUNOPATOLOGICZNE

Zaburzenia funkcji keratynocytów jako bariery

ochronnej

Kolonizacja skóry przez S. aureus powoduje, że

bakterie stymulują olbrzymią liczbę limfocytów

T które uwalniają prozapalne cytokiny

Th2 i uwalnianie cytokin typu Th2 w przypadku

zmian ostrozapalnych z progresją w kierunku

mieszanego profilu cytokinowego Th2/Th

Th1 w przypadku przewlekłych zmian skórnych

ZMIANY

IMMUNOPATOLOGICZNE

Th1 wydzielają: IL 2, TNF beta, IL12 i INF

Th2 produkują:

IL4 i IL 13 stymulują wytwarzanie

przeciwciał klasy IgE,

IL3 i IL 10 wspólnie z IL 4 działają jako

czynniki wzrostu mastocytów,

IL 5 stanowi czynnik pobudzający

różnicowanie i aktywację eozynofilów

Th2 - nadprodukcja IgE przez pobudzone

komórki B i występowania objawów alergii

AZS- obraz kliniczny

Wyprysk atopowy wczesnego

dzieciństwa

Wyprysk atopowy późnego

dzieciństwa

Wyprysk atopowy okresu

młodzieńczego i dorosłych

Leki biologiczne w AZS

Omalizumab

– humanizowane MCA IgG1

rozpoznaje i maskuje okreslone epitopy

przeciwciał w klasie IgE, a przez to

uniemożliwia połączenie tej Ig z receptorami

na komórkach tucznych i bazofilach

mykofenolat mofetilu

(MMF –

mycophenolate mofetil), wykazującym silne

działanie immunosupresyjne. MMF wpływa

hamująco na syntezę nukleozydów, a

proliferacja limfocytów T i B jest wybitnie

uzależniona od syntezy puryn

de novo

Leki biologiczne w AZS

wpływ na cytokiny

(rozpuszczalny receptor IL-4, MCA anty-

IL-5, inhibitory TNF),

hamowanie napływu komórek zapalnych

w miejsca toczącego się zapalenia

(antagoniści receptorów chemokin),

ograniczenie aktywności limfocytów T

(alefacept,efalizumab)

Choroby pęcherzowe

Rituksimab

–

chimeryczne MCA

skierowane przeciwko

antygenowi CD20+

limfocytów B – działa

cytotoksycznie,

wywołuje apoptozę kom

B, uczula na działanie

cytostatyków.

CD20 jest związany z

aktywacją i

różnicowaniem

limfocytów B

Choroby pęcherzowe

Eculizumab

– humanizowane MCA

łączące się ze składową C5 układu

dopełniacza

Dożylne wlewy immunoglobulin

Choroby tkanki łącznej

Toczeń układowy z zajęciem nerek-

przeciwciało przeciwko antygenowi CD154

CD 154 białko należące do nadrodziny TNF,

występujące głównie na aktywowanych

limfocytach T CD4+ i odpowiedzialne za

interakcję z komórkami B i ich pobudzenie.

Twardzina układowa-

Przeciwciało przeciwko TGF-β, stymulującemu

ludzkie fibroblasty do produkcji kolagenu

typu I

Chłoniaki skóry

Interferon 2alfa 2-

powstaje w

limfocytach i monocytach pod

wpływem antygenów i mitogenów.

hamuje transkrypcję i translację

patogenów

hamuje angiogenezę,

hamuje onkogeny,

działa immunostymulująco

Chłoniaki skóry

Denileukin diftitox-

białko fuzyjne- IL 2 +

toksyna błonicza- łączy się z receptorem dla

IL2 (CD25)- uwalnianie toksyny i śmierć

komórki

Alemtuzumab

- humanizowane ludzkie

przeciwciało monoklonalne IgG1 kappa,

skierowane przeciwko glikoproteinie (CD52)

znajdującej się na powierzchni limfocytów

Zanolimumab-

przeciwciało monoklonalne

przeciwko CD4

Rituksimab

Document Outline